2024, Vol. 39文章信息
- 钟燕, 岑沛立, 周金云, 金晨涛, 姚琼, 王菁, 田梅, 张宏
- Zhong Yan, Cen Peili, Zhou Jinyun, Jin Chentao, Yao Qiong, Wang Jing, Tian Mei, Zhang Hong
- 透明病理——核医学分子影像在肿瘤表型中的实践
- Transpathology-practice of nuclear medicine and molecular imaging in cancer phenotyping
- 实用肿瘤杂志, 2024, 39(6): 506-514
- Journal of Practical Oncology, 2024, 39(6): 506-514
基金项目
- 国家自然科学基金重点项目(82030049);国家重大科研仪器研制项目(32027802);国家重点研发计划项目(2021YFA1101700);国家自然科学基金国际合作重点项目A3前瞻计划项目(82361148130);国家自然科学基金重大项目(82394430, 82394433);中央高校基本科研业务专项资金资助(226-2024-00059)
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通信作者
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张宏, E-mail: hzhang21@zju.edu.cn
田梅, E-mail: tianmei@fudan.edu.cn
钟燕, E-mail: yanzhong@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2024-07-29
PDF
2. 浙江大学医学PET中心, 浙江 杭州 310009;
3. 浙江省医学分子影像重点实验室, 浙江 杭州 310009;
4. 浙江大学生物医学工程教育部重点实验室, 浙江 杭州 310027;
5. 复旦大学人类表型组研究院, 上海 201203
2. Zhejiang University Medical PET Center, Hangzhou 310009, China;
3. Key Laboratory of Medical Molecular Imaging of Zhejiang Province, Hangzhou 310009, China;
4. Key Laboratory for Biomedical Engineering of Ministry of Education, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China;
5. Human Phenome Institute, Fudan University, Shanghai 201203, China
肿瘤作为全球范围内发病率和死亡率居高不下的重大疾病，一直是医学研究的热点和难点。其复杂性和多样性，特别是不同肿瘤间和肿瘤内部病变的时空异质性，给治疗带来了巨大挑战，同时也给全球医疗保健系统带来了沉重负担[1]。当前，传统的肿瘤管理模式迫切需要优化和创新，以适应对肿瘤异质性的精准靶向和治疗。核医学分子影像是一种最具代表性的分子成像技术，能够从在体分子水平动态显示机体内各种组织器官和细胞代谢的生化改变、基因表达和受体功能等关键信息，揭示疾病生理病理过程，支撑重大疾病的精准诊治[2]。通过使用各种放射性标记的分子影像探针，核医学分子影像已被广泛应用于肿瘤的诊断和治疗。事实上，核医学分子影像的发展已经显示出改革传统病理学的巨大潜力，并引领一种新的病理实践模式，即透明病理学[2]。本文基于肿瘤表型特征的概念框架，梳理讨论了具有代表性的核医学分子影像技术在活体肿瘤表型无创可视化中的实践（表 1）[3-35]。
| 生物标志物 | 研究领域 | 成像靶点 | 分子影像探针 | 参考文献 |
| 持续增殖信号]]> | 信号通路]]> | EGFR]]> | 89Zr-西妥昔单抗、89Zr-帕尼妥单抗和89Zr-尼妥珠单抗]]> | [3]]]> |
| PI3K]]> | 18F-FMTA-2、11C-pictilisib和18F-PEG3-GDC-0941]]> | [ |
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| 逃避生长抑制 | 特异性基因 | p53 | p53-TKGFP系统和p53-TAg-TK-GFP系统 | [5-6] |
| 转导途径 | TGF-β | 89Zr-fresolimumab和64Cu-NOTA-TRC105 | [7-8] | |
| 抵抗细胞死亡]]> | 细胞凋亡]]> | 磷脂酰丝氨酸暴露]]> | 18F-annexin V、18F-FBAM和18F-C2Am]]> | [ |
| 凋亡膜印记]]> | 18F-ML-10]]> | [ |
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| Caspase]]> | 18F-CP18、18F-ICMT-11和caspase-3-cTK系统]]> | [ |
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| 无限制复制能力 | 端粒酶功能 | hTERT | hTERT-reporter系统、放射性标记的ASON、放射性标记的siRNA和64Cu-hTERT IgM | [14-15] |
| hTR | hTR-NIS系统 | [14] | ||
| 促血管生成]]> | 直接血管生成过程]]> | VEGF/VEGFR]]> | 18F-AlF-NODA-scVR1、89Zr-bevacizumab、89Zr-ranibizumab和11C-erlotinib]]> | [ |
| 整合素]]> | 18F-galacto-RGD、18F-fluciclatide、18F-RGD-K5和68Ga-NOTA-RGD]]> | [ |
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| 间接血管生成状态]]> | 缺氧]]> | 18F-FMISO、18F-FAZA、18F-HX4和64Cu-ATSM]]> | [ |
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| 激活浸润和转移 | 转移起始过程 | CSCs | 64Cu-NOTA-AC133单抗和 64Cu-T140-2D | [21] |
| 癌症休眠 | 18F-NFTG | [22] | ||
| EMT和MET | 11C-SU11274 | [23] | ||
| 基因组的不稳定和突变]]> | DNA损伤]]> | 单链断裂]]> | 18F-FTT和18F-PARPi]]> | [ |
| 双链断裂]]> | 89Zr-anti-γH2AX-TAT]]> | [14]]]> | ||
| 基因突变]]> | 核酸]]> | 放射性标记的ASON]]> | [14]]]> | |
| 肿瘤促炎症作用 | 肿瘤微环境的细胞成分 | 巨噬细胞 | 68Ga-pentixafor、64Cu-MAN-LIPs、3′-Aza-2′-18F-fluorofolic acid、18F-FDR-NOC、11C-AM7和64Cu-DOTA-DAPTA | [25] |
| 肿瘤微环境酶 | MMP | 64Cu-DOTA-CTT和18F-CGS27023A | [26-27] | |
| COX-2 | 18F-desbromo-Dup-697、18F-SC58125、11C-celecoxib和11C-rofecoxib | [28] | ||
| 细胞能量代谢重编程]]> | 葡萄糖代谢]]> | 葡萄糖]]> | 18F-FDG]]> | [14]]]> |
| 氨基酸代谢]]> | 氨基酸]]> | 11C-MET、18F-FET、18F-DOPA、18F-FGln和11C-glutamine]]> | [ |
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| 其他营养素的代谢]]> | 脂肪酸和胆碱]]> | 11C-acetate、11C-choline、18F-choline和18F-fluoroethylcholine]]> | [28, |
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| 逃避免疫清除 | 癌症检查点 | PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3和ICOS | 64Cu-NOTA-PD-1单抗、89Zr-Df-nivolumab、64Cu-NOTA-PD-L1单抗、64Cu-DOTA-anti-CTLA-4、64Cu-DOTA-ipilimumab、64Cu-NOTA-RMT3-23和 89Zr-DFO-ICOS | [31-32] |
| 免疫细胞浸润 | CD8+ T细胞 | 89Zr-DFO-CD3、89Zr-malDFO-GK1.5 cDb和89Zr-Df-IAB22M2C | [33] | |
| 其他肿瘤相关免疫细胞 | TAM、MDSC、中性粒细胞和自然杀伤细胞 | 靶向巨噬细胞的放射性药物、64Cu-NOTA-αCD11b-mAb、18F-MAPP和89Zr-NKp30Ab | [34-35] | |
| 注 EGFR：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor）；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase）；18F-FMTA-2：18F-氟甲硫代腺苷-2(18F-fluoromethylthioadenosine-2)；TGF-β：转化生长因子-β（transforming growth factor-β）；64Cu-NOTA-TRC105：64Cu-1, 4, 7-三氮杂环壬烷-1, 4, 7-三乙酸酸-TRC105（64Cu-1, 4, 7-triazacyclononane-1, 4, 7-triacetic acid-TRC105）；18F-FBAM：18F-氟苯甲酰氨基甘露醇（18F-fluorobenzoyl amino-mannitol）；18F-C2Am：18F-C2A域突变体（18F-C2A domain mutant）；18F-ICMT-11：18F-（S）-1-（（1-（2-氟乙基）-1H-[1, 2, 3]-三氮唑-4-基）甲基）-5-（2-（2, 4-二氟苯氧甲基）-吡咯烷-1-磺酰基）异吲哚酮[18F-(S)-1-((1-(2-fluoroethyl)-1H-[1, 2, 3]-triazol-4-yl)methyl)-5-(2(2, 4-difluorophenoxymethyl)-pyrrolidine-1-sulfonyl)isatin]；caspase-3-cTK系统：caspase-3控制的四半胱氨酸标签系统（caspase-3 controlled tetracysteine tag system)；hTERT：人端粒酶反转录酶（human telomerase reverse transcriptase）；ASON：反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）；siRNA：小干扰RNA（small interfering RNA）；IgM：免疫球蛋白M（immunoglobulin M）；hTR：人端粒酶RNA组分（human telomerase RNA component）；NIS：钠碘同向转运体（sodium iodide symporter）；VEGF：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor）；VEGFR：VEGF受体（VEGF receptor）；18F-AlF-NODA-scVR1：18F-铝氟-1, 4, 7-三氮杂环壬烷-1, 4-二乙酸-VEGFR-1（18F-AlF-1, 4, 7-triazacyclononane-1, 4-diiacetic acid-VEGFR-1）；18F-galacto-RGD：18F-半乳糖-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（18F-galacto-arginine-glycine-aspartic acid）；18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin-arabinofuranoside；18F-HX4：18F-flortanidazole；CSCs：肿瘤干细胞（cancer stem cells）；18F-NFTG：18F-N-（甲基-（2-氟乙基）-1H-[1, 2, 3]三唑-4-基）氨基葡萄糖[18F-N-(methyl-(2-fluoroethyl)-1H-[1, 2, 3]triazole-4-yl)glucosamine]；EMT：上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition）；MET：间充质上皮转化（mesenchymal-epithelial transition）；18F-FTT：18F-氟他那（18F-fluorthanatrace）；PARPi：多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor]；MAN-LIPs：64Cu-甘露糖修饰的脂质体（64Cu-mannosylated liposome）；3′-Aza-2′-18F-fluorofolic acid：3′-氮代-2′-18F-氟叶酸；18F-FDR-NOC；18F-氟代核糖-NaI3-奥曲肽（18F-fluororibose NaI3-octreotide）；64Cu-DOTA-DAPTA：64Cu-1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1, 4, 7, 10-四乙酸D-丙氨酸1-肽T-酰胺（1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid D-ala1-peptide T-amide）；MMP：基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase）；COX-2：环氧合酶-2（cyclooxygenase-2）；18F-desbromo-Dup-697：18F-脱溴-Dup-697；11C-celecoxib：11C-塞来昔布；11C-rofecoxib：11C-罗非昔布；11C-MET：11C-甲基蛋氨酸（11C-methionine）；18F-FET：18F-氟乙基酪氨酸（18F-fluoroethyltyrosine）；18F-DOPA：18F-氟多巴（18F-fluorodihydroxyphenylalanine）；18F-FGln：18F-氟谷氨酰胺（18F-fluoroglutamine）；11C-glutamine：11C-谷氨酰胺；11C-acetate：11C-乙酸；11C-choline：11C-胆碱；18F-fluoroethylcholine：18F-氟乙基胆碱；PD-1：程序性死亡受体1（program death-1）；PD-L1：程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1）；CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）；TIM-3：T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain-containing-3）；ICOS：诱导性T细胞共刺激分子（inducible T-cell co-stimulator）；89Zr-Df-nivolumab：89Zr-去氟化合物-纳武利尤单抗；ipilimumab：伊匹木单抗；64Cu-NOTA-RMT3-23：64Cu-NOTA-受体介导转运蛋白3-23（64Cu-NOTA-receptor-mediated transport 3-23）；89Zr-DFO-ICOS：89Zr-去铁胺-ICOS（89Zr-desferrioxamine-ICOS）；89Zr-malDFO-GK1.5 cDb：89Zr-马来酰亚胺去铁胺GK1.5半胱氨酸衍生双特异性抗体（89Zr- maleimido desferrioxamine GK1.5 cysteine-derived bispecific antibody）；TAM：肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage）；MDSC：骨髓来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell）；mAb：单克隆抗体（monoclonal antibody）；18F-MAPP：18F-髓过氧化物酶活化PET探针（18F-myeloperoxidase-activatable PET probe）；89Zr-NKp30Ab：89Zr-天然杀伤细胞蛋白30抗体（89Zr-natural killer cell protein 30 antibody） | ||||
作为肿瘤最主要的特征，不可控的细胞增殖是正常组织细胞发生功能获得性突变、基因扩增与重组和过表达的致瘤受体与配体等所导致的结果[36]。核医学分子影像技术对于触发增殖信号回路的细胞表面受体具有强大的成像能力。以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）为例，EGFR在恶性上皮肿瘤中广泛表达，在促进肿瘤增殖中起着关键作用，是核医学分子影像的关键靶点。现有的核医学分子影像，尤其是基于单克隆抗体[包括89Zr-西妥昔单抗（89Zr-cetuximab）、89Zr-帕尼妥单抗（89Zr-panitumumab）和89Zr-尼妥珠单抗（89Zr-nimotuzumab）等]的核医学分子影像探针，能够实现EGFR高表达肿瘤的活体成像与评估[3]。然而，在临床实践中，并非所有高表达EGFR的患者都能对EGFR靶向治疗敏感[37]。因此，更多与增殖相关的靶点，如磷脂酰肌醇3激酶、肿瘤抑制蛋白和雌激素受体等，已被用于肿瘤增殖活性评估与监测的临床前研究中，并有望转化为临床实践[38]。
1.2 逃避生长抑制规避肿瘤抑制程序是肿瘤发生的关键机制之一[36]。TP53作为被广泛研究的控制细胞生长的基因，对其转录调控行为的核医学分子影像策略也有报道，如与单纯疱疹病毒1型胸苷激酶/绿色荧光蛋白（herpes simplex virus type 1 thymidine kinase/green fluorescent protein, HSV1-tk/GFP）或酵母转录因子Gal4的DNA结合结构域结合，可用于监测p53在致癌过程中的动态活性变化[5]。另一肿瘤抑制因子，转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β），在许多癌前病变中起到抑制生长的作用，但在晚期肿瘤中则可能促进生长[39]。针对TGF-β及其辅助受体CD105，已有报道使用核素标记的单克隆抗体89Zr-夫苏木单抗（89Zr-fresolimumab）用于中和TGF-β，以及64Cu-1, 4, 7-三氮杂环壬烷-1, 4, 7-三乙酸标记的TRC105嵌合型单克隆抗体（64Cu-1, 4, 7-triazacyclononane-1, 4, 7-triacetic acid-TRC105, 64Cu-NOTA-TRC105）和64Cu-TRC105-Fab用于CD105的正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）[7-8, 40]。此外，TGF-β报告基因（如HSV1-tk、GFP和荧光素酶）也在临床前研究中被用于观察TGF-β的激活过程[12]。
1.3 抵抗细胞死亡程序性细胞死亡是维持组织稳态的基本细胞程序，而肿瘤细胞通常表现出对凋亡的抵抗能力。针对特异性凋亡介质的成像策略具有巨大的临床转化潜力，如通过特异性靶向半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶家族caspase可以实现对细胞凋亡的可视化[13]。由于不同凋亡通路最终都集中在胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7，因此这些蛋白酶被确定为细胞凋亡的关键执行者。目前，利用放射性标记的caspase-抑制剂，如18F-（S）-1-（（1-（2-氟乙基）-1H-[1, 2, 3]-三氮唑-4-基）甲基）-5-（2-（2, 4-二氟苯氧甲基）-吡咯烷-1-磺酰基）异吲哚酮[18F-(S)-1-((1-(2-fluoroethyl)-1H-[1, 2, 3]-triazol-4-yl)methyl)-5-(2(2, 4-difluorophenoxymethyl)-pyrrolidine-1-sulfonyl)isatin, 18F-ICMT-11]，或底物，如18F-CP18，可以实现caspase激活的成像[9]。然后，受限于非特异性裂解，多数胱天蛋白酶的核医学分子影像细胞穿透率低，背景信号高，阻碍了其进一步临床应用。为了解决这一问题，细胞凋亡反应性报告基因成像技术能够提供更好的PET分子影像成像效果。如以胱天蛋白酶-3识别域为开关的环状HSV1-tk报告基因，在凋亡细胞中，胱天蛋白酶-3的切割可以恢复胸苷激酶的活性进而实现PET分子影像。该技术表现出低背景信号和胱天蛋白酶-3激活的高敏感度，在体外高通量诱导细胞凋亡的药物筛选和体内疗效评估中具有重要价值[11]。
1.4 无限复制能力持续性复制和永生化是肿瘤的另一特征[36]。真核细胞染色体的末端端粒长度会随着细胞分裂次数的增加而逐渐缩短，直至达到临界长度导致细胞死亡。然而，肿瘤细胞内表达激活的端粒酶能够在端粒上添加序列来延迟或维持端粒长度，从而保证肿瘤细胞的无限增殖能力。端粒酶由RNA[human telomerase RNA component (hTR)]、反转录酶[human telomerase reverse transcriptase (hTERT)]和端粒酶相关蛋白组成[41]。其中，hTR和hTERT已通过PET分子影像实现在体可视化[14]。如由hTR和hTERT启动子控制和驱动表达的报告基因Na/I转运体，可用于测量体内的端粒酶活性，并实现端粒酶的成像[14]。此外，通过靶向hTERT信使RNA的99mTc标记的18聚体反义寡核苷酸可以直接成像端粒酶活性[15]。临床前研究表明，该放射性探针在人乳腺癌细胞（MCF-7）异种移植物中的摄取显著增加，64Cu标记偶联后的细胞穿透肽转录激活因子（trans-activator of transcription, TAT）与hTERT抗体（64Cu-hTERT IgM），通过提高细胞膜通透性，实现细胞内和核内hTERT蛋白可视化[15]。
1.5 促血管生成血管生成对于满足肿瘤发生过程中对氧气和营养的巨大需求至关重要[36]。在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中，过度表达的促血管生成因子驱动异常的血管生成。血管生成的成像靶点可分为直接靶点和间接靶点。前者直接参与血管生成过程，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、整合素和CD105等；后者则反映血管形成的表型改变，如缺氧和葡萄糖代谢增强等[42]。VEGF通路在启动内皮细胞增殖、迁移和存活的信号级联中占据重要地位。目前已有多种核医学分子影像探针被报道用于VEGF及其受体的成像，例如核素标记异构体（如VEGF121和VEGF165）[16]、核素标记抗体或抗体片段[如89Zr-贝伐珠单抗（89Zr-bevacizumab）和89Zr-雷尼珠单抗（89Zr-ranibizumab）][43]和核素标记的VEGF受体抑制剂[如阿非利西普（aflibercept）和埃洛替尼（erlotinib）]等核医学分子影像探针[43]。此外，肿瘤组织缺氧也可以作为血管生成的可视化指标。其中，18F氟化增敏剂硝基咪唑是研究最为广泛的缺氧PET分子影像探针。当其在缺氧细胞中无法被氧化时，会与细胞成分永久结合而停留在细胞内进行成像。然而，由于硝基咪唑本身的次优药代动力学特性，基于硝基咪唑改良的新型核医学分子影像探针18F-fluoroazomycin-arabinofuranoside (18F-FAZA)和18F-flortanidazole (18F-HX4)表现出更好的药代动力学和生物分布，具有更好的转化应用前景[18-19]。另外，配体64Cu-二乙酰双（N4-甲基硫代氨基脲）[64Cu-diacetyl-bis (N4-methylthiosemicarbazone), 64Cu-ATSM]可在Cu(Ⅱ)还原为Cu(Ⅰ)后从非缺氧的细胞内再氧化并排出，而在缺氧细胞中被分解成可被细胞捕获的Cu(Ⅰ)和ATSM，并表现出良好的成像效果[20, 42]。
1.6 激活浸润和转移浸润和转移是恶性肿瘤的生物学特征，也是导致肿瘤预后不良的关键因素。肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）具有自我更新能力，在肿瘤浸润和转移启动过程中具有重要作用[44]。CD133的AC133表位是最具特征的CSCs标志物之一，通过使用64Cu-NOTA-AC133核素标记单克隆抗体能够无创可视化脑内神经胶质瘤异种移植物中AC133+的CSCs[21]。
上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）和间充质上皮转化（mesenchymal-epithelial transition, MET）是细胞表型可塑性过程中的关键环节，通过增加肿瘤细胞的迁移、侵袭和抗凋亡能力介导肿瘤转移。目前，研究人员已成功开发出几种靶向MET的小分子PET分子影像探针，如11C-SU11274[23]、18F-cabozantinib[45]、18F-（R）-2-（2-（2-（2-（4-（4-（6-氨基-5-（1-（2, 6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-3-基）-1H-吡唑-1-基）胡椒-1-基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸乙酯[18F-(R)-2-(2-(2-(2-(4-(4-(6-amino-5-(1-(2, 6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate, 18F-FPC][46]和1-（4-（5-氨基-7-（三氟甲基）喹啉-3-基）哌嗪-1-基）-2-（氟-18F）丙酮[1-(4-(5-amino-7-(trifluoromethyl) quinolin-3-yl) piperazin-1-yl)-2-(fluoro-18F) propan-1-one, 18F-AZC][47]。这些探针能够特异性地结合与MET相关的分子，实现对MET过程的可视化，进而辅助监测肿瘤转移和治疗反应。然而，目前尚无直接可视化EMT过程的PET分子影像探针。基于EMT标志物设计并优化具有高特异性、高亲和力和良好稳定性的PET分子影像探针，以实现EMT过程的可视化，是未来重要的研究方向。
1.7 基因组不稳定和突变基因组不稳定是肿瘤进展的特征之一[48]。DNA损伤是导致基因组不稳定的根源，而防御机制的缺陷可能是加剧基因组不稳定并驱动肿瘤发生的关键因素。在防御机制中，多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP]作为修复单链断裂的关键传感器具有重要意义，并已成为PET分子影像探针的重要靶点。基于PARP抑制剂（PARP inhibitor, PARPi）的核医学分子影像探针18F-氟他那（18F-fluorthanatrace, 18F-FTT）和18F-PARPi已在临床试验中得到验证，均展现出良好的成像特性，可用于检测PARP表达水平，并作为肿瘤患者对PARPi治疗反应性的预测标志物[24]。磷酸化组蛋白H2AX（phosphorylated histone H2AX, γH2AX）是DNA双链断裂（double strand breaks, DSBs）的二级生物标志物。89Zr标记的抗γH2AX-TAT PET成像能够在体时空动态量化DSBs的数量，在抗癌治疗尤其是放疗中具有重要意义[14]。
反义基因成像是PET分子影像检测特定基因突变的一种代表性方法。迄今为止，研究人员已经开发了一系列核素标记的反义寡核苷酸，靶向不同的基因突变，如MYC原癌基因C（Myc proto-oncogene C, MYCC）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1, CCND1）、B细胞淋巴瘤-2（B lymphocytoma-2, BCL2）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS），但临床应用仍然较少[49]。因此，未来的研究应该着重优化反义寡核苷酸的体内特性，包括稳定性高、肿瘤组织滞留时间长和非靶组织清除快，以加快临床转化进程。
1.8 肿瘤促炎症作用炎症具有促肿瘤发生的作用[48]。肿瘤相关淋巴细胞和巨噬细胞产生的炎症介质，包括细胞因子、生长因子、趋化因子和蛋白酶，可以通过促进肿瘤细胞的生存、增殖、迁移和侵袭其他组织来增强肿瘤细胞的生长和转移[50]。
巨噬细胞是TME中最大的促肿瘤炎性细胞群体，主要分为M1型和M2型2种细胞亚型。其中，M2极化亚型在TME内占据主导地位，因此，研究人员已开发出多种针对M2型的靶向分子影像探针，如68Ga-pentixafor（靶向CD184）、64Cu-甘露糖修饰的脂质体（64Cu-mannosylated liposome, 64Cu-MAN-LIPs；靶向CD206）和3’-氮杂-2’-18F-氟叶酸（靶向叶酸受体）等[25]。此外，随着巨噬细胞调节疗法的发展，针对M1亚型的PET分子影像探针也相继问世，包括18F-氟代核糖-NaI3-奥曲肽（18F-fluororibose NaI3-octreotide, 18F-FDR-NOC；靶向生长抑素受体）、11C-AM7（靶向CD80）和64Cu-1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1, 4, 7, 10-四乙酸D-丙氨酸1-肽T-酰胺（64Cu-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid D-ala1-peptide T-amide, 64Cu-DOTA-DAPTA；靶向趋化因子受体5）[51]。然而，精确鉴定巨噬细胞亚型通常需要结合2~3个细胞标志物，且M1和M2亚型之间的相互转化可能会响应TME信号，因此，PET分子影像在精准区分巨噬细胞亚型方面仍面临诸多挑战。
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）的过表达与肿瘤预后不良密切相关。MMP表达的无创检测有助于为肿瘤患者制定个性化的治疗方案。目前，核素标记的MMP抑制剂已被用于肿瘤检测，如64Cu-DOTA-CTT、18F-CGS27023A和11C-甲基-卤代-CGS27023A类似物[26-27]。此外，由于MMP能够降解基底膜和细胞外基质，为新生血管形成提供必要的空间，因此MMP也可作为肿瘤侵袭和新生血管形成的潜在成像靶点。
1.9 细胞能量代谢重编程肿瘤发生依赖于能量代谢重编程来促进细胞生长和分裂，从而对基因表达、细胞分化和TME产生影响[52]。其中，最具代表性的代谢重编程现象是，肿瘤细胞即便在有氧条件下也倾向于通过糖酵解途径产生能量，并通过上调葡萄糖转运蛋白来补偿糖酵解途径在ATP产生上的不足。18F-FDG作为一种核素标记的葡萄糖类似物，已成为评估肿瘤最常用的PET分子影像探针，在众多肿瘤成像中表现为显著摄取增加。然而，最近一项研究发现，在一系列肿瘤模型中，葡萄糖摄取量最高的细胞实际上是髓细胞，而非肿瘤细胞[53]。这一发现或将改变对肿瘤生物学和葡萄糖PET分子影像的认识，为解释肿瘤内部葡萄糖摄取的区域差异提供新的视角。
氨基酸代谢失调在肿瘤发生中同样起着至关重要的作用，包括为三羧酸循环提供碳源，为核酸碱基合成提供氮源，以及介导氧化还原平衡的维持。借助放射性标记的氨基酸，如11C甲基蛋氨酸（11C-methionine, 11C-MET）、18F-氟乙基酪氨酸（18F-fluoroethyltyrosine, 18F-FET）和18F-氟多巴（18F-fluorodihydroxyphenylalanine, 18F-DOPA），PET分子影像技术能够有效地表征体内肿瘤氨基酸的代谢过程[29]。特别是非必需氨基酸（如谷氨酰胺），可能是决定肿瘤生长速度的关键。因此，研究人员利用核素标记的谷氨酰胺类似物[如18F-氟谷氨酰胺（18F-fluoroglutamine, 18F-FGln）和11C-谷氨酰胺]来评估谷氨酰胺在各种癌症中的转运和动力学特征[54]。此外，鉴于谷氨酰胺代谢平衡受癌基因与TME之间复杂相互作用的影响，谷氨酰胺PET分子影像技术有望用于评估肿瘤突变的转化状态，并预测靶向谷氨酰胺治疗的疗效。
1.10 逃避免疫清除肿瘤细胞逃避免疫清除是肿瘤的重要特征，主要策略包括调节肿瘤抗原表达、释放免疫抑制性细胞因子和诱导T细胞耐受与免疫偏离[55]。PET分子影像技术能够实现对肿瘤和免疫细胞特征的动态监测，进而全面评估免疫治疗过程中全身免疫应答情况。
经典的免疫检查点包括程序性死亡受体1（program death-1, PD-1）、程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）[14]。免疫PET显像，如使用89Zr-Df-nivolumab、64Cu-NOTA-PD-L1单克隆抗体和64Cu-DOTA-anti-CTLA-4等，能够提供抗体的生物分布和动力学信息，包括肿瘤内的积聚情况和在血液内的有效半衰期。这些PET分子影像技术通过动态监测患者的免疫反应，有助于优化改进肿瘤免疫疗法[56]。此外，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3和诱导性T细胞共刺激分子等新型免疫检查点PET分子影像的应用，也进一步优化了肿瘤免疫治疗方法[57]。
CD8+ T细胞的浸润会影响免疫检查点抑制剂的疗效，因此，对T细胞进行成像可以有效预测免疫治疗的疗效。T细胞PET分子影像的靶点主要包括CD3、CD4和CD8，如89Zr-DFO-CD3、89Zr-malDFO-GK1.5 cDb和89Zr-Df-IAB22M2C[58]。近期的一项临床研究表明，靶向CD8的89Zr-Df-IAB22M2C PET显像能有效显示富含CD8+ T细胞的组织（如脾脏和骨髓）和肿瘤病变[59]。此外，其他与肿瘤相关的免疫细胞PET分子影像也为肿瘤免疫逃逸的机制提供了线索[34-35, 60]。
2 核医学分子影像在肿瘤实践中的机遇与挑战肿瘤精准诊治的核医学分子影像探针在临床应用中起着至关重要的作用。除了上述PET分子影像探针外，近年来基于对肿瘤生物学特征的深入理解，出现了许多新型的分子影像探针。例如，针对肿瘤细胞表面的特定受体或抗原的靶向分子影像探针，可以帮助区分肿瘤细胞和正常细胞，为肿瘤的早期诊断和个体化治疗提供支持。此外，随着医学影像技术的发展，一些多模态分子影像探针也逐渐引起了研究者的关注。这些探针结合了不同影像技术的优势，如PET/MRI和PET/CT等多模态影像方法，能够更全面和准确地评估肿瘤的生物学特征和代谢活性，提供更加全面的信息以指导治疗决策。同时，肿瘤标志物的不断更新和衍生也为核医学分子影像探针的开发带来了新的机遇。借助基因组学、蛋白质组学和代谢组学等领域的快速发展，新的肿瘤生物标志物被不断发现与梳理，从而推动了更多肿瘤特异性的核医学分子影像探针的研发和临床转化。特别是核医学分子影像基于分子影像特有的分子识别和分子示踪的“透明病理”优势，通过结合微观—介观—宏观多尺度的多模态分子影像方法，将机体各种生物特征通过无创影像方式进行系统性的全尺度“透明化”（可视化），不仅无创呈现疾病局部详细信息，而且能够在体评价疾病整体的病理生理改变，实现基于分子影像的病理学实践新模式，有利于更好地服务于临床应用，推进肿瘤的精准诊治和个体化治疗的目标。
3 结语核医学分子影像技术在肿瘤的诊断、治疗监测和预后评估中扮演着不可替代的角色。通过对肿瘤细胞的代谢活性、生长状态和分布情况进行精准成像，可以为临床决策提供全面的信息，帮助制定个体化的治疗方案，实现肿瘤的早期发现和治疗监控。肿瘤精准诊治需要来自不同领域学科的共同努力，跨学科的合作有助于充分挖掘分子影像技术的潜力，加速新型分子影像探针的研发，并实现其临床转化，从而更好地服务于患者。随着生物医学技术的不断进步，基于核医学分子影像的“透明病理”将在肿瘤表型中展现出广阔的前景。未来，基于肿瘤生物标志物的高敏感度和高特异度的分子影像探针将被进一步开发与应用，推动“透明病理”的快速发展，为肿瘤的精准诊断和个体化治疗提供更全面和精准的支持。
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