卵巢癌作为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率一直居高不下^[1]，对女性生命健康构成严重威胁。传统的手术治疗和化疗虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但受限于肿瘤的异质性和耐药性，疗效往往不尽如人意。因此，寻求更为精准和有效的治疗手段成为卵巢癌研究的重要方向。近年来，随着分子生物学和免疫学的飞速发展，靶向治疗和免疫治疗在卵巢癌治疗中展现出巨大的潜力。

1 卵巢癌的靶向治疗进展

靶向治疗基于肿瘤细胞的特异性分子靶点，通过药物干预阻断肿瘤细胞的生长和扩散。在卵巢癌中，常见的靶点包括乳腺癌相关基因1/2（breast cancer-related gene 1/2, BRCA1/2）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）和微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）等。针对这些靶点的药物能够显著提高卵巢癌患者的生存率和生活质量。然而，由于卵巢癌的异质性，不同患者对不同药物的反应存在显著差异，因此，精准选择靶点药物和制定个体化治疗方案显得尤为重要。

卵巢癌的靶向治疗旨在利用特定的药物直接作用于卵巢癌细胞的分子靶标，抑制其生长和扩散。这种治疗方法相对于传统化疗有着更高的选择性和较少的不良反应。近年来卵巢癌靶向治疗领域的一些重要进展主要集中在多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂、抗血管生成药物、靶向磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路、叶酸受体α（folate receptor alpha, FRα）靶向治疗、抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）药物和抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）。

1.1 PARP抑制剂

PARP抑制剂的使用使得卵巢癌的治疗取得了长足的进步，是卵巢癌靶向治疗中最成功的一类药物。其主要用于BRCA1和BRCA2基因突变或同源重组修复缺陷的卵巢癌患者。这类药物通过作用于单链DNA断裂或碱基切除修复来中断肿瘤细胞DNA修复途径，使癌细胞无法修复自身的DNA损伤，从而导致细胞死亡。代表性的PARP抑制剂包括奥拉帕尼（olaparib）、尼拉帕尼（niraparib）和卢卡帕尼（rucaparib）。这些药物已经在临床上取得了显著的效果，既可以联合其他药物治疗复发性卵巢癌，也可以作为化疗结束后的维持治疗。目前在4项临床试验中，PARP抑制剂已被用于新诊断的晚期（Ⅲ或Ⅳ期）卵巢癌患者的维持治疗^[2-6]。这些临床试验分别是SOLO1（仅限于BRCA突变的卵巢癌）、PRIMA（包括BRCA突变和BRCA野生型的晚期卵巢癌）、PAOLA-1（在贝伐珠单抗维持中添加PARP抑制剂）和ATHENA-MONO。试验表明，与安慰剂比较，维持使用PARP抑制剂的无进展生存期（progression free survival, PFS）获益在BRCA突变型、表现为同源重组修复缺陷和BRCA野生型的卵巢癌患者中最高，而在同源重组修复正常的卵巢癌患者中获益最小^[2-4]。在BRCA突变的卵巢癌患者中，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗的患者总生存期（overall survival, OS）为75.2个月，而单用贝伐珠单抗者为66.9个月（HR=0.60，95% CI：0.39~0.93）^[3]。在同源重组缺陷和BRCA野生型卵巢癌患者中，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗的患者未达到中位OS，而贝伐珠单抗单药治疗者中位OS为52个月（HR=0.71，95% CI：0.45~1.13）。在同源重组修复正常组，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗的患者中位OS为36.8个月，贝伐珠单抗治疗者为40.4个月（HR=1.19，95% CI：0.88~1.63）^[5]。因此对于复发耐药的卵巢癌，尤其是同源重组修复正常或无BRCA突变的患者，目前仍缺乏相对有效的治疗。

1.2 抗血管生成药物

抗血管生成药物通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供应，从而抑制其生长。贝伐珠单抗是一种典型的抗血管生成药物，在卵巢癌的一线和二线治疗中得到充分证实^[7-9]，在复发性卵巢癌的治疗中也发挥着重要作用，包括铂耐药的复发性卵巢癌患者，已被批准用于卵巢癌的治疗。在铂敏感的复发性卵巢癌患者中，贝伐珠单抗二线化疗可降低淋巴结、盆腔和腹部复发风险^[10]。临床试验GOG218发现，TP方案（紫杉醇+卡铂）联合使用贝伐珠单抗并维持使用贝伐珠单抗治疗卵巢癌的患者平均PFS较单独TP方案治疗的患者延长（14.1个月 vs 10.3个月)^[11]。而AURELA研究将非铂类化疗（紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星或拓扑替康）与非铂类化疗联合贝伐珠单抗进行比较显示，加用贝伐珠单抗对PFS有好处^[12-13]。

1.3 靶向PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路在包括卵巢癌的许多癌症中起关键作用。PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖、凋亡和迁移等密切相关。靶向这一通路的药物，如阿培利司（alpelisib）和西罗莫司（sirolimus），在临床试验中显示出潜在的治疗效果。CYH33是由我国自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，通过抑制PI3K介导的信号通路，阻滞细胞于G₁期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。已开展的临床研究显示，CYH33具有良好的安全性和初步的临床疗效^[14]。

1.4 FRα靶向治疗

FRα在多数卵巢癌细胞中高表达，而在正常组织中低表达，且敏感度和特异度均较高，因此成为卵巢癌的1个理想靶点^[15]。mirvetuximab soravtansine（MIRV，商品名：ELAHERE）是一种靶向FRα的ADC，目前已显示出对FRα高表达的卵巢癌患者有效。SORAYA是一项包含106例铂类耐药卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验，所有患者FRα均高表达，既往曾接受过1~3次治疗，结果显示105例患者治疗有效，常见的不良反应有视物模糊、角膜病变和恶心等^[16]。此外，对铂耐药的FRα高表达的卵巢癌患者进行的Ⅲ期临床验证性随机试验MIRASOL显示，与选择化疗的患者比较，MIRV治疗的患者中位PFS（5.62个月 vs 3.98个月，HR=0.65，P < 0.000 1）和中位OS（16.46个月 vs 12.75个月，HR=0.67，P=0.004 6）均有优势^[17]。

1.5 抗EGFR药物

上皮性卵巢癌患者体内EGFR高表达，对肿瘤发展和产生铂类药物耐药性具有重要影响。厄洛替尼作为抗EGFR药物, 可竞争性与三磷酸腺苷结合，阻断由EFGR介导的下游信号传递通路，抑制肿瘤细胞生长，同时促进凋亡作用。但厄洛替尼对晚期耐药复发的卵巢癌治疗作用有限。尽管在卵巢癌中EGFR2（即HER2）基因扩增较为罕见，但在一些高表达HER2的卵巢癌患者中，HER2靶向药物如曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）显示出治疗效果。其临床应用价值仍有很大的探索空间。在Ⅱ期DESTINY-PanTumor02研究中，曲妥珠单抗在HER2过度表达的卵巢癌患者中的客观缓解率（objective response rate, ORR）为45%[免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）+++和++分别为63.6%和36.8%]^[18]。

1.6 ADC

ADC是一种免疫偶联物，通过使用抗体-抗原相互作用特异性地将细胞毒性药物直接释放到肿瘤细胞和（或）肿瘤微环境，从而更精确地将药物递送到靶标，在降低总体药物毒性的同时提高临床疗效。MIRV是一种由FRα结合抗体、可裂解连接物和maytansinoid有效载荷DM4（一种强效的微管蛋白靶向剂）组成的第一类ADC，用于灭杀目标癌细胞。Ⅲ期FORWARD-1/GOG3011试验（NCT02631876）显示，在贝伐单抗基础上加用ELAHERE的ORR为48%（95% CI：30%~67%），中位OS为12.7个月^[19]。虽然该试验的主要终点PFS未达标，但在FRα高、铂敏感的复发性卵巢癌患者亚群中观察到了有利的疗效信号。

2 卵巢癌的免疫治疗进展

免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）、肿瘤抗原疫苗和免疫刺激细胞因子等。这些治疗手段能够重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答，从而达到抑制肿瘤生长和复发的目的。近年来，免疫治疗在卵巢癌中的应用逐渐增多，并取得一定的疗效，为卵巢癌患者带来了新的希望。以下是关于卵巢癌免疫治疗的一些主要进展。

2.1 ICI

ICI是目前卵巢癌免疫治疗中最为广泛研究的一类药物。肿瘤细胞通过上调免疫检查点，从而降低局部免疫反应，允许免疫逃逸^[20]。ICI通过阻断肿瘤细胞表面的免疫检查点，如程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）^[21]，解除免疫系统对肿瘤细胞的“免疫耐受”，从而增强机体的免疫应答，攻击肿瘤细胞。PD-L1或PD-1 ICI可以解除肿瘤细胞对T淋巴细胞的抑制作用，增强PARP抑制剂的抗肿瘤活性。单药PD-1或PD-L1抑制剂治疗卵巢癌的疗效有限，但其与其他药物联合应用的效果较好^[22]。在卵巢癌中进行的最大规模PD-L1抑制剂单一治疗试验中，观察到 < 10%的患者有治疗作用，仅有少数患者有持久反应^[23-24]。在一项比较抗PD-1抗体与单药化疗在铂类耐药卵巢癌中作用的随机Ⅲ期临床研究NINJA中，抗PD-1抗体组PFS劣于化疗组^[25-26]。因此，目前ICI并未成为复发性卵巢癌常规治疗临床实践的一部分。然而值得注意的是，已有研究发现，ICI，特别是PD-1和CTLA4的联合抑制，可能对卵巢透明细胞肿瘤有效^[27]。

2.2 T细胞疗法

T细胞疗法，尤其是嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法，是一种革命性的癌症治疗方法。CAR-T的嵌合抗原受体用于定向肿瘤抗原，使T细胞特异性地识别、活化并杀死肿瘤细胞。近年来，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中显示有效，但在卵巢癌等实性肿瘤中的研究还处于初步阶段，最大的难点在于寻找仅在肿瘤中多表达而在非病理组织中无过表达的特异性抗原。但已有研究显示，针对某些特定标志物的CAR-T细胞疗法显示出潜在的治疗效果，如在卵巢癌中过度表达的抗原包括间皮素（mesothelin, MSLN）、黏蛋白16（mucin16, MUC16）、HER2和FRα是CAR-T细胞疗法非常有希望治疗卵巢癌的靶点^[28]。虽然在卵巢癌中针对FRα、MSLN和MUC16的CAR-T细胞的研究显示效果有限^[29-30]，但正在进行的使用第三代CAR-T细胞的研究结果（如NCT03747965）和利用CRISPR/Cas9系统技术进行相关基因编辑的免疫工程进展仍在如火如荼地进行中。

2.3 肿瘤微环境的靶向治疗

卵巢癌的肿瘤微环境复杂，影响免疫细胞的功能和肿瘤细胞的生存^[31]。研究者正在探索如何改变这一微环境，以更有效地促进免疫细胞对肿瘤的攻击。例如，通过靶向肿瘤相关的巨噬细胞或改变肿瘤微环境中的其他免疫抑制因子，促进肿瘤特异性T细胞的激活和增生后，识别并杀灭肿瘤细胞。

2.4 治疗性癌疫苗

和传统细胞毒性治疗不同的是，疫苗诱导的免疫反应通过调节免疫反应可以抑制肿瘤的生长和（或）复发，如肽疫苗和树突状细胞治疗可以激活患者体内的抗癌免疫系统。目前，卵巢癌的癌疫苗研究有突变p53肽、纽约食管鳞状细胞癌1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1, NY-ESO-1）和MSLN等。在卵巢肿瘤相关抗原中，NY-ESO-1在约40%的卵巢癌患者中表达。以NY-ESO-1为基础的疫苗临床试验发现，NY-ESO-1可能与上皮性卵巢癌的PFS和OS的延长有关。卵巢癌患者中使用NY-ESO-1疫苗能够诱导CD4⁺和CD8⁺ T细胞的反应，并延长NY-ESO-1淋巴细胞的寿命，使卵巢癌患者OS获益^[32]。此外，糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）也在被探索用于癌疫苗治疗。一项随机试验的第二阶段研究显示，在标准一线化疗的基础上，加入与CA125高亲和力的小鼠免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）Gκ1单抗，对晚期卵巢癌进行治疗，可改善PFS和OS^[33]。而另外一项双盲、安慰剂对照的国际Ⅲ期研究FLORA-5/GOG 3035正在进行中，评估在晚期卵巢癌的一线化疗中加入oregovomab后的治疗效果。然而治疗性癌疫苗的确切效果仍在探索阶段。此前研究发现，CA125的鼠源性抗独特型抗体abagovomab并不能改善卵巢癌的临床结果^[34]。多项研究表明，p53疫苗对卵巢癌化疗敏感性和PFS无明显作用^[35-36]。

2.5 细胞因子免疫疗法

细胞因子免疫疗法也是目前卵巢癌治疗研究的一个热点。白介素-12（interleukin 12, IL-12）是一种具有多向潜能的促炎细胞因子，可以激活先天性免疫和获得性免疫功能，促进干扰素（interferon, IFN）-γ的分泌、辅助T细胞分化和细胞毒性CD8⁺ T细胞反应，还可以通过重新激活失能的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）和改善IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）和调节性T细胞（regulatory T cell, T_reg）介导的免疫抑制来调节免疫受损环境^[37]。此外，IL-12通过降低VEGF水平而具有抗血管生成特性，从而导致肿瘤抑制，但是重组人IL-12的治疗作用由于其毒性而受到限制。因此，研究者开发了新的输送系统。IMNN-001/GEN-1是能编码功能性IL-12蛋白的IL-12质粒系统。该系统被装在合成的聚乙二醇-聚乙烯亚胺-胆固醇DNA递送系统中^[38]。Ⅰ期OVATION 1试验（NCT02480374）数据表明，IMNN-001联合化疗在晚期上皮性卵巢癌患者中显示出活性和安全性^[39]。在14例入组患者中，12例（85.7%）出现影像学缓解，包括2例完全缓解和10例部分缓解。而在OVATION 2研究中主要研究目的为对比腹腔注射IMNN-001/GEN-1联合新辅助化疗与新辅助化疗单独治疗新确诊晚期卵巢癌患者的疗效和安全性，主要终点为PFS^[40]。研究结果表明，与对照组比较，GEN-1治疗组R0切除率提高了41%。

2.6 组合疗法

单独的免疫治疗有时效果不佳，因此研究者正在探索免疫治疗与化疗、放疗或其他靶向治疗结合的可能性。组合疗法可能会对卵巢癌产生协同效应，提高治疗的总体效果。在MEDIOLA研究^[41-42]和TOPACIO研究^[43]中，PARP联合免疫检查点阻断治疗分别对铂敏感和铂耐药的复发性卵巢肿瘤有较好的协同效应。未来组合疗法的确切效果需要进一步探索。卵巢癌的靶向治疗和免疫治疗领域正在迅速发展，随着新靶点的发现和新药物的开发，患者将有更多个性化和有效的治疗选择。然而，在临床试验中，免疫疗法的应答率仍存在不足，而且引起的免疫系统失调可能会导致免疫相关的不良反应。因此，在引入免疫疗法时，有必要制定合适的治疗方案和可能的联合疗法，并控制潜在的不良反应。尽管面临诸多挑战，但新的治疗策略和技术的不断涌现为患者带来了更多治疗选择。未来，通过整合多种靶向治疗和免疫治疗策略，可能进一步提高卵巢癌的治疗效果和患者生存率。