软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）是一组罕见的间充质肿瘤，占实体瘤总病例数的0.72%~1.05%。美国癌症协会最新的研究数据显示，美国2023年预估STS发病13 400例，死亡5 140例^[1]。STS包括50多种不同的组织学亚型，侵袭性强，总生存期（overall survival, OS）为12~14个月^[2]。根治性手术是早期STS的主要治疗手段。对于不可手术切除或转移性的晚期STS，首选仍是以异环磷酰胺和蒽环类药物为基础的姑息性化疗^[3]。但并非所有的STS患者都能从化疗中获益。随着STS发病机制的深入研究，目前分子抗血管靶向治疗和特异信号转导通路分子靶向治疗已改变STS的治疗格局。本文旨在总结STS靶向治疗研究进展，以期为临床治疗提供参考。

1 抗血管靶向治疗 1.1 培唑帕尼

培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1/2/3、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）-α/β、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）-1/3、c-Kit和白介素-2受体等抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞生长^[4]。2012年发表的一项Ⅲ期临床研究PALETTE研究显示，在369例化疗后晚期STS患者中，培唑帕尼单药组对比安慰剂组延长患者的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS；4.6个月 vs 1.6个月）^[5]。该研究前期的Ⅱ期研究已显示，培唑帕尼对脂肪肉瘤无效。因此在2012年培唑帕尼被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于除脂肪肉瘤外化疗失败的晚期STS的二线治疗。2017年2月培唑帕尼在中国上市。国外一项多中心、Ⅱ期研究提示，在儿童和青年STS的术前化疗中，一线多柔比星和异环磷酰胺方案联合培唑帕尼可提高病理学上接近完全缓解的发生率，显示出良好的治疗效果^[6]。而另一项多中心、前瞻性研究对比培唑帕尼和多柔比星治疗老年晚期STS的疗效。两组PFS和OS相当，而培唑帕尼组粒细胞缺少性发热等不良反应明显减少^[7]。这表明在老年STS治疗中，培唑帕尼非劣效于多柔比星，不良反应更少。综上所述，培唑帕尼治疗晚期STS的疗效肯定。

1.2 安罗替尼

安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可作用于血管生成通路中VEGFR、PDGFR和FGFR等相关靶点，还可通过抑制c-Kit、Ret、FGFR和c-Met等靶点抑制肿瘤细胞增殖和转移^[8]。国内一项ⅡB期ALTER0203研究评估了安罗替尼单药治疗晚期STS的疗效^[9]。结果显示，安罗替尼可延长患者的中位PFS（6.27个月 vs 1.47个月，HR=0.33），总有效率（overall response rate, ORR）为10.1%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为55.7%；亚组分析显示，安罗替尼对多种亚型有效，且安全性高。因此安罗替尼于2019年被中国药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批准用于腺泡状STS、透明细胞肉瘤和既往接受过含蒽环类药物治疗后进展或复发的其他晚期STS患者的治疗，并于同年被写入中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南推荐^[10]。而在2023版CSCO STS诊疗指南中，安罗替尼已被Ⅰ级推荐用于晚期或不可切除的STS二线靶向治疗（1A类证据），在腺泡状STS的一线治疗获得Ⅰ级推荐（2A类证据）^[11]。2022年一项关于晚期STS一线治疗的Ⅱ期研究报道，安罗替尼联合表柔比星，后续安罗替尼维持治疗，ORR为13.3%，DCR为80.0%，中位PFS为11.5个月，6个月PFS率达到60.8%^[12]。基于此研究的一项大型多中心Ⅲ期研究正在国内开展。该方案有望成为晚期STS一线治疗新选择。一项探索脂质体多柔比星联合安罗替尼用于可切除STS新辅助治疗疗效的单中心Ⅱ期研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）年会上作为壁报展示。研究结果显示，29例患者的ORR和DCR分别为62.1%和100%。39例（86.67%）接受根治性切除，33例（84.62%）为R0切除，保肢率100%，中位PFS为14.19个月，中位OS未达到，1年OS率为84.23%。该研究已初步观察到安罗替尼在STS新辅助治疗中的疗效。综上所述，安罗替尼在STS新辅助治疗、晚期一线和后线治疗中均有显著的疗效，安全性良好。

2 特异信号转导通路分子靶向治疗 2.1 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制剂

mTOR蛋白位于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, PKB/Akt）/mTOR信号通路下游。大部分STS患者存在mTOR通路异常改变。mTOR抑制剂通过阻断mTOR信号通路改变蛋白合成，调节细胞周期，抑制细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长^[13]。国外有回顾性研究报道恶性血管上皮样细胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor, PEComa）患者接受mTOR抑制剂（西罗莫司）治疗后获得显著的临床疗效^[14]。相关机制研究提示，这可能与PEComa患者结节性硬化病1/2（tuberous sclerosis complex 1/2, TSC1/2）基因缺失和mTORC1异常激活有关^[15]。一项关于西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒（nab-sirolimus）治疗转移性或局部晚期PEComa的Ⅱ期临床研究显示，31例患者中，1例达到完全缓解（complete response, CR），13例部分缓解（partial response, PR），中位PFS为10.6个月，中位OS为40.8个月^[16]。2021年11月，FDA批准nab-sirolimus用于治疗局部晚期或转移性恶性PEComa成年患者。综上所述，mTOR抑制剂对于晚期PEComa具有确切的疗效。

2.2 多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂

乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2, BRCA1/2）基因在通过同源重组修复双链DNA断裂中发挥重要作用。BRCA1/2的致病突变会损害其修复功能，导致基因组不稳定，提高患乳腺癌和卵巢癌的风险。PARP抑制剂通过阻断PARP修复单链断裂的功能导致复制时形成双链断裂。由于BRCA1/2功能缺陷，使双链断裂的DNA不能通过同源重组修复，从而导致癌细胞死亡。在一项替莫唑胺联合奥拉帕尼治疗平滑肌肉瘤的研究中，中位PFS达到6.9个月，ORR为27.3%，6个月PFS率为65.2%^[17]。另一项奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗晚期子宫平滑肌肉瘤的Ⅱ期研究中，同源重组缺陷型肿瘤患者与同源重组充分型肿瘤患者比较，中位PFS延长（11.2个月 vs 5.4个月）^[18]。综上所述，PARP抑制剂对于有同源重组缺陷的STS患者疗效显著。

2.3 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）抑制剂

在炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor, IMT）中约一半含有ALK基因重排。ALK基因重排活化后激活多条下游信号传导通路，主要包括酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase, JAK）/信号转导子和转录活化子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）、PI3K/Akt和磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ, PLCγ），从而促使细胞异常增殖、分化和抗凋亡^[19]。克唑替尼是一种口服的c-Met、ALK和ROS原癌基因1-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase; ROS1）的小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项克唑替尼单药用于晚期IMT的Ⅱ期临床试验结果显示，ALK阳性和阴性患者的ORR分别为50.0%和14.1%。在ALK阳性组中，12个月PFS率和OS率分别为58.3%和83.3%，高于ALK阴性组^[20]。克唑替尼于2022年获批用于患有不可切除、复发或难治性ALK阳性IMT的成年和儿童患者^[21]。同时有病例报道显示，第二代和第三代药物ALK抑制剂对ALK阳性IMT患者有效^[22]。一项评估布加替尼在IMT中疗效的研究正在进行中（NCT04925609）^[23]，结果尚未公布。综上所述，ALK抑制剂对于ALK阳性的IMT患者具有较好的疗效和安全性。

2.4 Zeste同源物增强子2（recombinant enhancer of Zeste homolog 2, EZH2）抑制剂

> 90%的上皮样肉瘤缺乏表观遗传调节因子整合酶相互作用分子1（integrase interactor-1, INI1）/SWI/SNF相关的基质相关的肌动蛋白依赖的染色质调节因子亚家族b成员1（SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1; SMARCB1）的表达。INI1是一种抑制基因，INI1缺失破坏SWI/SNF复合物的功能，导致EZH2异常激活。EZH2过表达与恶性肿瘤的发生和侵袭性相关^[24]。他泽司他（tazemetostat）是EZH2的竞争性抑制剂。一项针对接受他泽司他治疗的INI1阴性实体瘤和滑膜肉瘤患者的Ⅱ期篮子研究显示，在62例上皮样肉瘤患者中，ORR达到14.5%，在32周时DCR为25.8%^[25]。根据这项研究结果，2020年6月，FDA批准他泽司他治疗≥16岁转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。

2.5 丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1/2（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase 1/2, MEK1/2）抑制剂

Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病。NF1基因突变引起神经纤维蛋白失活或表达下调，作为原癌基因p21-ras的负调节因子，神经纤维蛋白异常导致RAS系统过度激活，最终发生肿瘤^[26]。约20%~50%的NF1患者可能为丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma, PN），且PN可转变为恶性周围神经鞘肿瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST），对传统治疗反应很差。司美替尼（selumetinib）是一种MEK1/2抑制剂，能够降低RAS调节的RAF-MEK-ERK通路活性，从而抑制肿瘤生长。2020年发布的关于司美替尼治疗无法手术的NF1相关PN的Ⅱ期临床研究结果显示，50例2~18岁NF1相关PN且无法进行手术切除的患者中，70.0%（35/50）达到PR，56.0%（28/50）达到持续PR，3年PFS率为84.0%，总体安全性可控^[27]。基于此研究，2020年4月司美替尼被FDA批准用于治疗2~18岁、不能手术的NF1相关PN患者^[28]。2020年国内开展了一项Ⅱ期、多中心、随机、对照试验，首次评价司美替尼对术后残留PN的疗效和安全性，期待研究结果尽快公布。

3 结语

由于STS组织学亚型种类繁多，想要取得满意的疗效，就必须按照每例患者的具体情况实施个体化治疗。基因测序技术的提升不断提高对STS发病和耐药机制的认识，从而发掘出更多具有潜在抗肿瘤价值的新靶点。靶向药物与免疫治疗、化疗药物的联合将会是趋势。许多联合治疗的方案已经在临床试验中取得不错的治疗效果。这必将为STS患者带来更长的生存和更好的生活质量。