2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国伊利诺伊州芝加哥举行。今年大会的主题是“癌症治疗的艺术与科学：从关怀到治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）”。作为全球规模最大、学术水平最高和最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO年会每年汇聚众多全球一流的肿瘤学专家，共同分享、探讨和发表当前最前沿的临床肿瘤学科研成果、治疗技术和重磅发现等。本次大会同样公布了许多肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）研究数据并探讨了未来研究方向。本文整理相关重点研究进行速递。

1 晚期HCC的系统治疗 1.1 CheckMate 9DW研究

自2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）年会肝癌专场的3项口头报告（LEAP-002、CARES-310和RATIONALE-301）之后 ^[1]，近2年肝胆领域略显低迷。今年ASCO年会CheckMate 9DW研究再次以late-breaking abstract（LBA）形式重磅亮相，引起肝癌领域的高度关注。

基于CheckMate-040研究 ^[2]，程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1, PD-1）抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab, NIVO）联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab, IPI）方案已于2020年3月被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）快速批准用于晚期HCC的二线治疗。CheckMate 9DW是该方案的确证性研究 ^[3]。这是一项全球、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估NIVO+IPI方案对比索拉非尼（sorafenib, SOR）或仑伐替尼（lenvatinib, LEN）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。研究共纳入668例患者，按照1∶1随机分配至NIVO+IPI组（NIVO 1 mg/kg联合IPI 3 mg/kg，每3周1次；4个周期后，NIVO 480 mg，每4周1次维持治疗）和LEN/SOR组。LEN/SOR组共纳入325例患者，其中275例（84.6%）接受LEN治疗。研究主要终点为总生存期（overall survival, OS），关键次要终点为客观缓解率（objective response rate, ORR）和缓解持续时间（duration of response, DOR）。结果显示，中位随访35.2个月时，NIVO+IPI组中位OS（median OS, mOS）为23.7个月，而LEN/SOR组为20.6个月（HR=0.79，95% CI：0.65~0.96，P=0.018），36个月OS率分别为38.0% 和24.0%，研究达到主要终点。在关键次要终点方面，NIVO+IPI组ORR高于LEN/SOR组（36.0% vs 13.0%，P < 0.000 1），完全缓解（complete response, CR）率提高 > 3倍（7.0% vs 2.0%）。这是目前Ⅲ期研究中最高的ORR。两组中位至缓解时间分别为2.2个月和3.7个月，中位DOR分别为30.4个月和12.9个月。这显示出双免疫方案起效更快，并且一旦起效后，缓解能够持久维持。遗憾的是，NIVO+IPI未能改善中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS；9.1个月vs 9.2个月，HR=0.87，95% CI：0.72~1.06）。在安全性方面，NIVO+IPI组未出现新的安全性信号。两组≥3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event, TRAE）的发生率分别为41.0% 和42.0%。研究表明，NIVO+IPI方案一线治疗晚期HCC显示了具有统计学意义（P=0.018 0）的OS获益，以及更高的ORR和持久的反应，安全性可控。

CheckMate 9DW研究中LEN/SOR组有85% 的患者选择LEN，更加贴近当前临床实践。研究排除了门静脉主干癌栓和肿瘤负荷较大（肿瘤占肝脏体积超过一半）的患者，这会导致更高的mOS。同时，LEN/SOR组mOS为20.6个月，也达到历史最好水平。从生存曲线看，随机分组后1年内2条曲线没有差距，2年后NIVO+IPI组生存优势逐渐显现，提示双免疫治疗需要选择人群。安全性方面，虽然两组≥3级TRAE发生率类似，但是LEN/SOR组分子靶向治疗相关的不良反应处理相对熟练，通过药物减量或者停药往往能够恢复，而免疫相关不良反应处理相对棘手，研究中NIVO+IPI组有29% 的患者需要接受大剂量激素治疗。

目前一线免疫联合治疗晚期HCC的Ⅲ期研究的重要数据列于表 1（非头对头比较），其中4项研究试验组为靶免治疗，2项为双免疫治疗，对照组均为单药靶向治疗（SOR或LEN）^[3-8]。靶免联合治疗对比SOR下降死亡风险约为35%~40%，双免疫组合对比LEN/SOR下降死亡风险约为20%。靶免组合对比SOR PFS均为阳性，双免疫组合对比LEN/SOR均为阴性。NIVO+IPI的ORR最高。在安全性方面，双艾方案（卡瑞利珠单抗+ 阿帕替尼）≥3级TRAE发生率最高（80.9%），NIVO+IPI方案≥3级免疫介导的不良事件发生率最高（28.0%），“T+A”方案（阿替利珠单抗+ 贝伐珠单抗）出血风险最高（7.0%）。

目前缺乏免疫联合方案头对头比较的研究，不能明确哪种方案更优。临床应根据患者实际情况选择合适的药物，注意考量药物的安全性、有效性、可及性和经济性，注意兼顾系统与局部治疗的配合。

1.2 SCT-I10A-C301研究

SCT-I10A-C301研究是一项中国多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估SCT-I10A（PD-1抑制剂）联合SCT510（贝伐珠单抗类似物）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性 ^[9]。研究共纳入346例患者，按照2∶1随机分配至SCT-I10A联合SCT510组（联合组）和SOR组（对照组），主要研究终点为OS和PFS。结果显示，中位随访时间为19.7个月时，联合组mOS为22.1个月，优于SOR组的14.2个月（HR=0.60，95% CI：0.44~0.81，P=0.000 8）。联合组mPFS（7.1个月vs 2.9个月，HR=0.50，95% CI：0.38~0.65，P < 0.000 1）和ORR（32.8% vs 4.3%）均优于SOR组。在安全性方面，联合组与SOR组≥3级TRAE的发生率分别为42.6% 和33.6%。研究表明，SCT-I10A+SCT510联合方案一线治疗晚期HCC显示出临床优势和可接受的安全性。

目前已有同类Ⅲ期研究IMbrave150^[6]和ORIENT-32^[7]达到了OS的主要终点，并且已经获批适应证上市。未来，国内的晚期肝癌患者可能会增加一项同样机制的治疗选择。

1.3 CARES-310研究

CARES-310研究共纳入543例既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC患者，其中272例接受双艾方案治疗（双艾组），271例接受SOR治疗（对照组）^[5]。本次ASCO大会公布的是该研究的最终OS分析结果。截至2023年6月14日，双艾组的中位随访时间为22.1个月，对照组为14.9个月。与对照组比较，双艾组展现出持续且显著的生存改善，mOS接近2年（23.8个月vs 15.2个月，P < 0.000 1），较对照组降低了36% 的死亡风险（HR=0.64，95% CI：0.52~0.79）。这是目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键Ⅲ期研究中最长的mOS，有接近一半的肝癌患者生存期达到2年。

CARES-310研究自2022年在ESMO年会以口头报告形式首次公布以来，深受国际肝癌领域关注 ^[1]。2023年7月，该研究在《柳叶刀》杂志发表 ^[10]。在此次ASCO大会上该研究数据更新发布，双艾方案的疗效稳健，继续维持良好生存获益。

1.4 瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期HCC二线治疗的Ⅱ期研究

这是一项多中心、单臂的Ⅱ期研究，旨在评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于免疫治疗失败的晚期HCC二线治疗的疗效和安全性 ^[11]。研究共纳入95例患者，队列1是一线接受“T+A方案”后失败的患者，共68例；队列2是一线接受其他免疫治疗后失败的患者，共27例。结果显示，队列1和队列2的ORR分别为5.9% 和11.1%，疾病稳定率（stable disease rate, SDR）分别为48.5% 和63.0%（RECIST v1.1标准），mPFS分别为2.8个月和4.2个月。在安全性方面，队列1和队列2的≥3级TRAE的发生率分别为37.0% 和3.0%。研究表明，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗失败的晚期HCC二线治疗活性适中，安全性可控。

目前尚无任何药物批准用于免疫治疗失败的HCC患者，已经获批的后线治疗药物均是以SOR（部分是含铂化疗）作为前序治疗，证据支持用于SOR治疗失败的患者，并不能作为HCC免疫治疗失败的用药依据。该研究是第1次在免疫治疗经治的肝癌患者中进行前瞻性研究，尽管总体疗效一般，但可以作为临床用药的参考，未来二线治疗领域非常值得探索。

1.5 C-CAR031细胞治疗用于晚期肝癌后线治疗的Ⅰ期研究

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3, GPC3）是一种在HCC细胞中高度表达的表面抗原，而在正常肝组织中几乎不存在。C-CAR031是一种自体GPC3靶向的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）免疫疗法。这是一项首次人体、开放标签、剂量递增试验，旨在评估C-CAR031用于晚期HCC患者后线治疗的安全性和初步疗效 ^[12]。研究共纳入24例GPC3阳性的晚期HCC患者。这些患者接受过中位3.5线的前期治疗。结果表明，在接受治疗的患者中，91.7%的患者出现细胞因子释放综合征，但只有1例是3级；没有观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。最常见的≥3级不良事件包括淋巴细胞减少症（100%）、中性粒细胞减少症（70.8%）、血小板减少症（37.5%）和转氨酶升高（16.7%），所有不良事件均可逆。在疗效方面，22例可评估患者中，90.9% 的患者肿瘤缩小，疾病控制率（disease control rate, DCR）和ORR分别为90.9% 和50.0%。而最高剂量组的7例患者的ORR为57.1%。研究表明，C-CAR031在经过多线治疗的晚期HCC患者中展现出可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。

细胞治疗是当今研究的热点之一，C-CAR031在多线治疗失败后的HCC患者中展现出显著的抗肿瘤活性，初步结果令人鼓舞，为未来的肝癌免疫治疗开辟了新的方向。

2 HCC的局部联合系统治疗 2.1 SHATA-001研究

SHATA-001研究是一项单中心的随机对照研究，旨在评估SOR联合肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC）或经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）一线治疗晚期HCC的疗效和安全性 ^[13]。研究共纳入207例晚期HCC患者，按照2∶1随机分配至SOR联合HAIC组和SOR联合TACE组。主要终点为OS。结果显示，SOR联合HAIC组mOS为15.6个月，优于SOR联合TACE组的11.2个月（HR=0.53，P < 0.001）。在次要终点方面，SOR联合HAIC组的PFS和ORR均优于SOR联合TACE组，两组mPFS分别是6.9和4.2个月（HR=0.51，P < 0.001），RECIST v1.1标准评估的ORR分别为46.8% 和10.6%，mRECIST标准评估的ORR分别为45.4% 和25.8%。另外，HAIC的安全性也更好，两组≥3级TRAE的发生率分别为39.3% 和56.7%。

SHATA-001研究结果显示，SOR联合HAIC在OS、PFS、ORR和安全性等多个关键指标上均优于SOR联合TACE。但是会议摘要和壁报中均未提供患者的基线数据，因此不能明确疗效优势是否与基线特征不均衡有关。该研究中TACE组的ORR远低于历史数据，不能明确是否与患者的选择倾向、操作流程或其他未知因素有关。未来研究需进一步探讨这些差异的原因，并为晚期HCC患者提供更加个体化和精准的治疗方案。

2.2 立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）联合TACE+ 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）与单纯TACE+TKI治疗伴门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis, PVTT）的不可切除HCC（unresectable HCC, uHCC）患者的随机对照研究

这是一项单中心的随机对照研究，旨在评估SBRT联合TACE+TKI（A组）与单独TACE+TKI（B组）治疗伴PVTT的uHCC的疗效和安全性 ^[14]。研究共纳入112例合并PVTT的uHCC患者，按照1∶1随机分至A组和B组。SBRT以35~45 Gy的剂量分5次放疗，每周3次。TKI可以选择SOR、多纳非尼或LEN。主要终点是PFS。结果显示，截至2024年1月5日，中位随访时间为14.5个月，A组6个月PFS率高于B组（78.0% vs 36.0%，P=0.024 5）。A组mPFS（9.8个月vs 4.9个月，P=0.025）和mOS（17.9个月vs 9.6个月，P=0.017）优于B组，ORR亦优于B组（RECIST v1.1标准评估：74.4% vs 40.5%，P=0.001 5）。在安全性方面，最常见的≥3级TRAE是高血压（17.8% vs 13.3%）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）升高（26.7% vs 22.2%）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）升高（22.2% vs 15.6%），B组发生1例肝衰竭导致的治疗相关死亡。研究表明，在合并PVTT的uHCC患者中，TACE联合TKI的基础上增加SBRT可以进一步延缓肿瘤进展，延长患者生存期。

PVTT作为肝癌预后的主要不良因素之一，严重影响肝癌患者的长期生存。国际上对于肝癌合并PVTT的诊治标准并未达成共识。既往有单臂研究结果显示，放疗联合靶免治疗的协同组合可以有效提高uHCC合并PVTT患者的疗效 ^[15]。本项研究再次证实了放疗在uHCC合并PVTT中的治疗价值，期待未来有夯实的研究基础可以改变当前的临床实践。

3 HCC围手术期治疗

NeoLeap-HCC研究是一项多中心的单臂Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合LEN（“可乐组合”）用于伴有高危复发因素的可切除HCC的围手术期治疗的疗效和安全性 ^[16]。研究共纳入43例患者，接受“可乐组合”治疗3个周期后评估手术。术后最多接受12个月“可乐组合”的辅助治疗。主要终点是主要病理缓解（major pathological response, MPR；定义为存活肿瘤细胞占瘤床比例≤50%）。截至2023年12月15日，42例患者有≥1次影像评估，RECIST v1.1和mRECIST标准评估的ORR分别为11.9% 和47.6%，DCR均为90.5%。40例（93.0%）接受R0手术切除，3例未接受手术，其中1例肿瘤破裂出血，1例疾病进展，1例拒绝手术。接受切除的37例患者中，14例（37.8%）达到MPR，其中3例（8.1%）达到病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）。在安全性方面，≥3级TRAE的发生率为14.0%，未见到新的安全性信号。研究表明，“可乐组合”在可切除的HCC新辅助治疗中显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性安全可控。研究中较低的≥ 3级TRAE的发生率与研究者在术后积极调整药物剂量有关。

4 小结

尽管今年的HCC领域的口头报告不多，但却为未来的临床治疗和研究指明了新的方向。NIVO和IPI有望成为晚期HCC一线治疗的新选择，而一线治疗失败后的后线治疗将是未来临床研究探索的方向。系统治疗的基础上增加局部治疗可以进一步提高系统治疗疗效，系统治疗用于可切除患者的围手术期治疗也有望提高手术切除的疗效。