文章信息
- 马骏, 刘倩, 王孝彬
- Ma Jun, Liu Qian, Wang Xiaobin
- 吉马酮抑制JAK2/STAT3信号通路对食管癌细胞增殖、凋亡和侵袭的影响
- Influences of germacrone on proliferation, apoptosis and invasion of esophageal cancer cells by inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway
- 实用肿瘤杂志, 2024, 39(3): 228-235
- Journal of Practical Oncology, 2024, 39(3): 228-235
基金项目
- 陕西省重点研发计划项目(2022SF-230)
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通信作者
- 刘倩,E-mail:251744342@qq.com
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文章历史
- 收稿日期:2022-09-24
食管癌是全世界六种最常见的癌症之一。根据世界卫生组织数据,大约一半的食管癌病例发生在中国,主要类型为鳞状细胞癌,患者5年总生存率低于20%[1-2]。虽然放化疗结合的多模式治疗在疗效方面取得显著改善,但食管癌患者的预后仍然很差且不良反应较大[3]。因此,迫切需要寻找新的治疗选择,例如找到新的抑制肿瘤生长且毒性低的药物。吉马酮是从莪术油中提取分离的一种重要的活性成分, 具有广泛的药理活性[4]。吉马酮在各种实体肿瘤细胞中均具有促凋亡作用,包括食管癌、肝细胞癌、胃癌和肺癌等[5-7]。蛋白酪氨酸激酶2(Janus kinase 2,JAK2)/信号转导子与激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信号在多种癌症的起始和分化中起关键作用,抑制JAK/STAT信号传导的化合物会抑制癌细胞的生长和促进细胞凋亡[8]。研究发现,吉马酮通过抑制JAK2/STAT3信号通路活化使人肝癌HepG2细胞阻滞在G2/M期,诱导细胞凋亡,增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)发挥抗肝癌作用[9]。而吉马酮能否通过抑制JAK2/STAT3信号通路影响食管癌细胞增殖、凋亡和侵袭尚不明确。因此,本研究主要探究吉马酮对食管癌细胞增殖、凋亡和侵袭的影响及其可能的分子机制。
1 材料与方法 1.1 实验材料人食管癌Eca109细胞株购自武汉大学中国典型培养物中心。人食管癌KYSE450细胞株和人食管上皮细胞Het-1A购自美国ATCC公司。
1.2 主要试剂Matrigel基质胶购自美国BD公司。Transwell小室(孔径8 μm)购自美国Corning公司。胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)购自美国GIBCO公司。甲基噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)试剂盒(M8180)、RPMI-1640培养液和DMEM培养液均购自北京索莱宝科技有限公司。JAK2激活剂coumermycin A1(货号HY-N7452)和JAK2抑制剂AG490(货号HY-12000)均购自美国MCE公司。膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(annexin V-fluoresceine isothiocyanate,Annexin V-FITC)细胞凋亡检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司。细胞周期检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。抗JAK2(货号ab108596)、STAT3(货号ab68153)、Ki-67(货号ab15580)、Bax(货号ab32503)、Bcl-2(货号ab32124)、p53(货号ab26)和三磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH;货号ab8245)抗体以及辣根过氧化物酶标记的羊抗兔二抗(货号ab288151)均购自美国Abcam公司。抗磷酸化JAK2(phos-JAK2,p-JAK2;货号PA5-37618)和p-STAT3(货号MA5-11189)抗体购自美国ThermoFisher公司。
1.3 细胞培养将Eca109和KYSE450细胞培养在含10% FBS及双抗的RPMI-1640培养液中。Het-1A细胞培养于含10% FBS及双抗的DMEM培养液中。3个细胞株均在37℃、5%CO2细胞培养箱中常规培养,每隔2 d换液1次,细胞密度达85%时进行传代或实验。
1.4 MTT法检测细胞存活率取对数生长期Eca109、KYSE450和Het-1A细胞,分别以1×104个/孔接种到96孔板中,培养24 h。参考文献[10]的方法,采用不同浓度(0、10、20、40、80、160和320 μmol/L)的吉马酮分别处理细胞24 h后,每孔加入5 mg/mL MTT溶液20 μL,37℃孵育4 h后小心吸出上清液,加入150 μL二甲基亚砜(dimethyl surfoxide,DMSO),震荡10 min充分溶解结晶,酶标仪检测490 nm处吸光度(absorbance,A)值。细胞存活率=(A实验-A空白)/(A对照-A空白)×100%。
1.5 细胞干预分组将对数生长期Eca109细胞密度调整为1×104个/孔,接种到96孔板中。将细胞分为对照组(常规培养)、吉马酮低剂量组(40 μmol/L吉马酮干预24 h)、吉马酮中剂量组(80 μmol/L吉马酮干预24 h)、吉马酮高剂量组(160 μmol/L吉马酮干预24 h)、Coumermycin A1组[11](10 μmol/L JAK2激活剂coumermycin A1+160 μmol/L吉马酮干预24 h)和AG490组[9](50 μmol/L JAK2抑制剂AG490+160 μmol/L吉马酮干预24 h)。
1.6 Transwell小室检测细胞迁移和侵袭在细胞侵袭实验中,使用无血清的培养液稀释基质胶,transwell小室每室加入100 μL稀释液,37℃培养5 h。无血清培养液重悬各组细胞,调整细胞浓度为5×105个/mL,上室加入200 μL细胞液,下室加入600 μL完全培养液,置于细胞培养箱中培养24 h。取出下室甲醛固定30 min后结晶紫染色10 min,PBS洗涤后显微镜下观察计数。Image-J图像分析软件计算侵袭细胞数。细胞迁移实验直接向小室中加入细胞液,无需基质胶包被,其余过程与细胞侵袭实验相同。
1.7 平板克隆实验检测细胞克隆能力将各组细胞以1 000个/孔接种在6孔板中,并使用完全培养液培养10 d。弃培养液,甲醇固定细胞30 min,0.1%结晶紫染色,小心水洗,干燥,计数。
1.8 流式细胞术检测细胞凋亡和周期各组细胞用预冷的PBS洗涤2次后,用100 μL Binding Buffer重悬细胞,再分别用5 μL Annexin V-FITC和碘化丙啶(propidium iodide,PI)染液,在室温避光环境中染色15 min,使用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
收集各组细胞,缓慢加入预冷的70%的乙醇3 mL固定细胞,4℃过夜后离心弃固定液,再加入20 μL RNase在37℃水浴30 min后加入20 μL PI染液,4℃避光孵育30 min,流式细胞仪检测细胞周期情况。
1.9 Western blot检测蛋白表达各组细胞于放射免疫沉淀分析法(radioimmunoprecipitation assay,RIPA)裂解缓冲液中裂解,使用SDS-PAGE分离蛋白并转至PVDF膜上。将膜用5%脱脂奶粉封闭2 h后加入抗JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、Ki-67、Bax、Bcl-2、p53和GAPDH一抗4℃孵育过夜。在室温下用辣根过氧化物酶标记的羊抗兔二抗孵育3 h,弃去液体洗膜,加入ECL试剂观察蛋白质印迹。Image J软件评估蛋白的灰度值。
1.10 统计学分析采用GraphPad Prism 7.0软件分析数据。计量资料采用均值±标准差(x ± s)表示。多组间比较采用单因素方差分析。两组间比较采用SNK-q检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 吉马酮对人食管癌细胞存活率的影响与0 μmol/L比较,10、20、40、80、160和320 μmol/L吉马酮处理下Eca109和KYSE450细胞存活率均呈剂量依赖性降低(均P < 0.05,图 1)。与0 μmol/L比较,10、20、40、80、160和320 μmol/L吉马酮处理下Het-1A细胞存活率差异均无统计学意义(均P > 0.05)。Eca109和KYSE450细胞的吉马酮半抑制浓度(half-inhibitory concentration,IC50)分别为(98.18±2.12)μmol/L和(154.77±2.32)μmol/L。由于吉马酮对Eca109细胞效果更明显,因此后续选择Eca109细胞进行作用机制研究,选取40、80和160 μmol/L的吉马酮剂量作为低、中和高剂量组。
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注 a 与0 μmol/L比较,P < 0.05;b 与10 μmol/L比较,P < 0.05;c 与20 μmol/L比较,P < 0.05;d 与40 μmol/L比较,P < 0.05;e 与80 μmol/L比较,P < 0.05;f 与160 μmol/L比较,P < 0.05 图 1 吉马酮对人食管癌细胞Eca109和KYSE450及人食管上皮细胞Het-1A的细胞存活率的影响 Fig.1 Effects of germacrone on the survival rates of human esophageal cancer cells Eca109 and KYSE450 and human esophageal epithelial cells Het-1A |
与对照组比较,吉马酮低、中和高剂量组细胞迁移个数和侵袭个数均降低(均P < 0.05),并呈剂量依赖性(图 2~3,表 1)。与吉马酮高剂量组比较,Coumermycin A1组细胞迁移个数和侵袭个数均增加(均P < 0.05),AG490组细胞迁移个数和侵袭个数均降低(均P < 0.05)。
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图 2 吉马酮通过抑制JAK2/STAT3信号通路抑制人食管癌细胞Eca109的细胞迁移能力 Fig.2 Germacrone inhibited the migration of human esophageal cancer cell line Eca109 by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway |
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图 3 吉马酮通过抑制JAK2/STAT3信号通路抑制人食管癌细胞Eca109的细胞侵袭能力 Fig.3 Germacrone inhibited the invasion of human esophageal cancer cell line Eca109 by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway |
组别 | 迁移个数 | 侵袭个数 |
对照组 | 201.67±8.37 | 175.17±6.15 |
吉马酮低剂量组 | 151.67±6.14a | 138.33±5.92a |
吉马酮中剂量组 | 124.33±5.29ab | 109.50±5.48ab |
吉马酮高剂量组 | 79.17±6.73abc | 65.33±4.09abc |
Coumermycin A1组 | 138.33±4.36d | 127.17±4.87d |
AG490组 | 57.50±5.72d | 43.83±4.36d |
注 a 与对照组比较,P < 0.05;b 与吉马酮低剂量组比较,P < 0.05;c 与吉马酮中剂量组比较,P < 0.05;d 与吉马酮高剂量组比较,P < 0.05 |
与对照组比较,吉马酮低、中和高剂量组细胞克隆个数均降低(均P < 0.05),并呈剂量依赖性(图 4,表 2)。与吉马酮高剂量组比较,Coumermycin A1组细胞克隆个数增加(P < 0.05),AG490组细胞克隆个数降低(P < 0.05)。
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图 4 吉马酮通过抑制JAK2/STAT3信号通路抑制人食管癌Eca109细胞克隆形成能力 Fig.4 Germacrone inhibited the clone formation of human esophageal cancer Eca109 cells by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway |
组别 | 细胞克隆个数 |
对照组 | 117.33±4.17 |
吉马酮低剂量组 | 75.17±3.54a |
吉马酮中剂量组 | 51.83±3.76ab |
吉马酮高剂量组 | 33.33±2.31abc |
Coumermycin A1组 | 58.17±2.13d |
AG490组 | 19.83±2.85d |
注 a 与对照组比较,P < 0.05;b 与吉马酮低剂量组比较,P < 0.05;c 与吉马酮中剂量组比较,P < 0.05;d 与吉马酮高剂量组比较,P < 0.05 |
与对照组比较,吉马酮低、中和高剂量组细胞早期凋亡率、总凋亡率以及G0/G1期比例均升高(均P < 0.05),并呈剂量依赖性(图 5~6,表 3)。与吉马酮高剂量组比较,Coumermycin A1组细胞早期凋亡率、总凋亡率以及G0/G1期比例均降低(均P < 0.05),AG490组细胞早期凋亡率、总凋亡率以及G0/G1期比例均升高(均P < 0.05)。
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注 PI:碘化丙啶(propidium iodide);Annexin V-FITC:膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(annexin V-fluoresceine isothiocyanate) 图 5 吉马酮通过抑制JAK2/STAT3信号通路促进人食管癌Eca109细胞凋亡 Fig.5 Germacrone promoted the apoptosis of human esophageal cancer Eca109 cells by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway |
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图 6 吉马酮通过抑制JAK2/STAT3信号通路阻滞人食管癌Eca109细胞G0/G1期 Fig.6 Germacrone blocked the G0/G1 phase of human esophageal cancer Eca109 cells by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway |
组别 | 早期凋亡率(%) | 总凋亡率(%) | 细胞周期(%) | ||
G0/G1期 | S期 | G2/M期 | |||
对照组 | 3.15±0.12 | 4.32±0.16 | 21.42±1.07 | 37.39±1.93 | 41.19±1.83 |
吉马酮低剂量组 | 16.72±2.07a | 20.39±2.25a | 39.67±2.36a | 28.77±2.29a | 31.56±1.57a |
吉马酮中剂量组 | 29.63±2.49ab | 35.67±2.58ab | 52.91±1.99ab | 20.90±2.06ab | 26.19±1.46ab |
吉马酮高剂量组 | 43.58±2.35abc | 47.33±2.17abc | 67.42±2.02abc | 10.14±1.27abc | 22.44±1.82abc |
Coumermycin A1组 | 24.97±2.10d | 27.44±1.95d | 38.83±1.73d | 30.53±1.66d | 30.64±2.95d |
AG490组 | 56.47±2.84d | 63.17±3.04d | 75.32±2.52d | 6.73±1.02d | 17.95±2.69d |
注 a 与对照组比较,P < 0.05;b 与吉马酮低剂量组比较,P < 0.05;c 与吉马酮中剂量组比较,P < 0.05;d 与吉马酮高剂量组比较,P < 0.05 |
与对照组比较,吉马酮低、中和高剂量组Eca109细胞p-JAK2、p-STAT3、Ki-67和Bcl-2表达均降低,Bax和p53表达均升高(均P < 0.05,表 4,图 7)。与吉马酮高剂量组比较,Coumermycin A1组细胞p-JAK2、p-STAT3、Ki-67和Bcl-2表达均升高,Bax和p53表达均降低(均P < 0.05);AG490组细胞p-JAK2、p-STAT3、Ki-67和Bcl-2表达均降低,Bax和p53表达均升高(均P < 0.05)。
组别 | p-JAK2/JAK2 | p-STAT3/STAT3 | Ki-67/GAPDH | Bax/GAPDH | Bcl-2/GAPDH | p53/GAPDH |
对照组 | 0.76±0.09 | 0.92±0.12 | 1.39±0.11 | 0.82±0.14 | 1.35±0.09 | 0.57±0.07 |
吉马酮低剂量组 | 0.55±0.05a | 0.69±0.08a | 1.04±0.14a | 1.37±0.13a | 1.16±0.12a | 0.82±0.15a |
吉马酮中剂量组 | 0.39±0.02ab | 0.55±0.09ab | 0.76±0.09ab | 1.61±0.16ab | 0.93±0.11ab | 1.14±0.17ab |
吉马酮高剂量组 | 0.25±0.02abc | 0.37±0.05abc | 0.53±0.07abc | 1.85±0.09abc | 0.65±0.08abc | 1.39±0.15abc |
Coumermycin A1组 | 0.51±0.03d | 0.61±0.07d | 0.84±0.14d | 1.54±0.13d | 1.01±0.03d | 1.05±0.10d |
AG490组 | 0.11±0.01d | 0.22±0.02d | 0.30±0.05d | 2.01±0.17d | 0.42±0.04d | 1.63±0.14d |
注 p-JAK2:磷酸化蛋白酪氨酸激酶2(phos-Janus kinase 2);STAT3:信号转导子与激活子3(signal transducer and activator of transcription 3);GAPDH:三磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase);a 与对照组比较,P < 0.05;b 与吉马酮低剂量组比较,P < 0.05;c 与吉马酮中剂量组比较,P < 0.05;d 与吉马酮高剂量组比较,P < 0.05 |
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注 p-JAK2:磷酸化蛋白酪氨酸激酶2(phos-Janus kinase 2);STAT3:信号转导子与激活子3(signal transducer and activator of transcription 3);GAPDH:三磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) 图 7 吉马酮通过JAK2/STAT3信号通路影响人食管癌Eca109细胞JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、Ki-67、Bax、Bcl-2和p53蛋白表达 Fig.7 Effects of germacrone on the expression of JAK2, p-JAK2, STAT3, p-STAT3, Ki-67, Bax, Bcl-2, and p53 proteins in human esophageal cancer Eca109 cells through JAK2/STAT3 signaling pathway |
食管癌被确定为人类恶性肿瘤的第六大重要原因[12]。尽管有先进的诊断和治疗方法,但由于其转移迅速,多数病例在疾病晚期才被确诊,预后较差[13]。因此了解食管癌发展的潜在分子机制对制定食管癌治疗策略十分重要。
吉马酮是莪术油中的一种萜类化合物,在多种癌细胞株中均具有抗肿瘤作用[14]。吉马酮可从多个方面发挥抗肿瘤效应。例如吉马酮通过调节细胞线粒体凋亡途径,诱导胃癌BGC823细胞G2/M期阻滞,并促进细胞凋亡[15];可通过抑制JAK2/STAT3信号通路,下调基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)和MMP9蛋白表达,抑制人卵巢癌SKOV3细胞增殖、迁移和侵袭能力[16];可通过下调Bcl-2/Bax蛋白表达,阻滞S期细胞,诱导子宫颈癌Hela细胞凋亡,抑制Hela细胞增殖、侵袭和迁移能力[10]。本研究使用不同浓度的吉马酮处理人食管癌Eca109和KYSE450细胞发现,Eca109和KYSE450细胞存活率均降低,且人食管上皮Het-1A细胞存活率无明显变化,提示吉马酮可抑制人食管癌细胞的增殖。由于吉马酮对Eca109细胞增殖抑制更明显,使用Eca109细胞进行后续实验。结果发现,吉马酮低、中和高剂量组Eca109细胞迁移、侵袭、克隆个数以及Ki-67和Bcl-2蛋白表达均降低,细胞凋亡率、G0/G1期比例以及Bax和p53蛋白表达均升高,表明吉马酮能有效抑制Eca109细胞增殖、迁移和侵袭,促进细胞凋亡。
JAK2是JAK家族重要成员,是一种介导STAT3磷酸化的非受体蛋白酪氨酸激酶,通过多种细胞因子受体调节信号传导[17]。JAK2/STAT3信号通路参与肿瘤的发生和发展。在该通路中,STAT3被JAK2激活,激活的STAT3被二聚化并转运至细胞核,诱导肿瘤发生[18]。研究发现,信号转导衔接分子2(signal transducing adaptor molecule 2,STAM2)低表达可以有效地阻断胃癌细胞周期、抑制其迁移和侵袭能力、降低细胞增殖、MMP2和MMP9的表达以及JAK2和STAT3的磷酸化水平,表明STAM2可以抑制JAK2/STAT3信号通路调节胃癌发生过程[19]。本研究发现,吉马酮降低Eca109细胞p-JAK2和p-STAT3的表达水平,提示吉马酮通过JAK2/STAT3信号通路诱导细胞凋亡,抑制Eca109细胞增殖、迁移和侵袭。本研究使用JAK2激活剂Coumermycin A1和JAK2抑制剂验证发现,激活JAK2/STAT3通路可逆转吉马酮对Eca109细胞增殖和侵袭的抑制作用,减弱细胞凋亡能力;而抑制JAK2/STAT3通路可增强吉马酮对Eca109细胞增殖和侵袭的抑制作用,促进细胞凋亡。
综上所述,吉马酮可通过抑制JAK2/STAT3信号通路来抑制食管癌细胞增殖和侵袭能力,并促进细胞凋亡,为吉马酮治疗食管癌提供一定的实验依据,但吉马酮抑制食管癌细胞增殖和侵袭是否还有其他信号通路参与以及这些信号通路是否与JAK2/STAT3信号通路有关尚不清楚,是否通过多靶点发挥作用需进一步研究。
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