国家癌症中心最新统计显示，中国2022年胃癌新发35.9万例，死亡26.0万例，死亡率位居第3位^[1]。目前手术仍是唯一的胃癌根治性治疗手段，但不到一半的进展期胃癌才有机会获得根治性切除。近十多年来，靶向药物、免疫疗法和抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）等新药的研发上市以及腹腔镜胃癌手术的规范与成熟极大地丰富了胃癌的治疗策略，显著改善了胃癌患者的预后。基于此，本文针对胃癌近10年的研究进展和临床仍未满足的需求作出概述和思考。

1 胃癌的系统治疗

无论是围手术期还是晚期胃癌，化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗和细胞疗法在近十几年中都取得了显著的进步。氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类是胃癌的最主要化疗药物。一线化疗以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和（或）紫杉类药物组成两药或三药化疗方案，二线化疗通常为紫杉类药物。为了达到不同的治疗策略，化疗常和抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）抗体、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抗体以及免疫检查点抑制剂联合，以提高疗效。

1.1 辅助治疗和围手术期治疗

术后辅助治疗以根除微转移灶预防肿瘤复发转移为目标。目前尚不能证明术后辅助化疗能使病理分期Ⅰ期的患者获益。病理分期Ⅱ期及Ⅲ期进展期胃癌患者D2根治术后须辅助化疗。对于Ⅱ期患者，S-1单药口服至术后1年或XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗不超过6个月。Ⅲ期胃癌应采用奥沙利铂和氟尿嘧啶类双药方案进行围手术期或辅助化疗，化疗方案的选择上，8个周期的SOX（奥沙利铂+替吉奥）辅助化疗方案在5年总生存期（overall survival，OS）及无瘤生存期（disease-free survival，DFS）方面均非劣于XELOX方案^[2]。虽然ATTRACTION-5研究中，纳武利尤单抗联合XELOX方案辅助化疗，并未取得D2或以上手术Ⅲ期胃癌患者的生存优势，但亚组分析显示，对于pⅢC期、细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）≥1的患者，纳武利尤单抗联合化疗组明显获益^[3]。而对Ⅲ期胃癌D2根治术后辅助放化疗并不能使患者生存获益，放疗只使局部复发率从13%降低至7%^[4]。

欧美以及亚洲国家先后针对胃癌围手术期治疗开展了多项研究，证实了FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）、SOX方案和DOS方案（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）作为新辅助化疗方案，联合免疫治疗可将病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率提高至17%~24%，使肿瘤降期、提高R0切除率且不增加术中和术后并发症及病死率，但能否转化成无事件生存期（event-free survival，EFS）获益仍需等待EFS和OS的数据成熟^[5-7]。

1.2 晚期胃癌治疗

目前程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂联合化疗已经成为晚期胃癌一线治疗新标准。CheckMate-649是一项纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗不可切除晚期或转移性的HER2阴性胃或胃食管结合部癌（gastric/ gastroesophageal junction cancers，GC/GEJC）的全球多中心随机对照的Ⅲ期临床研究。其3年随访结果显示，意向性分析人群（intention-to-treat population，ITT）中纳武利尤单抗联合化疗较安慰剂联合化疗可以生存获益[中位OS（median OS，mOS）：13.7个月 vs 11.6个月，HR=0.79；中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）：7.7个月 vs 6.9个月，HR=0.79]，且在PD-L1联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥5人群中生存获益更大^[8]。作为中国首个免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究，ORIENT-16研究达到了PD-L1 CPS≥5人群和全人群的OS双主要终点：在全人群中，信迪利单抗联合CapeOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗组对比安慰剂联合CapeOX方案化疗组的mOS为15.2个月 vs 12.3个月，降低死亡风险23%（HR=0.77，P=0.009 0）；在CPS≥5的患者中，两组mOS为18.4个月和12.9个月（HR=0.66，P=0.002 3）^[9]。KEYNOTE-859研究、RATIONALE-305研究和GEMSTONE-303研究等也证明，帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌可以生存获益，而且安全性可控^[10-11]。因此，免疫检查点抑制剂联合化疗成为HER2阴性、PD-L1 CPS≥5以及PD-L1肿瘤区域阳性评分（tumor area positivity score，TAP）≥5%晚期胃癌患者的一线治疗策略。

虽然单靶点免疫检查点抑制剂联合化疗在客观缓解率（overall response rate，ORR）、PFS和OS上都有显著的提升，但是受益人群为PD-L1高表达、高频微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）或肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）高的患者。这在胃癌患者中占比较小。而单靶点免疫检查点抑制剂联合化疗在CPS < 5或不表达的人群中疗效提升不明显。因此，引入其他免疫检查点抑制剂的联合疗法成为临床试验的热点，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、淋巴细胞激活基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）和T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM-3）等单抗，而其中以CTLA-4为靶点的单抗联合在胃癌中初显优势。CheckMate-032试验对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗治疗GC/GEJC显示，两组ORR分别为24%和12%，12个月PFS率为17%和8%，12个月OS率为35%和39%^[12]。COMPASSION-15研究结果显示，全人群中，卡度尼利单抗+XELOX化疗较安慰剂+XELOX化疗延长GC/GEJC的mOS（15.0个月 vs 10.8个月，HR=0.62，P < 0.001）和mPFS（7.0个月 vs 5.3个月，HR=0.53，P < 0.001），ORR从48.9%提升至65.2%^[13]。在PD-L1 CPS≥5人群中mOS[未达到（not reached，NR）vs 10.6个月，HR=0.56]和mPFS（6.9个月 vs 5.5个月，HR=0.51）获益更加显著。在PD-L1 CPS < 5人群中，卡度尼利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗的患者的mOS分别为14.8个月和11.1个月（HR=0.70），mPFS分别为6.9个月和4.6个月（HR=0.60）。AK104-201研究的2年更新结果显示，卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期GC/GEJC的ORR为68.2%，DCR为92.0%，mPFS为9.2个月，mOS为17.41个月；其中PD-L1 CPS≥5和PD-L1 CPS < 5患者的mOS分别为20.24个月和17.28个月^[14]。卡度尼利单抗联合疗法在全人群中获益优势持续显著，且其在PD-L1低表达及阴性人群中同样具有优异的疗效表现，有望成为晚期胃癌全人群患者更优的免疫治疗选择。

既往对于胃癌的二线治疗，化疗是主要的治疗手段，用药推荐包括紫杉醇类、多西他赛和伊立替康，二线单药化疗有效率为7%~20%，mPFS仅有2~3个月。近年来紫杉类药物联合抗血管生成药物提高了晚期胃癌患者二线治疗的生存率。Ⅲ期临床试验RAINBOW及RAINBOW-Asia的研究结果一致，紫杉醇联合雷莫西尤单抗二线治疗胃癌患者的ORR为26.5%~28%，mOS为8.71~9.60个月^[15-16]。

1.3 HER2靶点长青老树发新芽

曲妥珠单抗通过结合HER2的细胞膜外Ⅳ区，阻断下游信号传导而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究开启了胃癌靶向治疗时代，这项前瞻性、国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究首次证实，曲妥珠单抗联合化疗改善HER2阳性转移性胃癌患者的生存，ORR从35%提高到47%，mOS为13.8个月，而化疗组mOS为11.1个月（HR=0.74）^[17]。两组之间不良事件发生率没有差异。此后，HerMES研究、HERBIS-1研究和CGOG1001研究等都证实，曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性胃癌的ORR可提高至66.7%，mPFS为7.7~9.2个月，mOS为16.0~19.5个月。这些临床试验的安全性及有效性数据进一步夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌一线治疗中的地位，但在跨线治疗中缺乏高级别循证医学证据。

帕妥珠单抗则是结合HER2的细胞膜外Ⅱ区，抑制HER2同源或异源二聚体形成，阻止配体依赖的下游信号传导，更适用于HER2弱表达的胃癌患者。JACOB研究对比帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性转移性GC/GEJC显示，两组mOS分别为18.1个月和14.2个月，mPFS为8.5个月和7.2个月，ORR为57.0%和48.6%^[18]。除腹泻和3~5级不良事件之外，两组总体不良事件发生率相当。尽管JACOB研究未达到主要研究终点OS（P=0.057），但PFS比较，差异具有统计学意义（P=0.000 1），ORR显著改善，表明双靶抗HER2联合化疗具有较好的安全性和抗肿瘤价值。

化疗、靶向和免疫的联合治疗已成为HER2阳性晚期GC/GEJC治疗的重要策略。KEYNOTE-811的结果表明，一线曲妥珠单抗+化疗+帕博利珠单抗治疗HER2阳性晚期GC/GEJC患者的ORR达74.4%，在PD-L1 CPS≥1人群中较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗治疗改善患者mPFS（10.9个月 vs 7.3个月，HR=0.71），而CPS < 1人群，两组之间无差异（9.5个月 vs 9.5个月，HR=1.03）；曲妥珠单抗+化疗+帕博利珠单抗组CPS≥1人群mOS更长，但未达到预设的统计学终点（20.0个月 vs 15.7个月，HR=0.81），ORR更高（73% vs 58%)^[19]。因此，在胃癌抗HER2治疗同时，须关注PD-L1 CPS的表达。

曲妥珠单抗、拉帕替尼和恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtasine，TDM-1）均未能显著改善HER2阳性胃癌患者二线治疗的生存时间，其机制可能是胃癌HER2靶点的时间和空间上的异质性、一线抗HER2治疗后HER2结构和其他基因发生了改变以及TDM-1连接子不可裂解缺乏旁观者效应。

但随着2021年德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）和维迪西妥（disitamab vedotin，RC48）等以HER2为靶抗原的新型ADC药物获批上市，药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）达到4~8且具有高均质性，在胃癌抗HER2治疗上取得里程碑式的突破。传统意义上的HER2阳性胃癌[免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+、IHC 2+/荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）阳性]以及IHC 2+/FISH阴性的HER2高表达胃癌在一线曲妥珠单抗联合化疗进展后接受新型ADC药物治疗均能显著获益。这类新型ADC药物一旦与胃癌细胞表面抗原结合，ADC-抗原复合物内化，通过溶酶体蛋白酶裂解连接子，释放有效载荷杀灭肿瘤细胞，释放的载药具有良好的细胞膜渗透性，可以对临近抗原阴性或低表达的肿瘤细胞发挥强效的旁观者效应，有效克服肿瘤的异质性。

T-DXd用于日韩经标准治疗失败的晚期GC/GEJC人群后线治疗的DESTINY-Gastric 01研究中，经中心影像独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）确认的T-DXd组ORR为42.9%，较化疗组的12.5%提高了3倍多，mPFS为5.6个月，mOS达到12.5个月。在探索队列中，T-DXd单药治疗IHC 2+/FISH-的患者的ORR为26.3%，而IHC 1+患者的ORR仅9.5%^[20]。在西方晚期GC/GEJC人群的二线治疗的DESTINY-Gastric 02研究中重现了T-DXd的显著疗效优势。作为中国桥接注册性试验的DESTINY-Gastric 06研究，尽管入组人群的肿瘤负荷更大、胃食管交界处腺癌占比更多且一线抗HER2治疗更复杂，T-DXd在中国人群的后线治疗中仍表现出一致的临床获益，mPFS和mOS分别为5.7个月和10.2个月^[21]。RC48-C008研究结果显示，RC48后线治疗HER2过表达晚期胃癌患者的ORR为24.8%，mPFS为4.1个月，mOS为7.9个月^[22]。以上研究表明，新型ADC药物在HER2为IHC 3+、IHC 2+且无论FISH状态的高表达胃癌患者中都显示出优异的临床疗效。

ADC用药安全也不容忽视。该类药物毒性谱与化疗药物报道类似，主要包括血液学毒性和恶心呕吐等。值得注意的是，不同的ADC药物需要关注的不良事件（adverse event，AE）类型有所差异，如T-DXd需重视间质性肺病/非感染性肺炎（interstitial lung disease/pneumonia，ILD/p）发生，RC48需特别关注周围神经毒性，ARX788需要关注眼毒性。

此外，RC48联合免疫二线及后线治疗GC/GEJC的临床研究也获得了积极的成果。RC48 2.5 mg/kg联合特瑞普利单抗的Ⅱ期临床试验推荐剂量（recommended phase 2 dose，RP2D）组ORR为50%，mPFS为6.2个月，mOS达到16.8个月，其中HER2阳性和HER2低表达患者ORR分别为56%和46%，mPFS分别为7.8个月和5.1个月，mOS分别为未达到（not evaluable，NE）和14.0个月^[23]。与RC48单药治疗的历史数据比较，疗效均有明显提升，且PD-L1阳性疗效更加，证明ADC药物与免疫检查点抑制剂存在协同效应，两者的联合方案有望成为HER2胃癌的治疗选择^[23]。

新一代ADC药物引领着HER2阳性晚期胃癌精准治疗迈进新时代。未来，新型ADC药物联合用药、治疗线数前移和在HER2低表达人群应用等方向值得探索。同时，ADC药物的安全性管理上，也需要摸索更适合于临床的早期风险识别及相关处理策略，有望为HER2阳性胃癌患者带来高质量长生存获益。

1.4 后起新秀CLDN18.2靶点

CLDN18.2是胃癌的又一明星靶点。靶向CLDN18.2的zolbetuximab和ADC药物为治疗提供了新的方向。Zolbetuximab是一种针对CLDN18.2的靶向单克隆抗体。在以欧美人群为主的SPOTLIGHT研究[联合mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）]和以亚洲人群为主的GLOW研究（联合XELOX方案）的Ⅲ期临床试验中，zolbetuximab加化疗与单独化疗比较显著提高CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞CLDN18.2膜染色IHC≥2+）和HER2阴性晚期GC/GEJC患者一线治疗的OS和PFS^[24-25]。两项研究结果高度一致：mPFS方面，SPOTLIGHT研究为10.61个月 vs 8.67个月（HR=0.75），GLOW研究为8.21个月 vs 6.8个月（HR=0.687）；mOS方面，SPOTLIGHT研究为18.23个月 vs 15.54个月（HR=0.75），GLOW研究为14.39个月 vs 12.16个月（HR=0.771）。Zolbetuximab加化疗组最常见的治疗中出现的不良事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）是恶心和呕吐，首次发生时间集中在第1个周期^[24-25]。除zolbetuximab之外，针对CLDN18.2的ADC药物用于胃癌后线治疗的Ⅰ~Ⅱ期试验显示出乐观的疗效和安全性。这种策略有望进一步丰富胃癌治疗的新方向。

2 胃癌外科手术从开腹走向腹腔镜

腹腔镜胃癌外科手术经历了30年的发展^[26]，随着手术设备和器械的迭代、手术适应证与禁忌证的明确以及手术路径和术式的创新与成熟，腹腔镜下胃癌根治术淋巴结清扫和消化道重建的完整性、安全性和规范性获得长足进步。我国首部《腹腔镜胃恶性肿瘤手术操作指南（2007版）》的发表有力地推动了胃癌手术微创化的进程^[27]。此后，随着日本、韩国和中国等国家腹腔镜胃癌手术相关的一系列高级别循证医学证据的公布，中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组和中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会等学术团体分别于2016年和2023年联合对上述指南进行了修订^[28-29]。

2.1 Ⅰ期胃癌

韩国KLASS-01和日本JCOG0912研究结果表明，胃体中下部Ⅰ期胃癌（cT1N0M0、cT1N1M0和cT2N0M0期）行腹腔镜远端胃切除术和开放远端胃切除术的疗效相当^[30-31]。腹腔镜远端胃切除术组和开放远端胃切除术组患者5年OS率相当，分别为94.2%~95.1%和93.3%~94.0%，且腹腔镜远端胃切除术组患者较开放远端胃切除术组的总体并发症发生率降低。

中国的CLASS02研究对比Ⅰ期胃癌行腹腔镜全胃切除术与开放全胃切除术的临床疗效显示，腹腔镜组与开放组术中并发症发生率分别为2.9%和3.7%，术后并发症发生率分别为18.1%和17.4%，腹腔镜组1例死于脾动脉出血，但两组总并发症发生率和病死率相当^[32]。因此，腹腔镜胃癌根治术已成为术前临床分期Ⅰ期胃癌的根治性治疗方法。

2.2 进展期胃癌

KLASS-02研究、CLASS-01研究和JLSSG0901研究都证实，局部进展期胃癌行腹腔镜远端胃癌根治术的疗效非劣效于开放远端胃切除术，患者3和5年OS率比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），而且与开放手术比较，腹腔镜手术患者术后恢复更快，术中出血量更少，并发症发生率更低^[33-35]。

CLASS研究组回顾性收集2004年2月至2010年12月行腹腔镜远端胃癌D2/D2+根治术治疗的652例局部进展期胃癌患者，术后mOS为81个月，10年OS率为46.1%，其中pTNM分期Ⅱ期和Ⅲ期患者10年OS率分别为59.6%和37.5%，10年肿瘤学疗效满意，肿瘤最大径 > 4 cm、低~未分化和Ⅲ期是影响10年OS率的独立危险因素，而术后化疗是独立保护因素^[36]。

综上所述，腹腔镜手术具有创伤小、术中出血量少和住院时间短等优势，且具有与开放手术相近的远期预后。对于早期胃癌、局部进展期胃癌和晚期胃癌短路手术及诊断等适应证，由具有丰富手术经验的医学中心开展腹腔镜胃癌根治术是安全且有效的。

3 展望

尽管化疗、抗HER2、抗VEGF、免疫检查点抑制剂和ADC药物等疗法的革新改变了胃癌治疗领域的格局，但仍有大量未满足的临床需求。克服胃癌原发灶和转移灶固有的时间和空间的高度异质性、预测性生物标志物的精选和分型、探索不同作用机制药物联用的疗效和安全性事件及多学科诊疗模式的优化等都是提高胃癌治疗水平的关键。随着对肿瘤微环境的深入研究、新靶点的开发、新疗法的涌现和克服耐药的突破，基础研究和临床转化的紧密结合必将实现胃癌更精准的治疗策略和更高质量的生存获益。