依据2024年国家癌症中心发布的我国恶性肿瘤疾病负担情况，2022年我国癌症新发病例约482.47万例，新增癌症死亡病例约257.42万例。其中，胃癌新发病例数居所有肿瘤的第5位（预估新发病例35.87万例），而死亡例数居第3位（预估死亡病例26.04万例）^[1]。该报告也指出，近年来胃癌患者年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）有明显下降：男性患者下降3.7%，女性患者下降4.3%^[1]。分析其原因，可能一方面得益于胃癌筛查工作的推广，早诊早治降低了晚期胃癌死亡率；另一方面，随着抗肿瘤新药研发不断推进，新的靶向药物、免疫治疗药物和化疗药物不断上市，也改善了胃癌患者预后，降低了病死率。近10年来，我国抗肿瘤新药临床试验呈井喷式增长，胃癌抗肿瘤药物也不断上市，改变着临床诊疗格局。

依据Insight数据库检索分析，2014年至2023年10年间，胃癌相关临床试验共172项，其中Ⅰ期临床试验（包括Ⅰ/Ⅱ期）79项（45.93%）、Ⅱ期临床试验（包括Ⅱ/Ⅲ期试验）42项（24.42%）、Ⅲ期临床试验31项（18.02%）、生物等效性（bioequivalence，BE）试验18项（10.47%）、Ⅳ期临床试验1项（0.58%）和其他试验1项（0.58%）。这172项临床试验中，国际多中心试验33项（19.18%），国内试验139项（80.81%）。按照临床试验靶点分类统计，居于前5位的临床试验靶点分别为人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）29项、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）28项、血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）20项、作用于胸苷合成酶药物（thymidylate synthase，TYMS）17项和原癌基因KIT 8项。除此以外，胃癌临床试验中潜力较大的靶点尚有Claudin18.2、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和细胞间质上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）等。抗血管生成药物作为近20年来经典的抗肿瘤药物之一，在胃癌中也取得了一些进展。因此，本文针对近10年来胃癌领域抗肿瘤新药临床试验进行回顾，并对未来研究方向进行展望。

1 靶向治疗 1.1 HER2 1.1.1 晚期胃癌靶向HER2一线治疗

自2010年ToGA临床研究在晚期胃癌一线治疗中获得成功以来^[2]，HER2一直是胃癌治疗经典的靶点之一。近10年来，国内开展的靶向HER2的临床研究共29项，居于胃癌相关临床研究之首。不过不同于乳腺癌，胃癌中靶向HER2的临床研究经历了较为曲折的研发历程。自ToGA研究后，2008年6月和2013年6月启动的TRIO-013/LOGiC研究和JACOB研究分别研究拉帕替尼与帕妥珠单抗应用于晚期胃癌一线治疗。两项临床研究均因疗效不佳宣告失败^[3-4]。此后，靶向HER2的晚期胃癌一线治疗经历了较长的空窗期。直至免疫治疗取得较大进展后，2018年10月启动的KEYNOTE-811临床研究期中分析才显示了靶向HER2联合免疫检查点抑制剂及化疗在晚期胃癌一线治疗中的优势。

随着新型药物的不断研发，靶向HER2的新型药物在晚期胃癌中也取得了较大进展。其中，margetuximab作为靶向HER2的Fc优化单抗，提高了免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）提高对肿瘤细胞的杀伤力。2019年9月启动的针对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究MAHOGANY研究正在进行中，评估margetuximab联合免疫检查点抑制剂的疗效^[5]。

ZW25是百济从Zymework合作引进的可同时结合2个非重叠HER2表位的非对称结构双抗。HERIZON-GEA-01研究是正在开展的一项针对晚期胃癌一线治疗的全球随机对照、开放的Ⅲ期临床研究，探讨ZW25+化疗联合或不联合替雷利珠单抗对比标准治疗（曲妥珠单抗+化疗）的安全性与有效性^[6]。

DS-8201是近年来在靶向HER2治疗领域大放异彩的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），以其高药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）值、新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd作为载药、较强的膜通透性和旁观者效应等优势在乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌领域中都取得了良好的效果。而针对HER2阳性晚期胃癌患者，DESTINY-Gastric03研究也正在开展，以评估DS-8201在一线治疗中的疗效。

1.1.2 晚期胃癌靶向HER2二线治疗

HER2阳性胃癌患者二线研究同样举步维艰。2007年7月及2012年9月启动的TyTAN研究与GATSBY研究分别探讨拉帕替尼和恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）在胃癌二线治疗中的有效性，均以失败告终^[7-8]。尽管DS-8201在晚期胃癌二线治疗中的DESTINY-Gastric02研究是一项单臂Ⅱ期临床研究，但以其确证为81.9%的客观缓解率（objective response rate，ORR）显示出靶向HER2的ADC药物在胃癌二线治疗中的优势^[9]。因此，2021年3月启动的国际多中心Ⅲ期临床研究DESTINY-Gastric04正在开展。

图卡替尼是高选择性靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）类药物，已经获批用于HER2阳性乳腺癌患者治疗。在HER2阳性胃癌或胃食管结合部（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌患者中，Ⅱ/Ⅲ期临床研究MOUNTAINEER-02正在开展^[10]，旨在评估二线治疗中雷莫西尤单抗联合紫杉醇的基础上增加图卡替尼与曲妥珠单抗双抗HER2治疗的有效性和安全性。

KN026是我国自主研发的靶向HER2双特异性抗体。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的Ⅱ期临床研究数据显示，KN026在晚期HER2阳性胃癌中显示出良好效果^[11]。目前由徐建明教授牵头开展的Ⅱ/Ⅲ期临床研究KN026-CSP-001正在开展，评估KN026联合化疗在HER2阳性一线治疗失败的胃癌患者中的有效性和安全性。

SHR-A1811在结构、连接子和载药等设计方面均与DS8201较为相似，DAR值为5.7。2023年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）会议公布的Ⅰ期临床研究数据显示，SHR-A1811在胃/GEJ腺癌中ORR为55.6%^[12]。2024年1月启动的Ⅲ期临床研究SHR-A1811-308即是在HER2阳性胃癌二线治疗中评估SHR-A1811的有效性和安全性的研究，目前正在开展。

1.1.3 晚期胃癌靶向HER2三线及以上治疗

HER2阳性胃癌后线治疗中，ADC药物也是近年来突破的主要方向。国产ADC药物维迪西妥单抗基于单臂Ⅱ期临床研究RC48-C008结果^[13]，附条件获批上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2阳性胃癌（包括GEJ腺癌）患者。2021年7月启动的Ⅲ期临床研究RC48-007正在开展。Ⅱ期临床研究DESTINY-Gastric01结果显示，DS8201在HER2阳性胃癌三线患者中，中位总生存期（overall survival，OS） > 1年，达到12.5个月^[14]。该结果对于晚期胃癌患者而言可谓突破明显。而DS8201在中国人群中的研究DESTINY-Gastric06的研究结果于2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（European Society for Medical Oncology Asia，ESMO Asia）公布，同样显示出明显的疗效^[15]。另一个国产自主研发的靶向HER2 ADC药物DP303c在胃癌后线中的Ⅱ期临床研究SYSA1501-CSP-003也正在开展。

总结：自2009年曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌中取得成功以来，十余年来HER2至今仍是胃癌临床研究的经典靶点。随着新药的研发加快，双特异性抗体、双靶抗体、小分子TKI药物和ADC药物等在晚期胃癌中均显示出较大的潜力，将进一步提高HER2阳性胃癌有效性。

1.2 Claudin18.2

Claudin18.2是近年来除HER2外在胃癌中研究的另一热门靶点。在晚期胃癌一线治疗中，大型Ⅲ期临床研究SPOTLIGHT研究与GLOW研究均证明Claudin18.2单抗zolbetuximab联合化疗能够降低疾病进展风险与死亡风险^[16-17]。目前国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）登记的靶向Claudin18.2的临床研究有80余项（数据截至2022年9月），包括单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法和ADC等。

单克隆抗体研究进展较快的包括ASKB589（奥赛康）和LM-102（礼新医药）等。TST001（创胜医药）在晚期胃癌一线治疗联合CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）的Ⅰ期临床研究结果于2022年ESMO大会公布^[18]。初步结果显示，TST001联合化疗在Claudin18.2阳性胃癌中ORR为73.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%^[18]。目前，晚期胃癌一线治疗中TST001联合纳武利尤单抗及化疗的Ⅲ期临床研究TranStar 301正在开展。ASKB859业已在Claudin18.2阳性胃癌中开展Ⅲ期临床研究，旨在评估ASKB859对比安慰剂联合PD-1单抗及化疗的有效性。M108（明济生物）也在晚期胃癌一线治疗中开展Ⅲ期临床研究。此外尚有IBI360（信达生物）和JS012（君实生物）等单抗类药物正在开展早期临床研究。

双特异性抗体作为近年来新药临床研发的新方向之一，在靶向Claudin18.2药物研发中也有诸多临床研究在开展，包括Claudin18.2/CD3、Claudin18.2/4-1BB、Claudin18.2/PD-L1和Claudin18.2/CD47等双特性抗体。但是数据都尚未成熟，有效性及安全性仍有待进一步验证。

靶向Claudin18.2的ADC类药物目前有十余项在开展临床研究，包括SHR-A1904（恒瑞医药）、LM-302（礼新医药）和RC118（荣昌生物）等，其中LM-302已经启动胃癌Ⅲ期临床研究，期待能为Claudin18.2阳性胃癌患者带来新的治疗策略。

实体瘤的CAR-T也是目前临床研究的热点方向之一。胃癌中靶向Claudin18.2 CAR-T在开展的临床研究有十余项，包括CT041（科济药业）、LCAR-C18S（南京传奇）、IBI345（信达生物）和LY011（隆耀生物）等。CT041 Ⅰ期临床研究于2022年5月发表结果显示，入组的18例晚期胃癌患者中，回输CT041后ORR为61.1%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS分别为5.4个月和9.5个月，凸显了CAR-T在胃癌实体瘤中的有效性^[19]。

总结：Claudin18.2是目前晚期胃癌临床研究的热门靶点之一。单克隆抗体zolbetuximab基于2项Ⅲ期临床研究已经显示了其在胃癌一线治疗中的优势。双特异性抗体、ADC类药物和CAR-T疗法等的疗效仍有待于更大样本的人群验证。而在诸多的临床研究中，Claudin18.2抗体如何选择、cut-off值如何确定、如何克服耐药、联合治疗策略如何开展以更进一步提高治疗有效性以及对于重合表达的靶点（如HER2和FGFR）如何优化诊疗策略和顺序等仍是目前该领域悬而未决的问题。

1.3 FGFR

FGFR抑制剂在胃癌中的研究也较为坎坷。Pan-FGFR TKI药物AZD4547在胃癌二线中的SHINE研究结果显示，相对于紫杉醇，AZD4547对FGFR2扩增/多体性的患者未达到研究主要终点，PFS仅1.8个月，而对照组为3.5个月^[20]。该研究结果提示，FGFR2扩增/多体性与FGFR2表达并不一致，还需寻找其他替代的生物标志物。

2021年ASCO年会报道，在晚期FGFR2b阳性的胃癌患者中，bemarituzumab联合FOLFOX6（奥沙利铂+氟尿嘧啶）化疗较安慰剂联合FOLFOX6延长PFS及OS。其中，免疫组织化学2+/3+≥10%的患者，PFS与OS获益更明显^[21]。基于该Ⅱ期临床研究结果，2022年3月再鼎医药启动了Ⅲ期临床研究FORTITUDE-101与FORTITUDE-102，旨在评估bemarituzumab联合化疗以及bemarituzumab联合纳武利尤单抗和化疗在FGFR2b阳性晚期胃癌一线治疗中的有效性与安全性。此外，靶向FGFR1~3的TKI药物infigratinib用于胃癌三线治疗的Ⅱ期临床研究也已启动。其Ⅱa期研究结果显示，ORR为25%，缓解持续时间（duration of response，DOR）为3.8个月^[22]。基于该结果，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）授予了infigratinib用于FGFR2扩增胃癌治疗的突破性疗法认定。

总结：FGFR作为晚期胃癌一线治疗中突破较大的靶点，其中bemarituzumab有望通过两项Ⅲ期临床研究改写胃癌一线治疗格局，而infigratinib也显示出较大潜力。不过，在胃癌FGFR领域研究中，如何定义FGFR阳性患者（FGFR扩增、重排和融合等）、如何标准化FGFR检测方法和cut-off值、如何制定FGFR抑制剂与其他药物的组合策略以达到协同增效的目的以及重合靶点选择的优先级别等均是有待深入研究的问题。

1.4 c-MET

针对MET阳性胃癌患者的靶向MET的新药已有多次探索，不过到目前为止此类药物进展仍有限。早在2012年，靶向c-MET的单克隆抗体onartuzumab在胃癌一线治疗中开展的Ⅲ期临床研究METGastric显示，onartuzumab联合FOLFOX6治疗HER2阴性但MET阳性的胃癌患者未能改善预期生存^[23]。此后较长时间内，靶向c-MET治疗在胃癌中进展较缓慢。克唑替尼是间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）与MET的双重靶点TKI。尽管动物实验证明，克唑替尼能够抑制胃癌动物模型肿瘤生长，但相关临床研究鲜有进展。

赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服MET抑制剂，基于其ⅠB期临床研究结果，2021年5月启动了赛沃替尼在MET扩增的局部晚期或转移性胃癌或GEJ腺癌的Ⅱ期临床研究。2023年AACR初步公布该单臂Ⅱ期研究结果显示，在至少经过一线治疗后进展的晚期胃癌患者中给予赛沃替尼治疗，独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）确认的ORR为45%，中位随访时间为5.5个月时，缓解持续4个月的比例为85.7%^[24]。基于此，2023年8月NMPA将赛沃替尼纳入突破性治疗药物品种，用于治疗既往接受过至少两线标准疗法失败的MET扩增的局部晚期或转移性胃癌或GEJ腺癌患者。

总结：MET靶点作为近年来新药临床研究进展较大的靶点在胃癌中显示出较大潜力。赛沃替尼在MET扩增胃癌患者中有良好疗效，有望改变MET阳性胃癌患者治疗格局。

1.5 EGFR

EGFR作为抗肿瘤治疗的经典靶点之一，十余年来在结直肠癌和肺癌中均有广泛应用。然而，靶向EGFR的新药开发在晚期胃癌中均折戟沉沙，鲜有进展。2008年启动的针对晚期胃癌一线治疗的REAL3与EXPAND研究均为阴性结果^[25-26]，宣告了帕尼单抗与西妥昔单抗在胃癌一线治疗中的失败。此后，靶向EGFR的药物在胃癌中的研发较少。直至近年来尼妥珠单抗在头颈部肿瘤及胰腺癌中取得明显进展，晚期胃癌中才重启靶向EGFR的临床研究。2023年启动了针对晚期胃癌EGFR高表达患者二线治疗的Ⅲ期临床研究NOTABLE-307，旨在评估胃癌二线治疗中紫杉醇联合尼妥珠单抗对比紫杉醇联合安慰剂的有效性与安全性，目前该研究正在进行中。

此外，尚有多项靶向EGFR的早期临床研究也在胃癌或者GEJ腺癌中开展，正在进行中的研究包括：靶向EGFR与HER3的izalontamab brengitecan（BL-B01D1）在胃癌和食管癌中开展的Ⅱ期临床研究；重组EGFR单抗HLX07（复宏汉霖）单药在晚期胃癌三线治疗以及HLX07+HLX10（重组人源化PD-1单抗）+化疗在晚期胃癌一线治疗中的Ⅱ期临床研究；靶向EGFR的ADC药物MRG003在局部晚期或转移性胃癌患者中的有效性和安全性的Ⅱ期研究等。

总结：EGFR作为经典抗肿瘤靶点之一，十余年来在胃癌中进展有限，而近年来靶向EGFR的新型药物，包括ADC、双特异性抗体以及不同组合策略，可能在该方向有进一步突破。

1.6 其他靶点

其他在胃癌中尝试研发的靶点包括基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]和信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等，不过均未取得阳性结果。靶向MMP9单克隆抗体andecaliximab在胃癌一线治疗中开展的Ⅲ期临床研究GAMMA-1未达到主要研究终点，中位OS在试验组和安慰剂组分别为12.5个月和11.8个月^[27]。靶向HGF的单抗rilotumumab在胃癌中开展的2项Ⅲ期临床研究RILOMET-1与RILOMET-2均未显示出生存获益^[28]。奥拉帕利在晚期胃癌二线治疗中开展的GOLD Ⅲ期临床研究显示，奥拉帕利联合紫杉醇组和安慰剂联合紫杉醇组的中位OS为8.8个月和6.9个月^[29]，未达预设研究终点。同样，于2018年启动的PARALLEL 303/BGB-290-303旨在评估帕米帕利对比安慰剂在胃癌一线治疗后维持中的作用，尽管试验组PFS为3.7个月，较对照组的2.1个月有延长，但差异无统计学意义（P=0.142 8）^[30]。BRIGHT研究是一项随机、双盲Ⅲ期临床研究，在胃癌二线治疗中评估STAT3抑制剂GB201联合紫杉醇对比紫杉醇单药的疗效。然而，结果显示GB201组与对照组OS分别为6.93个月和7.36个月，为阴性结果^[31]。

胃癌中在开展的其他新的靶向药物的临床研究尚有双特异性抗体SHR-1702（TGFβR2和PD-L1）联合CAPOX化疗在胃癌一线中的Ⅲ期临床研究SHR-1701-Ⅲ-307以及联合SOX（奥沙利铂+替吉奥）在围手术期治疗中的Ⅱ/Ⅲ期临床研究SHR-1701-Ⅲ-308。此外，尚有在HER2阳性胃癌患者中评估CD47阻断剂evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗以及紫杉醇的Ⅱ/Ⅲ期临床研究ASPEN-06正在开展。针对胃癌腹膜转移这一难题开展了靶向CD3和上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）的双特异性抗体catumaxomab相关的多中心开发随机对照研究LP0190415，以评估catumaxomab腹腔灌注与研究者选择的治疗的有效性和安全性。

在晚期胃癌其他靶点的研究中，前期失败的案例仍较多，而在开展研究中的新药仍面临较大的挑战。如何将短期的疗效转化为长期生存获益，在更大样本的人群中验证Ⅰ/Ⅱ期临床研究的结果，是新型药物未来亟待解决的主要问题。

2 免疫治疗

免疫治疗作为近10年来抗肿瘤新药临床研究极度热门与“内卷”的领域。2017年，ATTRACTION2与KEYNOTE059研究开启了晚期胃癌三线免疫治疗时代。然而，胃癌免疫治疗并非一帆风顺。2015年启动的JAVELIN Gastric 300研究证明，avelumab在胃癌三线治疗中未能改善PFS和OS^[32]。而pembrolizumab在向二线推进过程中，KEYNOTE061及KEYNOTE063研究先后失败，随后的KEYNOTE062研究在晚期胃癌一线治疗中也未达主要研究终点，均致使免疫治疗在胃癌中的研究进程一度受挫^[33]。直到2020年9月，ESMO公布了CheckMate649研究的主要终点结果，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌一线治疗中才取得首次突破^[34]。自此以后，胃癌免疫治疗进入了花团锦簇的时代，以国产PD-1/PD-L1单抗为代表的ORIENT16、RATIONAL305和CS1001-303研究均在胃癌一线治疗中取得阳性结果；AK104作为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和PD-1双特异性靶点药物，在胃癌一线中联合XELOX方案对比安慰剂联合化疗的临床研究AK104-302研究期中分析也达到了主要研究终点^[35]。2023年ESMO年会也公布了KEYNOTE859研究期中分析结果，显示了pembrolizumab联合化疗较化疗在晚期胃癌一线治疗中的疗效^[36]。该研究也是pembrolizumab在胃癌中连续遭遇滑铁卢后的首次突破，为HER2阴性胃癌一线治疗提供了新的选择。

此外，在胃癌一线治疗的探索中，目前尚开展的有化疗联合靶向治疗以及化疗联合免疫治疗的临床研究，如LEAP015探索伦伐替尼联合pembrolizumab及化疗在胃癌一线治疗中的有效性，目前安全性导入阶段已经结束，第二阶段的Ⅲ期临床研究正在开展中^[37]。国产“双艾”方案（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）联合XELOX方案在胃癌一线治疗中的Ⅲ期临床研究SHR-1210-Ⅲ-311也正在开展。

免疫联合免疫治疗是在胃癌一线治疗中探索的另一联合策略。正在开展的研究包括ONO-4538-113和STAR-221研究。ONO-4538-113研究是探索纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗用于HER2阴性晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期临床研究。STAR-221研究是另一项Ⅲ期研究，旨在HER2阴性胃癌患者中探索靶向T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）抗体domvanalimab和纳武利尤单抗联合化疗对比纳武利尤单抗联合化疗的有效性。

总结：免疫检查点抑制剂在晚期胃癌中的临床研究经历了从后线到前线前期“崎岖坎坷”和后期“井喷式”发展的过程。目前胃癌一线治疗中已经有诸多的免疫检查点抑制剂取得阳性结果，基本确定了免疫检查点抑制剂联合化疗治疗模式的有效性。而未来探索方向则聚焦于如何进一步提高联合治疗的有效性，其中免疫联合免疫以及免疫联合靶向等组合策略可能是突破方向之一。

3 抗血管生成治疗

2004年贝伐珠单抗联合化疗在晚期结直肠癌中取得成功后开启了抗血管生成治疗应用于晚期肿瘤的进程。然而，随后在胃癌一线治疗中开展的靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/VEGFR的临床研究均以失败告终，包括贝伐珠单抗联合化疗的AVATAR研究和AVAGAST研究、雷莫西尤单抗联合化疗的RAINFALL研究以及阿柏西普联合化疗的临床研究。此外，培唑帕尼和索拉菲尼等小分子TKI同样也未取得成功。迄今为止，胃癌一线治疗仍无抗血管生成药物适应证。

胃癌二线治疗的探索中，舒尼替尼联合FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶）化疗对比安慰剂联合化疗也未显示出生存获益。随后，2012年和2013年公布的针对雷莫西尤单抗的REGARD研究和RAINBOW研究结果显示，雷莫西尤单抗单药以及联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的优势^[38-39]。而2021年发表的RAINBOW-ASIA研究结果在中国人群中同样重复了RAINBOW研究的结果，支持雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为晚期胃癌二线治疗的选择^[40]。靶向VEGFR2的小分子TKI在胃癌二线中也取得了新进展，FRUTIGA研究证明呋奎替尼联合紫杉醇作为二线治疗的有效性^[41]。尚在探索的新药还包括国产靶向VEGFR2的金妥昔单抗，Ⅲ期临床研究Gensci043-GC-Ⅲ01在胃癌二线中探索金妥昔单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇的有效性与安全性。三线治疗中，除阿帕替尼外，近8年来抗血管生成治疗亦无新进展。

总结：抗血管生成治疗在胃癌中的探索经历了较长的历程，且前期失败案例居多。迄今为止，雷莫西尤单抗是唯一的大分子单抗应用于胃癌二线治疗。呋奎替尼作为口服小分子TKI药物在胃癌二线中也取得一定突破。但总体而言，抗血管生成治疗在胃癌中的探索结果仍显差强人意。因此，胃癌治疗的抗血管生成方向仍有待新的药物和新的临床研究改变治疗格局。

4 化疗

近10年来，化疗药物在胃癌中的新进展并不明显。2018年发表的DREAM研究结果显示，口服紫杉醇DHP107作为二线治疗非劣效于紫杉醇，为第一个证明能够有效治疗晚期胃癌的口服紫杉醇药物^[42]。基于Ⅲ期研究ABSOLUTE结果，白蛋白紫杉醇在胃癌二线治疗中疗效不劣于溶剂型紫杉醇^[43]。上述研究证明了不同紫杉醇剂型在胃癌中的应用价值。曲氟尿苷替匹嘧啶为新型细胞毒类药物，在胃癌三线治疗中开展的TAGS研究证明了其在胃癌后线治疗中的有效性^[44]。总之，新型化疗药物在胃癌中的探索较为有限。

而新的化疗方案的更新和优化在胃癌围手术期治疗中探讨较多。2017年FLOT研究证明了FLOT方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛）对比ECF方案（表柔比星+顺铂+5-FU）在围手术期治疗的优势^[45]。近年来，胃癌围手术期的诊疗模式探讨也是临床研究的主要方向之一，尤其是免疫治疗在晚期胃癌中取得突破后，围手术期化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂也是目前研究的联合策略之一。胃癌围手术期化疗方案的新进展包括：RESOLVE研究和RESONANCE研究证明SOX方案在胃癌围手术期治疗的有效性^[46-47]；FLOT系列研究在FLOT方案的基础上进一步研究联合靶向HER2治疗（PETRACA研究）、联合雷莫西尤单抗（RAMSES-FLOT7研究）以及联合免疫检查点抑制剂（DANTE研究和MATTERHORN研究）等，均提示联合治疗可能进一步提高局部进展期胃癌的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率或R0切除率。

总结：近年来胃癌新型化疗药物的上市较为有限，化疗药物在胃癌中的研究多数集中于不同组合策略的研究，尤其是在胃癌围手术期治疗中，以期进一步提高围手术期治疗的有效性并最终转化成患者的长期生存获益。

5 展望

近10年来，我国创新性新药临床研究进入加速发展阶段。胃癌领域的临床研究，已经在靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗和化疗等方向取得较大进展。新型药物包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC类药物和小分子TKI药物等不断迭代更新，在胃癌领域中有了较大的突破。而新靶点的发现和探索同样给晚期胃癌诊疗带来了新的希望。新型化疗药物的研究进程推进以及新的联合策略的研发也将进一步改善进展期胃癌患者的生存。对于胃癌今后的研究方向，随着新型靶向药物和新靶点药物的上市，未来在胃癌中的诊疗策略将不断丰富，尤其是在晚期胃癌一线治疗中，靶向/免疫/化疗药物、ADC类药物/免疫±化疗和双特性抗体/化疗等不同联合治疗策略将进一步延长晚期胃癌患者生存期。同样，在后线治疗中也有诸多新剂型、新靶向药物和新策略的研究。新药临床研究的不断发展将不断改写胃癌临床实践，改善患者生存和预后。