弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）中发病率最高的亚型，约占NHL的30%~35%^[1]。DLBCL是一种异质性肿瘤^[2]，任何年龄均可发病，高峰年龄为50~70岁。伴随着人口老龄化的进展，老年淋巴瘤发生率逐年升高，> 50%的DLBCL患者为 > 60岁的老年患者^[3]。

近年来，随着靶向药物利妥昔单抗（rituximab）的应用，R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）已成为DLBCL的一线标准治疗方案，而传统R-CHOP方案包含的多柔比星（doxorubicin，DOX）可引起严重的心脏毒性，包括心律失常、心功能不全和心肌炎，这些心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用多柔比星就可能造成心脏损伤，极大限制多柔比星的临床应用^[4]。

聚乙二醇脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）是将DOX包封于甲氧基聚乙二醇的脂质体中制成，可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统识别，从而延长其在血液循环系统中的时间^[5]。有研究证实，与游离的DOX比较，PLD在心肌中的分布减少且药物峰浓度降低，心脏毒性低于常规的蒽环类药物^[6]。因此，PLD作为传统R-CHOP方案中的替换药物在淋巴瘤患者中有较广泛的应用，替换后的方案为R-CDOP方案。但目前临床对两组方案的对比研究尚有不足，故本文对复旦大学附属肿瘤医院76例初治DLBCL患者进行回顾性分析，旨在探讨含PLD的R-CDOP方案在DLBCL患者中的疗效和安全性，为临床治疗提供用药依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性选取复旦大学附属肿瘤医院2015年1月至2019年6月经组织病理确诊的76例初治的CD20阳性的DLBCL患者为研究对象。其中男性30例，女性46例，男女比例1∶1.5；年龄20~81岁，中位年龄54岁；Ann Arbor分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期29例，Ⅲ期30例，Ⅳ期10例；国际预后指数（international prognostic index，IPI）≤2分66例，> 2分10例；ECOG评分0分39例，1分37例；合并疾病主要包含高血压9例，2型糖尿病5例，乙肝10例，胃炎1例；所有患者的基线心电图和基线左心射血分数均正常。根据患者接受的治疗方案将患者分为R-CHOP组39例和R-CDOP组37例。两组患者的性别、年龄、分期、ECOG评分、IPI评分及合并疾病情况比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 1）。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）初治的经组织病理确诊的DLBCL患者；（2）ECOG评分≤2分；（3）有客观测量可评价的肿瘤病灶；（4）化疗前肝肾功能指标在正常范围；（5）化疗前心脏功能分级≤1级，且左心射血分数≥50%；（6）预期寿命≥3个月。

排除标准：（1）仅有不可测量的病灶；（2）中枢神经系统受侵；（3）有皮质激素的禁忌证；（4）有其他恶性肿瘤病史，包括已经治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌及子宫颈原位癌除外；（5）其他未控制的严重的内科疾病；（6）同时合并纵隔放疗的患者；（7）合并获得性免疫缺陷综合征的患者；（8）合并严重心脏疾病的患者；（9）同时使用其他化疗药物或正在参加临床试验的患者；（10）临床资料不完整的患者。

1.3 治疗方法

标准的R-CHOP方案具体用药剂量：利妥昔单抗375 mg/m²静脉滴注，第1天；长春新碱1.4 mg/m²（最大2 mg）静脉推注，第1天；环磷酰胺750 mg/m²静脉推注，第1天；多柔比星50 mg/ m²静脉推注，第1天；泼尼松100 mg口服使用，第1~5天。R-CDOP方案中将R-CHOP方案中的多柔比星用药改为多柔比星脂质体40 mg/m²静脉滴注，第1天；其余化疗药物剂量同R-CHOP方案。两组化疗方案均21 d为1个周期。

1.4 疗效评价

按照NHL国际疗效判断标准^[7]分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD）。完全缓解率=CR/总例数×100%，客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。每2个周期进行疗效评价，所有患者均随访至2019年10月且均进行疗效评价。

1.5 不良反应评价

根据美国国立癌症研究所常见毒性分级标准5.0版（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0，NCI-CTCAE 5.0）对化疗后的相关不良反应进行分级^[8]。记录每个治疗周期给药前后的血常规、肝肾功能指标、心电图和心动超声以及患者治疗后出现的所有不良反应。

1.6 统计学分析

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ²检验。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 疗效分析

39例患者应用传统的R-CHOP方案化疗后，CR 29例，PR 8例，PD 2例，完全缓解率为74.3%，ORR为94.9%，DCR为94.9%。37例患者使用含PLD的R-CDOP方案化疗后，CR 27例，PR 8例，SD 1例，PD 1例，完全缓解率为73.0%，ORR为94.6%，DCR达到97.3%。两组患者完全缓解率、ORR及DCR比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 2）。

2.2 一般不良反应

两组患者出现的血液学不良反应主要为白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少以及粒细胞缺乏伴发热。与R-CHOP组患者比较，R-CDOP组患者1~4级白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率下降（97.4% vs 78.3%；89.7% vs 75.7%），且差异均具有统计学意义（均P < 0.05，表 3）。两组患者3~4级血液学不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。与治疗相关的其他不良反应主要为1~2级的肝功能异常、尿酸增高、胃肠道反应、口腔黏膜炎以及外周神经毒性，两组间各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。

2.3 心脏毒性

76例患者化疗前后均进行心电图及心动超声监测。使用R-CDOP方案治疗的患者中有8例（21.6%）出现心电图异常，7例表现为T波改变，1例表现为Ⅰ度房室传导阻滞。使用R-CHOP方案治疗的患者中有24例（61.5%）出现心电图异常，15例表现为T波改变，1例表现为ST-T段改变，6例出现房性期前收缩，1例出现心律不齐伴心肌缺血和心前区疼痛，1例出现Ⅰ度房室传导阻滞，经治疗后好转，两组患者心电图异常比较，差异具有统计学意义（P < 0.01, 表 4）。心动超声监测显示，治疗前后两组患者均未出现左心射血分数 < 50%和下降幅度 > 10%。

2.4 交叉对比其他研究数据

为了更好评价R-CDOP方案治疗的疗效和不良反应，笔者尝试将本文的分析结果与国内外报道的临床研究结果进行比较^[9-11]。结果显示，本研究使用R-CDOP方案治疗的效果与临床研究报道的基本一致，仅在治疗的客观缓解率方面本研究优于Zaja等^[11]的报道，且差异具有统计学意义（P < 0.05）。比较3~4级严重不良反应，本研究患者中性粒细胞减少的发生率低于其他两组报道^{[9, 11]}，而血小板减少的发生率则高于桂琳等^[9]的报道，且差异均具有统计学意义（均P < 0.05）；肝肾功能损害、口腔黏膜炎以及外周神经毒性的发生率基本一致，差异无统计学意义（P > 0.05），而Zaja等^[11]报道的胃肠道反应发生率高于本研究，差异具有统计学意义（P < 0.05）。本研究和其他临床研究心脏毒性的发生率均较低，结果一致（表 5）^[9-11]。

3 讨论

R-CHOP方案是治疗DLBCL的一线标准化疗方案，由于方案中多柔比星的心脏毒性是剂量限制性毒性，往往限制临床患者的使用，尤其是针对老年合并心脏基础疾病的患者。而脂质体多柔比星的最大优势是可以降低该药物的心脏毒性，因此，含有PLD的R-CDOP方案成为较为理想的一线治疗选择。临床一些研究也已经证实，使用含有PLD的R-CDOP方案，患者治疗前后心超、心电图及心肌酶谱等指标无明显差异^[12]。目前国内对传统的R-CHOP方案与含有PLD的R-CDOP方案进行疗效和安全性评价的回顾性临床研究尚有不足，因此本研究从治疗效果、心脏毒性及一般不良反应等方面综合评价两组化疗方案，为临床用药选择提供参考依据。疗效方面，两组患者的完全缓解率、ORR及DCR比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），这与国内报道基本一致^[13]。心脏毒性方面，治疗前后两组患者左心射血分数基本一致。Sancho等^[14]的研究未观察到患者使用R-CHOP方案治疗后左心射血分数 < 50%和下降幅度 > 10%的发生率较多柔比星脂质体升高，与本研究结果相同。但是R-CHOP组患者心电图异常的发生率高于R-CDOP组患者。因此，对于存在心脏基础疾病的患者以及老年患者建议选用R-CDOP方案治疗；使用传统R-CHOP方案治疗有不能耐受心脏毒性的患者可以考虑更换为R-CDOP方案。

本研究中2种方案的一般不良反应主要表现为白细胞减少和中性粒细胞减少，含PLD的R-CDOP组患者1~4级白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率分别为78.3%和75.7%，低于传统的R-CHOP组患者。所以笔者认为R-CDOP方案的骨髓抑制较传统R-CHOP方案更轻。两组其他不良反应包括胃肠道反应、肝肾功能异常、口腔黏膜炎以及外周神经毒性的发生率比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），但是R-CDOP方案在引起胃肠道反应方面较R-CHOP方案有下降的趋势（5.4% vs 20.5%），故推测R-CDOP方案胃肠道反应要轻于R-CHOP方案。该结论尚需增大样本量进一步验证。

本研究中数据与国内外的其他三组研究数据进行交叉比较显示，疗效基本一致且本研究中3~4级血液毒性的发生率以及胃肠道反应相对较低，这可能与本研究中患者的年龄均低于其他三组，故耐受性更好有关。本研究与其他三组的心脏毒性发生率均较低，间接证实对于心功能不全的患者可以使用含PLD的R-CDOP方案替代传统的R-CHOP方案。

综上所述，使用含PLD的R-CDOP方案进行治疗的患者与R-CHOP方案比较，治疗效果一致，骨髓抑制和心脏毒性等不良反应发生率较低，安全性及耐受性良好，理论上可以作为优化方案应用于临床。为了评价R-CDOP方案确切的临床效果，需要后期进一步进行大样本深入研究。