骨肉瘤是原发恶性骨肿瘤，多发生于儿童及青少年，中老年(≥40岁)骨肉瘤较为罕见，约占所有骨肉瘤患者的13%^[1]。在所有年龄段中，男性较女性发病率更高。骨肉瘤最常见于长骨干骺端，如股骨远端、胫骨近端和近端肱骨^[2]。在中老年患者中，骨肉瘤常发生于轴向位置或受过放射及有潜在骨骼异常的部位^[3]。由于其发病的罕见性，关于中老年骨肉瘤患者的研究较少，缺少系统的相关文献报道，以明确中老年骨肉瘤患者的临床特征、治疗情况及预后因素。本研究收集本院骨肿瘤科就诊的中老年骨肉瘤患者(≥40岁)的病历资料，对其临床特征、治疗及预后情况进行分析，以探讨成人骨肉瘤的临床特征及预后相关因素。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性研究2010年1月至2015年7月于本院骨肿瘤科收治的24例中老年(≥40岁)原发性骨肉瘤患者。其中，22例为初治骨肉瘤患者，2例为于外院接受手术治疗后确诊为骨肉瘤至本院继续接受化疗的骨肉瘤患者。对24例患者的性别、年龄、肿瘤部位和手术方式等一般资料进行统计，并根据肿瘤组织学特征和病理亚型对患者进行分类，评估肿瘤的局部复发、转移、治疗及预后情况。

1.2 随访

采用电话结合门诊随访的方式对所有患者进行随访，记录患者肿瘤复发、转移及生存情况。随访截至2017年6月，所有患者均获得随访，随访时间为23~80个月，中位随访时间为41个月。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0软件分析数据。使用Kaplan-Meier生存分析计算无瘤生存(disease free survival, DFS)和总生存(overall survival, OS)。DFS定义为最后1次辅助治疗至发生转移或局部复发之间的时间间隔。OS定义为诊断当天至任何原因造成死亡之间的时间间隔。

2 结果 2.1 一般资料

24例患者的发病年龄为40~76岁，平均年龄54岁，中位年龄53岁。男性18例，女性6例，男女比例为3 :1。肿瘤位于肢体骨10例(41.7%)，其中多数位于股骨(8例)；中轴骨8例(33.3%)，主要位于骨盆及椎体附件；骨外软组织6例(25.0%)，主要位于大腿、上臂及臀部。根据影像学及术后标本评估肿瘤大小，骨内骨肉瘤最大径平均为4.5 cm(3~8 cm)，骨外骨肉瘤最大径平均为9.7 cm(5~15 cm)，其中3例肿瘤直径≥10 cm。

2.2 治疗情况

22例本院初诊患者在穿刺活检明确诊断后均行新辅助化疗AP方案(多柔比星或脂质体多柔比星+顺铂，21 d为1个周期)3个周期。其中1例骨外骨肉瘤患者因肿瘤紧邻股动静脉行截肢术，其余21例均行扩大切除术，大段的骨缺损采用人工关节进行重建(图 1)。2例外院骨外骨肉瘤患者在入院前已行手术切除治疗，入本院行新辅助化疗AP方案3个周期后再行扩大切除术。所有患者术后继续AP方案化疗6个周期。对24例接受新辅助化疗的患者进行化疗后肿瘤坏死率的评估，其中8例化疗反应良好(肿瘤坏死率≥90%)，16例化疗反应较差(肿瘤坏死率＜90%)。

2.3 复发和转移

术后6例患者局部出现肿瘤复发(25.0%)；9例(37.5%)诊断后出现转移，最常见的转移部位是肺部，其次是骨。24例骨外骨肉瘤患者3年DFS和OS分别为41.7%和50.0%。无肿瘤转移患者15例，3年DFS为53.8%，3年OS为66.7%。出现肿瘤转移患者9例，3年OS为22.2%。

3 讨论

目前多数研究将40岁作为成人骨肉瘤的分界线^[4]。本研究收集24例发病年龄为40~76岁的患者，平均年龄54岁，中位年龄53岁，其中40~50岁8例，>50~60岁9例，>60岁7例，男女比例为3 :1，与已报道的男性发病率高结论一致^[5]。成人骨肉瘤最常见的初始疾病部位是股骨下端和上端以及胫骨末端^[3]，与传统儿童骨肉瘤比较，其化疗耐受性较差，预后相对较差^[6]。本组患者中，8例(33.3%)为股骨骨肉瘤，与已有研究报道一致^[3]。

骨肉瘤患者首发症状常为患病部位的酸痛或隐痛，疼痛呈进行性加重，往往由间断性过渡至持续性发作，而骨外骨肉瘤患者多以发现包块而就诊。老年性骨肉瘤患者相对于年轻患者表现出症状轻、病程长和进展相对缓慢的特点。据相关研究显示，老年性骨肉瘤患者最常见的组织学类型为普通型骨肉瘤，其次为低级别骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、毛细血管扩张型骨肉瘤和骨膜骨肉瘤^[7]。本组24例患者中普通型骨肉瘤15例(骨母细胞型骨肉瘤5例，纤维母细胞性骨肉瘤7例，软骨母细胞性骨肉瘤3例)，低级别骨肉瘤1例，小细胞型骨肉瘤1例，毛细血管扩张型骨肉瘤1例，骨外软组织骨肉瘤6例。

自从Jaffe^[8]在1972年将化疗应用于骨肉瘤的术后治疗后，越来越多的研究表明^[9]，辅助化疗组的生存率远高于单纯手术组，2年生存率分别为63%和12%(P＜0.01)。尽管如此，在过去由于中老年人骨髓和肝肾功能的代偿能力下降，往往无法耐受高强度的化疗，且容易出现相关化疗并发症。本研究中常见的化疗不良反应为胃肠道反应以及骨髓抑制，22例出现Ⅰ度或Ⅱ度胃肠道反应，无Ⅲ度和Ⅳ度胃肠道反应发生，24例均出现Ⅰ度或Ⅱ度骨髓抑制，3例出现Ⅲ度或Ⅳ度骨髓抑制，2例改用二线化疗，1例停止术后化疗。为预防胃肠道反应，与化疗药物同步使用止吐及护胃药物。与胃肠道反应比较，骨髓抑制较为危险，而老年患者在化疗周期结束后普遍会出现Ⅰ度或Ⅱ度骨髓抑制，可予以注射粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)和补充铁剂等对症治疗，待消除骨髓抑制后行下1个周期化疗。少数老年患者会出现Ⅲ度和Ⅳ度骨髓抑制，当出现该情况时立刻停止化疗，并予以隔离、抗感染、输血或血小板治疗，同时明确感染源以及细菌类型后针对性使用抗生素治疗。常见感染原因为肺炎(38%)、败血症(35%)、尿路感染(11%)和皮肤及软组织感染(6%)等。对于Ⅲ度及以下骨髓抑制可在检测血常规的情况下继续原方案化疗，对于Ⅳ度骨髓抑制则于后期化疗过程中预防性使用G-CSF并减低化疗剂量，若继续出现Ⅳ度骨髓抑制则选用二线化疗方案或停止化疗。有研究提示，对于老年骨肉瘤患者，手术联合放化疗有益于改善患者预后^[10-11]。

单纯手术治疗是骨肉瘤的主要治疗方式。Bacci等^[12]将不含大剂量甲氨喋呤(methotrexate，MTX)的化疗方案用于40~60岁局限期骨肉瘤患者的新辅助治疗，DFS达57%，OS率为62%，无患者死于化疗相关不良反应。因此，患者一般情况耐受新辅助化疗时，仍应积极行化疗治疗。本组24例患者均行术前新辅助化疗，1例骨外骨肉瘤患者因肿瘤紧邻股动静脉行截肢术，其余23例均行扩大切除术。术后6例局部出现肿瘤复发(25.0%)，这与国内研究报道的复发转移率一致^[4]，其中4例为广泛或根治性切除术后复发，2例为边缘性切除或有肿瘤污染的病灶内切除术后复发。9例(37.5%)诊断后出现转移，其中2例为诊断肿瘤的同时已有转移，7例为术后出现转移，最常见的转移部位是肺部，其次是骨，其他转移部位不常见。术后3例死于非肿瘤相关事件，6例死于肺转移等肿瘤相关事件。

本组24例中老年骨肉瘤患者3年DFS和OS分别为41.7%和50.0%。无肿瘤转移患者3年DFS为53.8%，3年OS为76.9%。出现肿瘤转移的患者3年OS为45.5%。相关研究结果显示，年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、Enneking外科分期、手术方式、新辅助化疗、局部复发和远处转移不是影响成人骨肉瘤的独立预后因素^[13]。

综上所述，中老年骨肉瘤预后较差，早期诊治有助于提高患者生存率。在患者耐受化疗的前提下，新辅助化疗联合手术治疗可提高患者生存率。