小肠占整个消化道的75%，小肠恶性肿瘤占胃肠道肿瘤的5%，与空肠及回肠恶性肿瘤比较，十二指肠肿瘤比例较高，占55%~82%^[1]。小肠癌是一种罕见的疾病，其发病率在过去10年呈上升的趋势，主要的组织学类型是腺癌、神经内分泌瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤和淋巴瘤^[2]。由于这些恶性肿瘤的罕见性，虽然之前已经有研究证明卡培他滨联合奥沙利铂(CAPOX)治疗晚期十二指肠癌是一种安全有效的方案，但目前所有可用的数据都是基于小型前瞻性或回顾性研究^[3]。Overman^[4]回顾近10年来晚期小肠恶性肿瘤一线化疗进展发现一线化疗中以FOLFOX(氟尿嘧啶+奥沙利铂)/CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案最为常见。Horimatsu等^[5]研究分析24例晚期十二指肠癌患者的化疗疗效提示，使用mFOLFOX6方案(氟尿嘧啶+奥沙利铂)化疗可改善预后。研究报道，CAPIRINOX方案(卡培他滨+伊利替康+奥沙利铂)应用于33例晚期小肠癌患者，中位总生存期(overall survival，OS)为13.4个月，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为8.9个月^[6]。在无法切除的结直肠癌(colorectalcaner，CRC)患者中，与单用mFOLFOX6比较，在mFOLFOX6中加入贝伐珠单抗可以延长PFS^[7]。研究以氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)的临床试验对于小肠癌患者是合理且可行的^[8]。此外，在小肠癌(包括十二指肠癌)和结直肠腺瘤中，KRAS(或RAS)致癌基因突变的激活频率相似^[9-10]。

本研究回顾性分析83例接受贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗的晚期一线治疗十二指肠癌患者的临床病理资料及生存预后信息，比较贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗的有效性和安全性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集中国人民解放军总医院2008年1月至2018年12月期间收治十二指肠癌患者1 896例，从中筛选出有明确病理诊断、晚期初治且一线接受氟尿嘧啶为基础的化疗的患者83例。收集患者的人口学特征、临床病理资料和生存随访信息。根据患者一线化疗是否联合贝伐珠单抗，将患者分为贝伐珠单抗联合化疗组(n=19)与单纯化疗组(n=64)。贝伐珠单抗联合化疗组年龄33~82岁，中位年龄51岁。单纯化疗组年龄31~71岁，中位年龄53岁。

1.2 治疗方案

所有患者在治疗前均行心电图、生化、血常规及CT检查，无化疗禁忌证。每2个月评价1次疗效。贝伐珠单抗联合化疗组治疗方案包括：CAPOX+BEV(卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗)、SOX+BEV(替吉奥+奥沙利铂+贝伐珠单抗)、GS+BEV(吉西他滨+替吉奥+贝伐珠单抗)；单纯化疗组治疗方案包括CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)、SOX(替吉奥+奥沙利铂)、GS(吉西他滨+替吉奥)。具体药物剂量：奥沙利铂剂量为130 mg/m²，每3周为1个周期；吉西他滨1 000 mg/m²，每3周为1个周期；卡培他滨1 000 mg/m²，2次/d，d1~14，每3周为1个周期；替吉奥80 mg/m²，d1~14，每3周为1个周期；贝伐珠单抗7.5 mg/kg，每3周为1个周期。

1.3 疗效评价

疗效按RECIST实体瘤评价标准(1.1版)^[11]，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率=(CR+PR)/可评价的总病例数；疾病控制率=(CR+PR+SD)/可评价的总病例数。

1.4 随访

随访截止时间为2018年12月，中位随访时间10个月。失访32例(其中贝伐珠单抗联合化疗组失访8例，单纯化疗组失访24例)。随访方式以电话为主，部分患者自行来院复诊；随访内容为患者ECOG评分和疾病进展情况等信息。

1.5 统计学分析

采用SPSS 18.0软件作数据分析。采用Kaplan-Meier法作生存曲线，生存分析采用Log-rank检验。计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较采用χ²检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般特征

入选患者83例，其中使用贝伐珠单抗联合一线化疗的患者19例，单纯一线化疗的患者64例。结果显示，两组在年龄、性别、ECOG评分、肿瘤部位、分化程度、既往是否手术、转移部位和一线化疗方案等临床病理特征方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表 1)。

2.2 治疗疗效

贝伐珠单抗联合化疗组疗效评价CR 1例，PR 9例，SD 4例，PD 5例。单纯化疗组疗效评价CR 0例，PR 15例，SD 17例，PD 32例。两组客观缓解率分别为52.6%和23.4%，疾病控制率分别为73.6%和50.0%，差异均具有统计学意义(均P < 0.05，表 2)。

2.3 PFS

贝伐珠单抗联合化疗组和单纯化疗组的中位PFS分别为8.0个月和5.0个月，两组比较差异具有统计学意义(P=0.012，图 1)。

2.4 不良反应

贝伐珠单抗联合化疗组与单纯化疗组比较，高血压(21.1% vs 0.0%，P=0.002)和蛋白尿(15.7% vs 0.0%，P=0.010)发生率更高。两组患者在血液学毒性、消化道反应、肝功能损害、神经毒性和手足反应发生率方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表 3)。

3 讨论

血管内皮生长因子在肿瘤相关心血管生长中发挥关键的作用，其新生的血管为肿瘤提供氧气、营养及支持转移性肿瘤的发生^[12]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和VEGF受体也在许多非内皮细胞上表达，包括肿瘤细胞^[13]。免疫组织化学法检测VEGF-A发现，96%的小肠腺癌患者表达VEGF-A^[14]。十二指肠壶腹癌中VEGF-A mRNA的表达水平高于邻近正常肠黏膜水平^[15]。贝伐珠单抗是美国食品和药物管理局批准的重组人源化单克隆IgG抗体，可与VEGF-A结合，防止其与内皮细胞和癌细胞上的受体结合^[16]。CAPOX两药化疗方案联合贝伐珠单抗在CRC中得到广泛的研究，并已被FDA批准用于转移性CRC的一线治疗。在CRC化疗中加入贝伐珠单抗的益处已经在几个大型随机试验中得到证实^[17]。NO16966 Ⅲ期临床试验比较贝伐珠单抗或安慰剂联合FOLFOX/CAPOX(氟尿嘧啶+奥沙利铂/卡培他滨+奥沙利铂)一线治疗转移性CRC的疗效发现，贝伐珠单抗联合FOLFOX/CAPOX的平均PFS为9.4个月，优于安慰剂组的8个月(HR=0.83，P=0.002 3)^[17]。考虑到小肠肿瘤中VEGF-A的高表达以及在转移性CRC化疗中加入贝伐珠单抗的益处，有必要探讨贝伐珠单抗在十二指肠癌治疗中的作用。对于不可切除的晚期十二指肠癌患者，全身化疗是首选治疗方案。但因缺乏大型Ⅲ期前瞻性临床研究，晚期十二指肠腺癌至今仍无标准一线化疗方案。十二指肠腺癌有独特的生物学行为，以氟尿嘧啶为基础的化疗方案乃借鉴于结直肠癌治疗经验，无强有力的循证医学依据证实其客观疗效。

来自美国的一项单臂单中心开放性前瞻性Ⅱ期临床研究显示，CAPOX联合贝伐珠单抗是一种有效的方案，客观缓解率为48.3%，中位PFS为8.7个月，中位OS为12.9个月。同时治疗耐受性良好，高血压(23%)、中性粒细胞减少症(20%)和腹泻(10%)是最常见的Ⅲ级毒性^[18]。回顾性研究显示，晚期十二指肠癌的一线治疗方案是氟尿嘧啶+奥沙利铂(mFOLFOX6方案)，与单纯mFOLFOX6比较，mFOLFOX6联合贝伐珠单抗可以延长PFS^[8]。本研究与上述结果相似，贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶为基础的一线化疗可以提高有效率，延长PFS，且不良反应可控。贝伐珠单抗能否延长OS尚需要进行大规模的前瞻性研究。

由于十二指肠癌样本数量少，缺乏临床重视，亟待大规模临床研究确立标准一线化疗方案。本研究探讨晚期十二指肠癌行贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶为基础的一线化疗具有较高的有效率和安全性，值得临床推广应用。个别患者化疗同时联合应用贝伐珠单抗抗血管生成治疗获得CR，这为晚期十二指肠癌的治疗提供新思路。本研究为单中心的回顾性研究，样本量较小，病例的选择也可能存在一定的偏倚，故有必要进一步收集数据，扩大样本量，为下一步的临床实践带来更多的数据支持。