多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是血液科常见疾病，占血液系统恶性肿瘤的10%, 是浆细胞恶性克隆性增殖性疾病，表现为骨髓中克隆性浆细胞异常增生和聚积，并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段。多数MM患者的骨髓瘤细胞的浸润局限于骨髓和骨组织，表现为广泛的溶骨性病变或骨质疏松、高钙血症、肾功能损害和贫血^[1]。尽管多发性骨髓瘤是不可治愈的疾病，但随着新药的出现，使得MM的临床预后有很大改善。但依然存在复发可能，并且还存在骨髓完全缓解而出现髓外复发的病例。本文报道临床中诊治的2例髓内完全缓解而出现髓外病变的患者，并作文献复习。

1 病例资料 1.1 病例1

患者男性，79岁，因胸痛半个月于2016年2月16日入住本院。查体：体温36.4℃，脉搏82次/min，呼吸20次/min，血压158/83 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清气平，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音，全腹平软，腹部无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。2016年2月17日实验室检查结果显示，血常规：白细胞2.95×10⁹/L，血红蛋白98 g/L，血小板60×10⁹/L；肝肾功能全套示：白蛋白35.4 g/L，球蛋白18.1 g/L，乳酸脱氢酶337 IU/L, β2微球蛋白4.1 mg/L，铁蛋白515.5 ng/mL；免疫球蛋白系列：IgG偏低（5.14 g/L），IgA偏低（0.4 g/L），IgM正常（0.50 g/L），Lambda 223 mg/dL，Kappa正常（780 mg/dL）。抗核抗体系列均正常。影像学检查：双肩关节正侧位片未见明显异常；头颅正侧位片示颅骨多发穿凿样骨质破坏，符合骨髓瘤X线表现。骨盆未见明显骨质异常征象。全腹部磁共振扫描及磁共振胰胆管成像示：肝硬化，结石性胆囊炎，肝脏及双侧肾脏小囊肿，双侧胸膜反应，前列腺内钙化灶。骨髓涂片示：幼稚浆细胞占43%。骨髓活检病理示：浆细胞骨髓瘤，肿瘤细胞占80%，其中CD138浆细胞阳性，占有核细胞的80%，限制性表达Lambda，Kappa阴性，CD34指数约1%。血和尿免疫固定电泳及血清蛋白电泳均阴性。染色体核型分析:46，XY^[20]。诊断为：多发性骨髓瘤（非分泌型），遂于2016年3月8日起先后予以PD方案（地塞米松针20 mg，d1-2，d4-5，d8-9；硼替佐米针2 mg(1.3 mg/m²)，d1，d4，d8）化疗2个周期，1个月为1个周期。其后患者出现肺部感染和肠梗阻，故停止化疗，并发症经积极对症支持治疗后好转。故长期予以沙利度胺片100 mg口服每晚维持治疗，门诊定期随访复查血常规均在正常范围，免疫球蛋白正常，胸痛缓解。2018年3月19日患者发现右肩胛部肿块伴疼痛2个月入院。查体：右侧肩胛部可扪及一15 cm×15 cm大小肿块，有压痛，质地韧，局部皮温正常，余查体未见异常。入院后完善相关检查，血常规示：WBC 4.9×10⁹/L，Hb 143 g/L，PLT 139×10⁹/L；肝肾功能全套：LDH 153 IU/L，β2微球蛋白正常1.2 mg/L, 白蛋白35.6 g/L，球蛋白24 g/L，免疫球蛋白：IgG偏低（12.2 g/L），IgA偏低（1.63 g/L），IgM正常（0.48 g/L），Lambda正常（591 mg/d），Kappa正常（1 130 mg/dL）。尿本周氏蛋白正常。2018年3月20日于本院骨髓活检示：骨髓增生轻度活跃，三系分化成熟，未见浆细胞克隆性增生。免疫组织化学检查示：网织纤维染色(-)，铁染色(+)，Masson染色未见胶原纤维增生，CD138可见少量浆细胞散在分布，未见Lambda和Kappa限制性表达；骨髓涂片报告示：骨髓增生活跃，原始浆细胞及幼稚浆细胞均未见。血清蛋白电泳正常，血和尿免疫固定电泳均阴性。染色体核型分析示正常男性核型。全身骨放射性核素扫描(TM282501)示：左侧第6肋骨、右侧肩胛骨和左侧肘关节局限性骨代谢活跃；右侧肩部包块B型超声示：右侧背部肩胛下实质性低回声包块伴血供丰富，超声引导下行粗针穿刺活检病理诊断：浆细胞肿瘤，结合病史、形态及酶标符合多发性骨髓瘤，酶标示：MUM1+，CD138+，CD38+，AE1/AE3-，CD3-，CD20-。目前伊沙佐米片口服维持治疗中，现包块明显缩小，无明显可触及包块，原包块部位皮肤质地变软，病情控制稳定。

1.2 病例2

患者男性，48岁，因解泡沫尿1个月余并乏力1周于2017年5月23日收治本院。查体：神清气平，生命体征平稳，轻度贫血貌，心律齐，腹部平软，肝脾肋下未扪及，双下肢无水肿。入院后完善相关检查，2017年5月24日血常规示：Hb 10⁹ g/L，WBC 6.9×10⁹/L，PLT 159×10⁹/L；肝肾功能全套示：白蛋白偏低（31.7 g/L），LDH 563 IU/L，β2微球蛋白正常（19.81 mg/L）, 球蛋白（87.7 g/L）、尿素（29.43 mmol/L）、肌酐（649.75 μmol/L）、尿酸（1054.1 μmol/L）、铁蛋白（798.8 ng/mL）和血钙（2.71 mmol/L）均偏高。免疫球蛋白：IgA（64.6g/L）和Lambda（4 450 mg/d）升高，IgG正常（4.99 g/L），IgM（0.19 g/L）和Kappa（392 mg/dL）偏低。尿本周氏蛋白阳性。尿轻链示：Kappa轻链1.93 mg/dL，Lambda 528 mg/dL；24 h尿蛋白定量5.81 g/24 h，蛋白定量1.71 g/L，红细胞沉降率135 mm/h。胸腹部CT检查示，腰椎及骨盆多发骨质破坏，双侧胸腔少量积液，双肾周围炎；骨盆及头颅X线片示，双侧股骨上段、髂骨及坐骨多发斑点状低密度灶；颈椎及胸椎MR检查示，颈、胸椎多发骨质破坏。骨髓涂片示，骨髓增生活跃，幼稚浆细胞占33%。骨髓活检病理示：浆细胞骨髓瘤，约占有核细胞的60%。免疫组织化学染色示：CD138+细胞占有核细胞的60%，限制性表达Lambda，Kappa阴性。染色体核型为46，XY^[20]；免疫分型示外周血中可见极少量单克隆增生的浆细胞，约占有核细胞的0.11%。血清蛋白电泳、血及尿免疫固定电泳均提示IgA和Lambda阳性；诊断为多发性骨髓瘤IgA Lambda轻链型ⅢB期。遂予以标准剂量的PAD方案（具体为硼替佐米2.3 mg皮下注射d1，d4，d8，d11；表柔比星40 mg静脉滴注d1~3，地塞米松20 mg d1~4，d8~9，d11~12）化疗1个周期。于2017年6月15日复查：免疫球蛋白IgA 16.5g/L，Lambda 1 310 mg/d，较初次诊断时下降；IgG正常（5.01 g/L），IgM（0.20 g/L）和Kappa（372 mg/dL）偏低；肾功能：尿素12.08 mmol/L, 肌酐276.03 μmol/L，尿酸493.3 μmol/L, 总钙2.02 mmol/L。标准剂量PAD方案化疗3个周期后，于2017年8月24日复查：免疫球蛋白IgA 1.25 g/L, Lambda 1 310 mg/d，较初次诊断时下降；IgG正常（5.01g/L），IgM（0.20 g/L）和Kappa（372 mg/dL）偏低；肾功能：尿素7.16 mmol/L，肌酐99.56 μmol/L，尿酸403.6 μmol/L，总钙2.0 mmol/L。骨髓涂片示：骨髓增生活跃，未见原始或幼稚浆细胞增生；骨髓活检病理报告示：未见明显浆细胞浸润。其后再次于2018年1月15日开始予以标准剂量的PAD方案化疗3个周期(具体用药及用量均与第1次相同），末次化疗时间于2018年3月20日起PAD方案化疗。2018年5月初患者在家感颈部不适，疼痛不剧烈，经理疗等治疗后病情无好转，并呈逐渐加重趋势，疼痛加重，颈部僵硬，活动明显受限，感右侧腿部皮肤麻木，如戴手套样，于2018年6月5日感右手食指拇指麻木，手臂不能抬举，遂行颈部MRI检查示：颈2椎体病理性压缩性骨折伴软组织肿块影。故收住入院，入院后完善相关检查，2018年6月7日血常规Hb 128 g/L，PLT 158×10⁹/L，WBC 6.5×10⁹/L；肾功能示：尿素7.72 mmol/L，肌酐88.88 μmol/L，尿酸339.2 μmol/L，β2微球蛋白1.58 mg/L，乳酸脱氢酶177 u/L，球蛋白26.4 g/L，免疫球蛋白均正常。骨髓涂片示：骨髓增生活跃，成熟浆细胞3%，未见原始及幼稚浆细胞。骨髓活检病理报告示：未见明显异型增生及浆细胞肿瘤性增生，免疫组织化学检查示：CD138可见少数浆细胞散在分布，同时表达CD19，未见Kappa和Lambda限制性表达，CD56和CyclinD1阴性。血清蛋白电泳、血及尿免疫固定电泳均阴性。外周血微小残留病灶示：血清游离Kappa轻链27.18 mg/L，血清游离Lambda轻链示64.47 mg/L，Kappa轻链/Lambda轻链0.422，染色体核型分析示正常男性核型。经颈部肿块手术活检酶标示：CD138+，CD38+，CD3-，CD20-，病理确诊为多发性骨髓瘤，遂局部予以放疗后再行手术治疗，目前病情平稳。

2 讨论

在多发性骨髓瘤的诊治过程中, 部分患者可累及至其他组织和器官, 即骨髓瘤的髓外病变, 可浸润生长在骨及骨旁组织, 也可以生长在骨外软组织及其他器官。因此骨髓瘤髓外病变包括有单纯骨旁髓外病变和非单纯骨旁髓外病变。单纯骨旁髓外病变可能与肿瘤负荷较大有关，而非单纯骨旁髓外病变表明骨髓瘤细胞生物学行为发生改变，如克隆演变、轻链逃逸或呈血行播散进展为浆细胞白血病^[2]。

本文所报道的2例患者均系男性，病例1年龄较大，且属于非分泌型，诊断时已经存在多发骨质破坏，因患者化疗后出现严重并发症而不能耐受故终止化疗，2个循环化疗疗效确切，直到肩胛部出现包块和疼痛时骨髓仍处于完全缓解状态。病例2属于中年男性患者，初次诊断时病情处于极危重状态，合并肾功能衰竭，经过PAD方案化疗后病情恢复极佳，肾功能指标呈直线好转趋势，经化疗3个循环后骨髓获完全缓解，肾功能完全恢复正常。直到出现颈部包块时髓内仍呈完全缓解状态。出现这种髓内完全缓解和髓外病变完全分离的情况的原因值得进一步探讨。

随着新药及新的治疗手段应用于临床，多发性骨髓瘤的疗效和预后大有改观，但多发性骨髓瘤依然是不可治愈的，在整个病程中均存在复发可能，并且发现其髓外复发的比例增加。这与患者发病时的高肿瘤负荷、外周血中骨髓瘤细胞增多、不良染色体核型和危险层度分期等肿瘤细胞的恶性生物学特征有重要关系^[2-5]。发生髓外复发的机制目前尚不明确，可能与以下5个因素有关。

（1）骨髓瘤细胞归巢受阻。介导骨髓瘤细胞与骨髓内皮细胞之间黏附作用的黏附分子如CD44和CD56等表达下调^[6-7]，骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附和归巢受阻，有利于浆细胞髓外浸润生长，病例2中骨髓活检免疫组织化学检查示CD56(-)，与此观点一致，而病例1由于未进行CD56标记，其CD56表达水平无从判断；归巢受体表达下降如表达于骨髓瘤细胞表面的CCR1、CCR2和CXCR4的表达水平与多发性骨髓瘤的病情呈负相关，研究表明CCR7阳性的多发性骨髓瘤患者髓外病变率高于阴性患者^[8-10]。

（2）骨髓瘤细胞的促血管新生能力增强。研究发现，并发髓外病变的多发性骨髓瘤患者参与血管新生和黏附的基因如血管生成素和纤维连接蛋白等均表达上调，MMP-9表达上调，VEGF表达增加，均有利于多发性骨髓瘤细胞增殖、黏附及迁移^[11]。NF-kB途径活化，也有利于骨髓瘤细胞不依赖于骨髓微环境自主生长，而发生髓外复发^[9]。

（3）p53基因和RAS基因^{[8, 11]}。p53基因缺失或RAS基因突变激活均与骨髓瘤细胞髓外播散有关；特殊染色体异常如13q14缺失和17p13缺失患者更易于发生髓外病变。

（4）骨髓瘤细胞克隆二次突变。髓外病灶中骨髓瘤细胞的生物学特征与髓内骨髓瘤细胞不同，其合成或分泌的单克隆免疫球蛋白或其成分发生改变，有可能为选择性高度耐药性克隆，从而可以对常规化疗耐药，逃避机体对肿瘤细胞的免疫监视，最终逃逸至骨髓外形成髓外病灶；甚至认为髓外病变部位的肿瘤细胞形态幼稚，不成熟型及间变型浆细胞增多，从而对常规化疗耐药^[4]。最新的研究观点认为更快缓解并不意味着更长生存，甚至对初期治疗作出急速应答的患者更容易出现随后的治疗抵抗，甚至复发和死亡。初期治疗越敏感，其增殖周期内的细胞被大量杀灭，G₀期细胞越容易受到刺激而进入细胞周期增殖，这群细胞在化疗微环境中生长，更易于产生克隆筛选，进而形成新的耐药肿瘤细胞，导致疾病复发，甚至逃避机体免疫监视而发生远处播散转移。本文病例1对初始治疗的反应极好，仅2个循环的化疗就使得髓内病情维持缓解时间近2年之久。病例2中起病非常凶险，但对初始治疗反应非常好，有着极好的早期应答，但维持时间不长，1年左右在髓内病情完全缓解的情况下依然发生髓外病变，与此观点一致。

（5）外周血循环浆细胞。王晶等^[12]通过免疫磁珠及流式细胞术分选发现，伴有髓外病变的多发性骨髓瘤患者外周血中循环浆细胞检出率高于不伴有髓外病变患者，通过二代测序技术发现外周血中的循环浆细胞可能是疾病由骨髓扩散转移至其他部位的起源，并发现这些肿瘤细胞的异质性和克隆演化，由此推测MM患者的骨髓瘤细胞通过生物学性状的改变而转移至外周血，进一步归巢至其他器官和组织，形成髓外病变。

髓外病变是评判多发性骨髓瘤预后的独立危险因素，并且在治疗过程中髓外病变缓解率要低于髓内缓解率^[13-14]，在疾病初期疾病分期、预后分层、新的细胞因子的研究、黏附分子、归巢受体和血管新生基因表达谱等的研究也许会成为多发性骨髓瘤新的研究热点。对于临床医师，在首次确诊多发性骨髓瘤时务必进行准确的分期和分型，全面仔细查体，常规检查之外，PET-CT或MRI检查有助于早期发现是否存在髓外病变^[15]，其中MRI是检测骨髓瘤的金标准，尤其是脊椎和骨盆，PET-CT检查对髓外病灶十分敏感，有助于检测代谢活跃而骨质尚未破坏的病灶，是评价治疗反应的首选技术。欧洲骨髓瘤网络(European Myeloma Network, EMN)推荐全身低剂量螺旋CT扫描(low-dose spiral computed tomography, LDCT)作为评估骨髓瘤早期溶骨性破坏的首选检测手段，这些都为疾病诊断及分期提供有力证据。

据统计，新诊断时髓外病变发生率在2.4%~4.5%，自体移植后5年内累计发生率为3.4%~7.2%，整个多发性骨髓瘤进程中有10%~30%患者发生髓外病变^[16-17]，但在髓内病情完全缓解而出现髓外病变复发的病例到目前为止仍少有报道。对于多发性骨髓瘤髓外复发病例目前尚无统一的标准治疗方案，沙利度胺、来那度胺、硼替佐米及其他新药的问世，很大程度上改变MM患者的预后，但对髓外复发患者的疗效存在很多争议。也许含有新药的高强度诱导治疗、局部放疗、大剂量化疗加造血干细胞移植等方法对髓外复发患者有一定获益^[17]，但需要更多临床实践来证实。也许针对P选择素和CXCR4等治疗靶点的新药有望成为多发性骨髓瘤髓外复发治疗的新举措。

总之，多发性骨髓瘤髓外复发的发生率逐渐升高，具体发病机制尚未完全阐明，也没有标准的治疗手段，并且有时发病隐匿，如何尽早发现髓外病变是临床医师面临的关键问题，找出新的预测手段对预测多发性骨髓瘤髓外复发风险有着重要的意义，这也许是未来的研究方向。