喉癌是上呼吸消化道的最常见的恶性肿瘤之一，占全身恶性肿瘤的1%~5%。晚期喉癌通常指原发部位肿瘤、淋巴结、远处转移（TNM）分期中的Ⅲ期和Ⅳ期，约占喉癌患者的40%~50%。喉癌的主要病理类型为鳞状细胞癌，占喉癌的 > 97%。> 90%的患者有吸烟和（或）饮酒史，除了烟酒之外，可能的病因还包括人乳头状瘤病毒（human papillomavirus, HPV）、遗传因素和饮食习惯等。

早期发现和治疗喉癌可以获得非常好的疗效，治愈率高，但是，临床上多数患者诊断时都是晚期，导致其治疗效果一般比较差。依照传统的治疗方法，通常晚期患者需要行喉切除术治疗，对言语、吞咽和生活质量（the quality of life, QOL）等功能产生较严重的影响。随着放化疗不断发展，尤其是精确放疗技术的成熟，如何联合放化疗以及生物学治疗等新的治疗手段，通过对喉器官的保留以减少或避免因手术切除带来的对言语、吞咽和生活质量等功能的影响，同时保持同等肿瘤治疗效果，是肿瘤学专家面临的课题和挑战。30多年来放疗联合化疗治疗晚期喉癌的大量临床研究不断取得进展，从研究结果积累的数据清楚地显示，多数喉癌对放疗联合多药化疗的方案非常敏感，部分甚至可以达到组织上的完全缓解。多数患者不需要行全喉手术切除，控制肿瘤并且保留喉器官和功能。近年来在欧美，放疗联合化疗在晚期喉癌的治疗中逐渐成为主要的治疗手段。

现代治疗决策具有其复杂性，需要综合考虑治愈率、患者的选择和患者的期望等方面，治疗方案的合理设计将影响总治愈率。传统的局部晚期喉癌患者的治疗以手术治疗为主，术后联合辅助放疗。但部分晚期喉癌患者需全喉切除，明显影响患者的生活质量。随着放疗技术的发展，尤其是适形调强放疗技术的出现，精确放疗得以实施，化疗药物及分子靶向药物的应用，一些新的治疗方法在局部晚期喉癌患者中采用，以达到保留喉器官的目的。

多学科协作诊疗模式（multidiciplinary approach）在保喉及保发音功能方面显得尤为重要。本文通过回顾近年放疗联合化疗喉功能保留治疗方案的循证资料，介绍其研究进展及临床实践。

1 喉功能保护研究演变和进展

局部晚期喉癌患者的传统治疗方法是全喉切除术。全喉切除术后伴随永久性气管切开术，给患者带来的生理和心理上的负面影响以及自然声音的丧失，促使患者想要并选择保留喉器官及功能的治疗方法，是进行保喉相关临床研究的强大动力。因此，经过近40年的不断探索，头颈部肿瘤非手术治疗保喉替代全喉切除术取得很大成就。

20世纪80年代中期, 非手术策略喉器官保留（larynx preservation，LP）为在术前予顺铂和氟尿嘧啶(PF)方案实施诱导化疗^[1-2]，有效率达85%~90%，完全缓解率达35%~55%。临床完全缓解病例中有50%经术后病理证实，并且反应性与长期生存相关。这些发现表明，化疗有可能是替代手术的治疗方法之一，并有望提高生存率。1991年美国退伍军人事务部喉癌研究组(The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group，VA研究组)通过对局部晚期喉癌患者进行随机对比研究^[3]，比较PF诱导化疗后放疗行喉保留手术和全喉切除术后辅助放疗随机对照试验，结果显示非手术治疗与全喉切除术+术后放疗的2年生存率相当，而非手术治疗组中61%（中位随访时间43个月）的患者有效地保留喉器官。言语和吞咽功能的标准化评估显示，化放疗组患者有更好的言语和交流能力。此研究证实在生存率不受影响的情况下，非手术放化疗综合治疗可以保护喉癌患者的喉器官，提高中晚期喉癌患者的生活质量。随后一些重要的随机临床研究也证实在中晚期喉癌治疗上器官保留的可能性。2003年美国国立癌症研究所合作实验头颈部协助小组开展放化疗保喉的Ⅲ期临床研究（RTOG91-11）^[4]。研究设计局部晚期喉癌分PF方案诱导化疗加放疗（诱导化疗加放疗组）、顺铂同步放化疗（同步放化疗组）和单纯放疗（单纯放疗组）进行治疗，结果同步放化疗组2年喉保留率为88%，5年喉功能保留率为84%，均高于诱导化疗加放疗组的75%和71%，但同步放化疗组、诱导化疗加放疗组和单纯放疗组5年总生存（overall survival，OS）率相当，分别为43%、45%和38%；同步放化疗组与诱导化疗加放疗组的远处转移控制率及无瘤生存率均高于单纯放疗组。10年跟踪结果显示^[5]，同步放化疗组喉功能保留率为82%，高于诱导化疗加放疗组的68%，但三组OS率相当，同步放化疗组、诱导化疗加放疗组及单纯放疗组分别为28%、39%及32%，同步放化疗组略显优势。

不同的化疗强度显示治疗结果差异。TAX324研究报道，在501例Ⅲ/Ⅳ期初治喉鳞癌中比较不同的诱导化疗方案保喉器官的疗效，一组以PF方案诱导化疗，另一组以TPF方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）诱导化疗，同样联合铂类同步放化疗，结果显示3年OS率PF组为48%，而TPF组为62%，TPF组高于PF组，并且降低远处转移率（分别为5%和9%）^[6]。2006年GORTEC 2000-01Ⅲ期临床研究对PF和TPF化疗方案在保喉治疗中的有效性和安全性的长期结果进行比较分析，入组病例为需全喉切除的Ⅲ或Ⅳ期初治晚期喉或下咽癌，诱导化疗3个周期，诱导化疗方案PF或TPF，随机分组，化疗后退缩良好者行放疗^[7]。研究主要终点为3年保喉率，研究次要终点包括无喉功能损伤生存（larynx dysfunction-free survival, LDFFS）率、OS率、无瘤生存（disease free survival, DFS）率和局部控制率（local control rate, LCR）, 并对死因和晚期毒性发生率等其他数据进行分析。共入组213例，中位随访时间105个月，TPF组和PF组5年喉保留率分别为74.0%和70.3%，10年喉保留率分别为58.1%和46.5%。TPF组和PF组的5年LDFFS率分别为67.2%和63.7%，10年LDFFS率分别为46.5%和37.2%。TPF组较PF组在OS率、DFS率和LCR方面无改善。长期的随访结果证实TPF方案诱导化疗提高保喉率。

2018年德国报道一项多中心随机Ⅱ期喉器官保留临床试验DeLOS-Ⅱ^[8]。该临床试验在局部晚期喉癌/下咽癌中通过对比诱导化疗后放疗以及西妥昔单抗加入诱导化疗和放疗的治疗效果，以验证西妥昔单抗提高无喉切除生存率（laryngectomy-free survival, LFS）的假设。入组条件为Ⅲ或Ⅳ期初治晚期喉癌或下咽癌，A组予TPF/TP诱导化疗3个周期，多西他赛75 mg/m²（d1），顺铂75 mg/m²（d1），氟尿嘧啶75 mg/m²（d1~5），继行放疗（69.6 Gy）；B组在TPF/TP诱导化疗和放疗期间结合标准剂量西妥昔单抗治疗16周。首个周期诱导化疗后进行评估，退缩≥30%为早期有效，无效者则尽快行全喉切除术。在180例入组患者中，有173例完成治疗（A/B:喉44/22，下咽癌41/46）。化疗方案中，采用TPF方案61例，TP方案112例。结果发现，A组（40/85, 47.1%）及B组(41/88，46.6%)均达到研究目标（2年LFS > 35%）。A组和B组的总有效率（TPF/TP）分别为94.7%/87.2%和80.0%/86.0%。2年OS率分别为68.2%和69.3%。该研究表明，相对于单纯TPF/TP诱导化疗，加入西妥昔单抗并未提高患者的OS率，但两组的2年保喉率均非常高，说明诱导化疗联合放疗是保喉治疗中的有效选择方案。

尽管非手术治疗保喉的临床研究显示，诱导化疗加同期放化疗带来令人鼓舞的疗效，但同时治疗相关毒性也有所增加，毒性反应严重的治疗相关性致死也有发生。此外，部分局部晚期的喉癌和下咽癌患者身体一般情况不太理想，有可能无法耐受治疗。针对这些情况，选用PF方案诱导化疗，结合放疗加或不加分子靶向治疗的相关研究显示，治疗相关毒性降低，增加治疗获益^[1-3]。

从以上临床研究可见，经历30余年的保喉临床研究的不断探索，目前应用非手术综合治疗保护中晚期喉癌患者喉器官的主要方式包括同步放化疗、诱导化疗后同步放化疗、放疗及诱导化疗后同步放化疗联合表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）分子靶向治疗等。目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐对中晚期喉癌患者选择以顺铂为基础的同步放化疗，如为声门上型肿瘤选择诱导化疗+同步放化疗/根治性放疗^[9]。欧洲肿瘤医学协会（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南推荐TPF诱导化疗后放疗或同步放化疗的治疗方式^[10]。

2 治疗方法的个体化选择

喉癌是一个异质性很大的疾病。其预后及治疗方法的选择与肿瘤发生的解剖亚部位、分期及患者的保喉意愿等因素密切相关。保喉治疗合适病例的筛选非常重要。目前，尽管对T1~3期晚期喉癌多数采用保喉的治疗方法，但在局部特别晚期的病变，仍建议采用喉切除术为妥。RTOG 91-11试验包括轻度软骨侵蚀或舌根受累的患者，T4a疾病和软骨穿透的患者没有纳入本研究。因此，没有第Ⅰ类证据支持这些患者的非手术器官保存策略，对于T4期喉癌患者一般选择喉切除术治疗，但也有部分患者不能或不愿接受喉切除术，转而寻求放疗与化疗相结合的保喉治疗。Grover等^[11]分析2003年至2006年间来自美国国家癌症数据库的6 267例病理证实、临床分期为T4a的喉癌患者治疗的数据，经条件匹配后，共有969例患者的数据纳入研究，其中全喉切除（total laryngectomy, TL）+术后放疗或放化疗353例，保喉放化疗（larynx preservation- concurrent radiochemotherapy, LP-CRT）616例。分析结果显示，手术组中位生存期61个月，LP-CRT组39个月。因此建议T4a期疾病患者采用非手术放化疗时应谨慎，尤其是肿瘤负荷大和范围广泛者。

一项研究分析美国国家癌症数据库喉癌相关数据，以评估接受手术和器官保留治疗的T4期患者的OS^[12]。该研究查询2004年至2012年间诊断为T4M0喉癌的患者，将其分为三组：接受手术及术后辅助放疗（surgery plus RT，SRT）组、诱导化疗+放疗组和同期放化疗组。多因素分析和倾向评分匹配，探索不同治疗方式的相关性，进行递归分区分析，以确定特定模式的组有无获益。该项分析中，SRT组1 559例（其中547例术后接受同步放化疗），同期放化疗组1 597例及诱导化疗+放疗组386例进入分析。分析结果显示，三组的中位OS分别为60.5个月、43.3个月及32.5个月。接受SRT治疗组OS优于同期放化疗组（P < 0.05），但与诱导化疗+放疗组OS比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。这提示SRT是T4期喉癌治疗的较好选择，然而仍有可能对一些患者，用诱导化疗+放疗保存器官是一种合理的选择，值得进一步分层研究。

Nakayama等^[13]回顾性分析日本从1972年至2012年间治疗的849例喉癌数据，其中声门型癌占78.7%，声门上型19.7%，声门下型1.6%；所有病例中86.5%为N0，Ⅲ~Ⅳ期占34.0%；222例（Ⅱ~Ⅲ期声门型癌）用于非手术方法分析，其中单纯放疗54例，同步放化疗（顺铂±5-FU）26例，氟尿嘧啶衍生物+放疗（an oral fluoropyrimidine derivative combined with radiotherapy, UFTRT）90例，替吉奥+放疗（an agent that enhances antitumor activity of Tegafur Uracil combined with radiotherapy, SIRT）52例；放疗每天1次，每次200 cGy，总剂量60 Gy。262例（Ⅰ~Ⅳ期声门型癌及声门上型癌）用于手术治疗分析，手术方法包括CO2激光术、环状上喉切除术伴环状会厌固定术（supracricoid laryngectomy with cricohyoidoepiglottopexy, SCL-CHEP）及TL，但仅Ⅱ~Ⅲ期的声门型癌及经历SCL-CHEP术及TL术的100例用于统计学分析。分析结果显示，40年来喉癌治疗的OS率从60.5%，到近年的74.9%，喉保留率从63.1%到近年的79.9%。不同治疗方法比较分析发现，在非手术组中，5年及9年OS：SIRT为88.0%和88.0%，UFTRT为84.1%和81.1%，同步放化疗为91.3%和85.6%，单纯放疗为74.7%和59.5%；5年及9年的喉保留率：SIRT为100.0%和100.0%，UFTRT为87.8%和85.8%，同步放化疗为79.3%和68.0%，单纯放疗为60.8%和60.8%。TL组5年及10年OS为60.4%和53.7%，SCL-CHEP组为91.2和73.8%。从本研究结果可见，选择合适T分期（排除局部过晚）及N0的患者放化疗综合治疗可能是保喉治疗的合适个体。如何在保喉的非手术治疗和手术治疗间选择，不能仅简单根据指南决定，而应根据患者的个体情况综合考虑；而保喉的决定也需综合考虑潜在的治疗并发症最终决断。

放疗相较手术治疗在保发音功能方面也具有独特的优势。Huang等^[14]对14个研究进行meta分析发现，相对于喉激光手术，放疗因有最大发声时间增加及基频降低的优势，应该是治疗T1a声门型喉癌较好的选择方式。而Arias等^[15]通过QOL及嗓音障碍指数（voice handicap index, VHI）量表对91例治疗后的早期喉癌患者进行评估显示，放疗组的嗓音质量、患者的情绪性格及社会关系方面均好于手术组。

3 国内的临床实践及研究

近年来，国内头颈部肿瘤的临床医师，包括咽喉科外科、肿瘤放疗科和肿瘤内科医师对非手术治疗非常关注，也更关注多学科协作的临床实践。解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科评估用非手术综合治疗方法治疗中晚期喉癌患者的治疗效果^[16]。研究回顾性分析2007年11月至2015年4月46例应用非手术综合治疗方法治疗有强烈保喉意愿或手术难以切除的局部中晚期喉癌患者的病例资料。采用同步放化疗（±EGFR分子靶向治疗）、诱导化疗后同步放化疗（±EGFR分子靶向治疗）及放疗联合EGFR分子靶向治疗的治疗方法。放疗总剂量60~70 Gy。患者随访6~95个月，平均随访时间31.8个月。所有患者完成计划的放疗周期，45例（97.8%）患者完成计划的化疗周期。患者3年和5年OS率分别为87.3%和67.2%；5年喉器官保留率为100.0%；3年和5年的无进展生存率分别为95.1%和87.7%。所有患者均能承受治疗中的不良反应，治疗中最常见的急性不良反应为3级咽腔黏膜炎。在治疗结束后有2例声门型喉癌患者气管切开后未拔管。无患者出现明显的发音障碍，无患者进行胃造口术。结论为通过非手术综合治疗方法可保留喉癌患者的喉器官，患者获得较高的喉器官保留率和较小的不良反应，提高喉癌患者的生活质量。该研究参考NCCN、美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）和ESMO指南，结合患者的病情和全身状况，多学科协作制定最适合患者的个体化综合治疗方案。EGFR分子靶向药物和调强放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）治疗可以提高头颈部鳞状细胞癌患者的局部控制率，但需要更多高质量的前瞻性研究证实。

Li等^[17]利用美国监测，流行病学及预后（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）肿瘤数据库对2004年至2015年25 131例喉癌患者进行提取，以40岁作为分界，年轻患者的5年OS率和肿瘤特异生存（cancer specific survival, CSS）率分别为86.3%和88.8%，优于年长患者（53.8%和67.6%）。Ⅰ~Ⅳ期年轻患者无论采用单纯手术、单纯放疗或是手术联合术后放疗均达到非常好的生存结果。在局部晚期年轻患者中（T4N0~3M0），根治性放疗的生存率与全喉切除术相似（5年CSS率：90.0% vs 91.5%, P=0.99）, 而年长患者中，根治性放疗的生存率低于全喉切除术组（42.3% vs 56.0%, P < 0.01）。年轻患者相较年长患者对放疗反应更好，可以有更多的保喉机会，可以选择保喉的根治性放疗而不是全喉切除术作为首选治疗方案。此外，李瑞辰等^[18]回顾性分析比较累及前联合的早期喉癌患者根治性放疗70例及部分喉切除术186例。利用倾向性评分匹配消除基线差异后进行统计学分析。两组的5年OS率、CSS率、无局部复发生存率和无全喉切除生存率比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），而放疗组5年无区域复发生存率优于手术组（100.0% vs 87.1%, P=0.014）。根治性放疗能够最大限度保留喉部的正常解剖结构并较手术具有更高的区域淋巴结控制率，同时，与部分喉切除术比较，放疗组并发症发生率更低。

4 治疗不良反应的评估及处理

非手术保喉治疗除了选择合适的个体化的治疗方案外，有效防治不良反应也是治疗成功的关键。约43%的接受同步放化疗的患者会出现严重的晚期不良反应，如残喉、因吞咽困难所致的长期鼻饲饮食及与治疗相关的死亡。RTOG 91-11报道治疗1年后3%的患者完全无法吞咽，治疗2年后仍有14%~16%的患者吞咽困难，6%~13%的患者治疗1年后仍存在中度的言语障碍（即部分单词发音困难或在电话中不能被听懂）^[19]。因出现严重的口咽腔黏膜炎，15%喉癌患者行经鼻胃管置入造术。VA研究组随访2年后有l%(2例)患者需要再次行气管切开^[20]。同国外报道的不良反应比较，以上解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科研究获得较轻的不良反应^[16]。由于采用有效的方法控制严重口咽腔黏膜炎的发生Ⅲ级反应，同时在诱导化疗时采用TP方案代替TPF方案，去除TPF方案中氟尿嘧啶造成的口咽腔黏膜炎；更重要的是使用能够明显减少放疗不良反应的IMRT及三维适形放疗。因此，该研究有效克服由于严重口咽腔黏膜炎造成的严重不良反应，46例患者无1例出现严重的吞咽困难，无1例行胃造口术，无患者出现明显的言语障碍。治疗中及随访发现，晚期最常见不良反应是1级口干（78.3%）和喉水肿（87.0%）。有2例（4.3%）声门型喉癌患者出现轻度的声门前联合处粘连。12例气管切开患者均为治疗前呼吸困难进行预防性气管切开。2例患者气管终身未拔管，有1例治疗中期自行拔管，在治疗结束7个月后因喉水肿导致呼吸困难再次行气管切开，术后15个月气管套管拔出，其余患者在治疗结束6个月后气管套管拔出^[6-7]。

5 小结

保留喉部的喉癌手术的首要目标是最大限度地延长生存期，并尽可能保留声音和吞咽功能。有效的器官保存手术的终点类似于非手术器官的保存:有效的言语不需要气管造口，口腔营养不需要胃造口管。手术治疗已经从开放式部分喉切除术过渡到经口内镜激光切除术，通常被称为经口喉显微外科手术（transoral laser microsurgery, TLM）。目前，开放式手术（部分或全喉切除术）主要是对放疗或放化疗后复发的患者的挽救性手术。

总之，局部进展喉癌的管理是具有挑战性的，需要多学科团队的评估和与患者坦率的讨论选择和期望。由经验丰富的团队选择患者是获得良好功能结果和最小化复发和挽救性喉切除术风险的关键。不仅肿瘤的范围和预处理喉功能至关重要，而且根据患者的表现状态和病情，特别是在这一人群中常见的心肺慢性疾病，治疗的预期耐受性也很重要。

在过去的30年里，喉器官保留在局部晚期喉癌治疗中一直是在头颈部肿瘤治疗的成就之一，在保喉的基础上治疗喉癌是目前的趋势。但尽管喉癌的非手术治疗已取得一定进展，如何在晚期喉癌中筛选出适合保喉治疗的患者、在提高患者局部肿瘤控制率和生存率的同时最大可能地保全器官和功能并降低治疗并发症和提高患者的生存质量仍是需要进一步探讨和解决的问题。