近十余年来, 放疗技术的发展以及综合治疗模式的更新提高了鼻咽癌的局部控制率和总生存, 患者长期生活质量也得以改善^[1]。然而, 综合治疗相关的不良反应依然不容忽视。放疗始终是鼻咽癌最主要的根治手段之一, 但由于鼻咽解剖学位置特殊, 毗邻的颞叶和脑干等重要正常组织往往不可避免地受到放射剂量的影响, 严重时产生相应放射性损伤反应, 影响患者的机体功能和生活质量。因此, 放射性脑损伤的防治已成为鼻咽癌研究工作的一个重要方面。

放射性脑损伤包括急性损伤和晚期损伤, 其中前者包括脑水肿和脱髓鞘病变等, 病程多呈可逆性, 而后者以迟发性放射性脑坏死(radiation-induced cerebral necrosis, CRN)为代表, 多为不可逆性病变, 其危害严重, 治疗难度大, 是鼻咽癌最受关注的放疗不良反应之一。本文就鼻咽癌治疗后CRN的相关研究进展进行集中探讨。

1 放射性颞叶损伤的临床因素和剂量学预防

鼻咽癌放疗后常见的神经系统损伤是放射性颞叶坏死(temporal lobe necrosis, TLN)。在传统二维放疗时期, 初治鼻咽癌放疗后TLN的发病率为8%~35%, 而采用调强放疗技术(intensity modulated radiation therapy, IMRT)后, TLN的发病率有所下降, 多为3%~14%^[2]。一项直接对比调强放疗和二维放疗的随机对照研究发现, 前者减少鼻咽癌放疗后TLN发生率(13.1% vs 21.0%)^[3]; 另一项回顾性研究也提示, IMRT后TLN的5年累积发生率较二维放疗减少(16.0% vs 34.9%)^[4], 提示IMRT在颞叶保护方面更具优势。

相对于传统光子线放疗的技术革新, 粒子治疗的引入也有望减少TLN的发生。以质子和碳离子为代表的粒子射线可以产生特征性Bragg峰, 理论上可以在改善肿瘤剂量分布的同时, 降低正常组织受量。有研究对8例鼻咽癌患者的IMRT和调强质子放疗(intensity-modulated proton therapy, IMPT)模拟计划进行剂量学比较后发现, 后者可将颞叶的平均受照量降至IMRT的40%左右^[5]。Wang等^[6]在复发鼻咽癌中比较碳离子和光子计划的剂量后发现, 碳离子降低颞叶平均剂量和最大剂量。上述研究提示, 粒子放疗较普通光子IMRT具有显著剂量学优势。然而, 由于长期随访结果有限, 该剂量学优势能否转化为晚期毒性反应的降低目前尚无定论。一项配对研究显示, 质子和光子放疗后TLN发生率均为20% ^[7]; 另有研究报道, 质子放疗5年TLN发生率高于光子治疗(14.4% vs 7%) ^[8]; 而有报道采用质子联用光子治疗Ⅲ~ⅣA期鼻咽癌, TLN的发生率高达35.3%^[9]。这些结果与预期相去甚远, 提示粒子治疗的生物学效应复杂, 目前尚无法断言其对颞叶的长期毒性影响; 粒子治疗的等效生物学效应和最佳给量方式尚有待更多临床试验加以探索。

放疗剂量是影响TLN发生的最关键因素。二维放疗时代即已发现, 外放射的总剂量、大分割、超分割和局部推量等均可提高颞叶等效生物学剂量, 导致治疗后TLN发生风险升高。在IMRT时代, 随着剂量-体积参数(dose-volume histogram, DVH)研究的深入, TLN越来越多被认为是颞叶受照剂量和体积共同作用的结果, 并由此衍生出一系列颞叶剂量限制参数。Su等^[10]报道, 颞叶D_max ≥ 64 Gy时, 剂量每提高1 Gy, TLN发生率上升2.6%, 并推荐将D_max < 68 Gy作为安全限量; Sun等^[11]观察到TLN的发生位置和局灶热点剂量分布高度一致, 建议限量为D 0.5cc < 69 Gy。Kong等^[12]则通过剂量-效应曲线对D_max和D 1cc进行估算后, 得出TLN的最小耐受剂量(minimal tolerance dose, TD5/5)分别为(69.0±1.6) Gy和(62.8±2.2) Gy。Wang等^[13]也提出, D 0.5cc和D 10与TLN发生风险显著相关。上述研究表明, 颞叶高剂量区可能是TLN发生的直接因素, 逆向IMRT计划应重点关注如何避免颞叶剂量热点。另一方面, 颞叶的相对低剂量区在一定程度上也可能影响TLN的发生和发展。颞叶受照体积和颞叶坏死的程度有关; TLN发生时, V₄₅ > 15.1 cc的患者更容易发生大片区域的坏死, 进而导致认知功能下降等阳性表现^[14]。在制定鼻咽癌调强计划时, 不但要关注颞叶剂量热点以减少TLN发生, 还应避免大范围低~中剂量照射造成的大片坏死风险, 尽可能实现颞叶功能保护。当肿瘤靶区和颞叶保护存在冲突时, 适当放宽颞叶限量亦不失为一种选择, 如D_max可考虑放宽至72 Gy甚至更高, 以避免肿瘤剂量覆盖不足。

除放射剂量影响外, TLN发生还可能与多种临床高危因素有关, 包括患者、肿瘤和治疗相关因素等。(1)个体因素:遗传易患性是影响放射性脑损伤风险的潜在因素; 糖尿病、高血压和脑微血管病变等共患病既往也被认为可能与TLN发生有关, 但IMRT时代的报道较少, 尚缺乏有力证据, 其具体预测价值有待进一步探讨。(2)肿瘤因素:鼻咽原发肿瘤分期是TLN最重要的临床决定因素之一; 既往IMRT报道中, TLN多见于T3~4鼻咽癌患者, 后者TLN的累积发生率可达5%~16%, 而T1~2者中TLN相对少见, 其发生率一般≤ 3%。(3)药物治疗因素:化疗等药物治疗是否增加CRN风险一直是关注的重点。有研究报道, 脑转移瘤的立体定向放疗中, 同步化疗增加CRN的发生风险^[15]。鼻咽癌相关的研究也发现, 综合放化疗相对于单纯放疗提高TLN发生率(1.9% vs 10.1%), 即便在多因素分析中, 化疗依然是独立于Dmax和T分期以外的TLN独立预测因子^[16]。生物靶向治疗对TLN的影响尚无报道, 复旦大学附属肿瘤医院的一项Ⅱ期鼻咽癌研究结果, 西妥昔单抗注射液(商品名:爱必妥)联合IMRT和(或)化疗后, TLN的3年发生率达20.2%, 高于同中心报道的总体TLN发生率(3.5%)^[17]。另一项研究也显示, 复发鼻咽癌患者诱导化疗后接受放化疗和爱必妥, 其3年TLN发生率高达24%^[18]。上述结果提示, 爱必妥可能是TLN的潜在危险因素。

2 CRN的治疗和转归

既往认为, CRN发生后往往呈进行性发展, 常规治疗对逆转CRN的效果均十分有限, 因此无症状患者多推荐观察随访, 而对于存在头痛和呕吐等表现的患者, 治疗手段多以缓解症状为主。然而, 近年来新药的研发和应用为CRN的治疗带来新希望, 使逆转CRN逐渐成为可能。以下就其治疗手段逐一作简介。

2.1 CRN的常规治疗手段 2.1.1 糖皮质激素

糖皮质激素是控制CRN相关脑水肿的最常用药物。使用糖皮质激素往往能快速缓解水肿引起的颅高压症状, 长期应用某些病例甚至可发生部分影像学缓解。然而, 这种缓解多数为暂时性, 一旦停药, 很容易出现反弹。同时, 长期应用激素带来的慢性并发症如向心性肥胖、消化道出血、糖尿病和心血管风险以及免疫抑制等也不容小觑, 因此临床上多作为短期对症治疗, 并不推荐长期使用。

2.1.2 抗凝药物

基于CRN源于血管损伤-血管内凝血-缺血性坏死的假说, 抗凝药物从理论上可能拮抗血管源性CRN发展。部分小样本研究报道, 在CRN患者中应用肝素和华法林等抗凝药物后可以部分缓解其临床症状, 但目前仍缺乏大型随机对照研究加以证实, 因此其临床获益不能肯定。同时, 在应用此类药物时需特别关注出血风险, 需充分权衡利弊后再考虑使用。

2.1.3 其他保守治疗手段

有研究报道, 采用高压氧或者大剂量维生素可能对部分有症状的CRN能起到缓症作用, 但是到目前为止, 尚没有报道证实这些保守治疗手段可以达到坏死灶的影像学缓解, 而部分学者甚至担心高压氧可能促进肿瘤复发。因此, 临床应用中可考虑将其作为其他治疗的辅助手段, 以促进CRN症状减轻, 但不推荐单用于CRN治疗。

2.1.4 外科手术

对于保守治疗效果不佳而病灶持续进展引起明显症状、反复癫痫发作或颅高压需要紧急处理的CRN患者, 可以考虑通过外科手术彻底切除坏死病灶以缓解症状。尤其对于较大的囊性坏死灶, 占位效应明显而保守治疗往往无效, 一般多推荐及时手术介入。有研究报道, 16例发生囊性CRN的鼻咽癌病例经过保守治疗后病灶均持续进展, 进而接受手术治疗, 患者的主诉症状和认知功能均明显改善^[19]。需要指出的是, 手术治疗后仍有少数病例会出现复发, 术前应充分把握手术指征, 并对患者风险及手术获益做好充分评估。

2.2 CRN的治疗新策略

近年来, 随着新药的研发和对CRN病理生理机制的认识更新, 新型治疗手段如抗VEGF药物、神经生长因子和神经节苷脂等被越来越多地被应用于CRN治疗, 并取得意想不到的效果, 也逐渐颠覆CRN不可逆转的传统认知, 为根治CRN带来新希望。

2.2.1 贝伐珠单抗(bevacizumab, 商品名:Avastin)

贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体, 可用于多种实体肿瘤治疗, 近年来也被用于CRN的治疗。血管源性假说是最广泛认可的放射性脑损伤机制之一, 其主要环节为VEGF表达上调, 诱导异常血管增生和血-脑脊液屏障通透性增强, 进而导致脑组织水肿, 严重者可加重局部缺氧并引起坏死^[20]。而贝伐珠单抗理论上可以通过拮抗VEGF使得病理性血管正常化, 从而恢复血-脑脊液屏障功能, 为CRN治疗提供可能。

贝伐珠单抗治疗CRN最早见于2007年MD安德森癌症中心的报道^[21]。该研究发现, 贝伐珠单抗可使所有CRN患者出现症状缓解, 同时MRI上强化病灶显著缩小, 提示CRN进程并非完全不可逆。后续多项研究也相继报道类似结果, 但多数为单中心小样本报道, 难以取得确证结论。Levin等^[22]报道一项前瞻性随机双盲的安慰剂对照研究, 共筛选14例影像学或病理确诊的CRN患者, 随机分为贝伐珠单抗组(贝伐珠单抗7.5 mg/kg, 每3周为1个周期, 连续使用2个周期)和对照组(对照组允许后续交叉使用贝伐珠单抗), 临床和影像学评估发现, 贝伐珠单抗组所有患者都有不同程度的症状缓解、MRI病灶缩小以及内皮传输常数减小, 而对照组则未发现缓解病例。然而, 由于该研究对照组使用的是生理盐水, 而非糖皮质激素, 因此, 其结果的合理性也受到较多质疑。Xu等^[23]报道迄今为止最大型的一项贝伐珠单抗治疗鼻咽癌CRN的随机对照试验, 共入组112例患者。结果显示, 试验组(贝伐珠单抗5 mg/kg, 两周方案, 连续使用4个周期)中65.5%和62.1%的患者分别出现影像学和临床症状改善, 而对照组(甲强龙500 mg/d, 连续3 d, 后逐渐减量, 并转为口服泼尼松10 mg/d, 共用药2个月)中该比例仅占31.5%和42.6%。上述研究提示, 贝伐珠单抗可能是治疗CRN的有效药物。

然而, 贝伐珠单抗的局限性也同样需要引起重视。(1)贝伐珠单抗的剂量依赖性毒性反应相对多见。在Levin等^[22]的报道中, 接受7.5 mg/kg贝伐珠单抗的11例患者中6例发生药物相关毒性反应, 包括3例严重毒性(误吸性肺炎1例, 深静脉血栓继发的肺栓塞1例, 上矢状窦血栓1例)和3例缺血性改变。Sadraei等^[24]也在相对高剂量贝伐珠单抗(7.5~15 mg/kg)病例中发现蛋白尿、高血压、严重乏力、深静脉血栓伴肺栓塞和泌尿系统感染等不良反应。而低剂量贝伐珠单抗(5 mg/kg)的毒性反应相对少见^[25], 提示该剂量强度可能更为合理。(2)贝伐珠单抗治疗CRN尽管短期疗效较好, 但停药后极易反弹, 在此前多项报道中, 停用贝伐珠单抗1年后CRN的复发率可高达50%以上^[26-27]。结合已发表的MRI图片, 贝伐珠单抗在缩小水肿范围的同时, 中央坏死病灶本身仍存在, 这些结果提示, 贝伐珠单抗可能并未真正逆转脑坏死进程, 而更多只是通过抑制脑水肿来达到暂时性缓解, 这也正与抗VEGF药物稳定血管通透性和减轻组织水肿的作用机制相吻合。

2.2.2 神经生长因子

神经生长因子(nerve growth factor, NGF)是神经系统最重要的生物活性分子。NGF对于中枢和外周神经系统都有保护作用:防止神经元凋亡和退化, 促进受损伤神经元的功能修复和再生。国际上首例NGF成功逆转脑坏死的病例为1例鼻咽癌患者, 放疗后双侧颞叶坏死, 应用NGF每次18 μ g肌肉注射, 连续应用2个月, 间隔3个月后复查MRI, 双侧颞叶坏死灶完全修复, 神经症状完全缓解, 随访 > 3年, 无肿瘤复发, 无新的坏死病灶出现^[28]。研究者由此受到启发, 开展一项前瞻性随机对照Ⅱ期临床研究, 分析NGF治疗颞叶坏死的有效性, 对照组接受传统的糖皮质激素脱水治疗, 研究组接受NGF联合激素^[29]。入组患者均接受鼻咽癌放疗, 放疗后无肿瘤复发或转移证据, MRI随访显示单侧或双侧颞叶坏死, 有临床症状, 而且持续性进展。研究最终入组共28例患者(NGF组和对照组各14例), 研究组客观和主观评估疗效均优于对照组。NGF治疗后6~8个月, 研究组中5例坏死病灶完全缓解, 但对照组没有影像学完全缓解的病例(P = 0.041);研究组8例临床症状完全消失[细微智力状态评分法(mini mental state examination)显示患者认知功能缺损恢复], 对照组仅2例临床症状完全缓解(P = 0.023)。从不良反应上, 研究组除了发现注射部位疼痛之外, 未发现其他毒性反应。该研究认为NGF能够有效逆转鼻咽癌放疗后导致的颞叶坏死, 毒性轻微。

2.2.3 神经节苷脂

神经节苷脂是一种复杂的酸性糖脂, 以较高的浓度存在于中枢神经系统细胞中, 是组成细胞膜的主要成分, 主要位于细胞膜双分子层的外层。对于多项神经事件起作用, 例如使神经突的增生扩张、诱导神经元再生和萌芽以及修复受损神经元的功能。神经系统损伤后应用外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂(monosialoganglioside 1, GM1)后能够促进胆碱类和多巴胺类物质的活性, 保护神经元免受退行性改变, 从而促进神经功能修复, 提示GM1对于中枢神经系统疾病或许有治疗作用。动物实验证实, GM1可以减轻颅内氧化应激水平和炎性反应, 从而有效改善脑水肿发生^[30]。系列临床试验也证实了GM1对于中枢神经的保护作用。一项前瞻性随机安慰剂双盲对照研究探索了GM1对于脊髓损伤的治疗作用^[31]。该研究中一组接受安慰剂, 另一组在脊髓损伤后72 h之内应用GM1, 每次100 mg, 连续使用18~32 d。共37例患者纳入研究, 结果显示, 应用GM1治疗的患者1年后的运动分数较基线水平提高, 提示GM1能够增强神经功能的修复。另外一项针对脑缺血性脑卒中的双盲研究也证实应用GM1组的功能分数提高, 安慰剂组只有1例分数提高14, 而GM1组有6例分数提高 > 19, 说明GM1治疗脑缺血性脑卒中有临床获益^[32]。还有研究显示, GM1对于机械性损伤导致的水肿有明显的缓解作用, 能够防止神经毒性物质诱导的神经退行性变。

2.2.4 其他新型治疗手段

依达拉奉是一种自由基清除剂, 此前已获批作为脑保护剂改善急性脑梗死所致的神经症状和功能障碍。一项随机对照试验首次尝试将其应用于鼻咽癌放疗后CRN, 并在对随机化后的137例患者进行意向治疗分析后发现, 激素联用依达拉奉相对于单一激素疗法能够更显著地缩小患者的水肿范围, 同时正常组织晚反应效应/主观-客观-治疗-分析量表(Late Effects Normal Tissue/Subjective Objective Management Analytic, LENT/SOMA)评分明显改善^[33]。

3 结语

总体而言, 对CRN来说, 有效预防重于治疗, 剂量学预防更是重中之重。虽然已有一些研究报道颞叶等脑组织中剂量-毒性关系, 但由于大脑结构和成分极其复杂, 不同区域的生物效应可能差异较大, 任何结论都不能以偏概全, 更为细化的剂量学研究还有待开展。另一方面, 降低脑组织受量有赖于新技术和新型放射源(质子和带电重离子)的应用, 但该剂量学优势能否转化成CRN发生率的实际获益, 目前数据仍匮乏, 将来应多鼓励该方面报道。

对已经发生的CRN, 近年来发展的新药有望减轻其症状, 乃至从影像学上进行逆转, 但其研究目前多数仍处于探索阶段, 有待进一步研究证实。随着将来临床证据的进一步丰富以及最佳治疗药物和组合模式的深入了解, 有效控制CRN和改善患者生活质量将不再是遥不可及的目标。