头颈部鳞癌（head and neck squamous cell cancer, HNSCC）是全球第六大常见的恶性肿瘤，而口咽癌是其中最常见的肿瘤类型之一。吸烟、酗酒和人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是其主要致癌因素^[1]。由于控烟等工作的推进，与吸烟相关HNSCC的发病率近年来持续下降。与之相反，HPV阳性口咽癌的发病率则呈现出逐年增高的趋势。HPV阳性口咽癌具有独特的生物学特性，并且其预后优于HPV阴性口咽癌。RTOG 0129研究对已知HPV状态的323例口咽癌病例的临床资料的研究结果发现，HPV阳性与阴性口咽癌的3年总生存（overall survival，OS）率分别为82.4%和57.1%（P < 0.01），HPV阳性因素降低58%的死亡风险（HR=0.42，95%CI: 0.27~0.66）^[2]。O’Sullivan等^[3]针对来自欧美7个肿瘤中心共1 907例口咽癌病例的生存情况的研究结果显示，根据国际抗癌联盟/美国癌症联合会（Union for International Cancer Control/American Joint Committe on Cancer，UICC/AJCC）第7版分期标准，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和ⅣA期HPV阳性口咽癌病例的5年OS率分别为88%、82%、84%和81%；而Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期HPV阴性口咽癌病例的5年OS率则分别为76%、68%、53%、45%和34%。随后该团队对这部分HPV阳性口咽癌病例的原发病灶和颈部转移淋巴结的资料进行重新归类、分层和统计分析，提出专属于HPV阳性口咽癌的分期标准并被第8版UICC/AJCC分期标准所采纳^[4]。

尽管第8版UICC/AJCC临床分期已将HPV阳性和阴性口咽癌进行各自独立分期，但至今两者推荐的临床治疗策略并没有明显差异^[4]。与此同时，有鉴于HPV阳性口咽癌具有较好的放化疗敏感性，且预后相对较好。因此，一些研究开始探讨旨在不降低治疗疗效的前提下试图减少治疗相关毒性的低强度治疗（de-intensified treatment）策略。目前，该方面的研究在临床上已经取得一些令人振奋的数据。为此，本文拟对近年来有关HPV阳性口咽癌的低强度放化疗的研究进展及临床实践作一简要概述。

1 同步放化疗时降低放疗照射总剂量

有3项已发表的临床试验方案采用在同步化放疗对HPV阳性口咽癌进行治疗时降低放疗总剂量的策略^[5-7]。Chera等^[5]开展的一项临床Ⅱ期单臂研究，入组病例为HPV阳性、吸烟史 < 10包·年或10~30包·年但戒烟 > 5年的T0~3N0~2cM0（第7版UICC/AJCC临床分期标准）的口咽癌患者，采用常规分割调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）60 Gy同步联合每周单药顺铂30 mg/m2化疗，治疗结束后对口咽原发病灶再次活检和治疗前颈部淋巴结转移区域行清扫手术。该研究最终入组43例，结果发现病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率达到86%；不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）3/4级治疗相关毒性反应的发生率分别为：黏膜炎34%、疼痛5%、恶心18%、呕吐5%、吞咽困难39%、口干2%和血液学毒性11%；39%的病例放置中位时间长达15周（5~22周）的鼻饲管。随后该团队又开展了另一项临床Ⅱ期单臂研究，采用的入组标准和放化疗方案同前（但T0~T2/N0~N1/M0的病例仅接受单纯放疗），治疗结束后10~12周行PET-CT检查以确定是否需要行颈清扫手术。最终有113例患者入组，结果发现PET-CT影像学上口咽原发病灶和颈部转移淋巴结的完全缓解（complete response, CR）率分别为97%和81%；2年的无进展生存（progression-free survival, PFS）率、局部控制（local control, LC）率、无远地转移生存（distant metastasis-free survival, DMFS）率和OS率分别为93%、98%、95%和95%^[6]。上述2个临床试验的初步结果提示，常规分割IMRT 60 Gy同步联合顺铂化疗是可行的，其治疗疗效比较满意，与标准化放疗的治疗方案比较，其治疗相关毒性下降，提高了生活质量。

2019年Yom等^[7]在ASTRO年会上报道NRG-HN002 Ⅱ期随机临床试验的研究初步结果，入组病例为p16阳性、吸烟史 < 10包·年的局部晚期口咽癌患者，治疗方案随机分为常规分割IMRT 60 Gy同步联合每周单药顺铂40 mg/m²化疗和单纯加速IMRT 60 Gy（每周放疗6次，5周完成放疗疗程）。同步化放疗组的3和4级的急性毒性反应发生率分别为64.5%和15.1%，3和4级晚期毒性反应分别为20.0%和1.3%；而单纯加速放疗组的3和4级的急性毒性反应发生率分别为50.3%和2.0%，3和4级晚期毒性反应分别为16.7%和1.4%；两者均未出现5级毒性反应，两组毒性反应发生率均通过试验设计的MD Anderson吞咽困难量表（MD Anderson dysphagia inventory，MDADI）域值。同步化放疗组和单纯加速放疗组的2年OS率分别为96.7%和97.3%，而主要观察终点2年PFS率分别为90.5%（95% CI: 84.5%~94.7%）和87.6%（95% CI: 81.1%~92.5%），其中单纯加速放疗组未达到试验设计时所确定的PFS标准。因此，对这部分病例在确定化放疗治疗策略时目前不建议行单纯放疗。

2 诱导化疗有效者降低放疗照射总剂量

至今已有3项Ⅱ期单臂临床研究探讨对HPV阳性口咽癌诱导化疗有效者，采用降低放疗照射总剂量的治疗策略^[8-10]。E1308临床试验入组标准为Ⅲ~Ⅳ期（第7版UICC/AJCC临床分期标准）的HPV阳性口咽癌病例^[8]。所有病例首先采用三程诱导化疗（顺铂和紫杉醇）联合C225治疗，治疗后原发病灶或者颈部转移淋巴结达到临床完全缓解（clinical complete response, cCR）者采用常规分割IMRT 54 Gy（27次）同步联合C225，未达到cCR者采用常规分割IMRT 69.3 Gy（33次）同步联合C225。最终有80例患者入组并参加评估，分别有56例（70%）原发病灶和46例（58%）颈部转移淋巴结获得cCR；51例接受减量放疗病例的2年PFS率和OS率分别为80%和94%。在对部分病例治疗结束后1年时采用Vanderbilt头颈症状量表进行评分时发现，接受减量和足量放疗者的吞咽功能障碍发生率分别为40%和89%，营养不良发生率为10%和44%。而Chen等^[9]对这些病例先采用二程诱导化疗（卡铂和紫杉醇），而后对获得CR和PR（肿瘤最长径缩小 > 30%）的病例予以常规分割IMRT 54 Gy同步每周紫杉醇化疗，而未达到CR和PR者予常规分割IMRT 60 Gy同步每周紫杉醇化疗。结果显示，在入组和最终参与分析的44例患者中，24例（55%）获得CR和部分缓解（partial response，PR）。整组病例的2年PFS率为92%，局部区域复发率为7%和远地转移率为2%；39%的病例出现3级治疗相关毒性反应，主要表现为白细胞减少（39%）、中性粒细胞减少（11%）和同步化放疗期间的吞咽困难（9%）；无4级毒性反应。

OPTIMA研究则对HPV阳性口咽癌先予三程诱导化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇），而后给予肿瘤退缩≥50%的低危（≤T3、≤N2B、吸烟史≤10包·年）病例单纯IMRT 50 Gy（RT50）；对肿瘤退缩30%~50%的低危病例和肿瘤退缩≥50%的高危（T4、≥N2C或 > 10包·年）病例IMRT 45 Gy同步联合化疗（CRT45）；对诱导化疗不敏感的其他病例予以IMRT 75 Gy同步联合化疗（CRT75）。最终各有28例低危和34例高危病例入组，其中低危病例的2年PFS率和OS率分别为95%和100%，高危病例为94%和97%；RT50、CRT45和CRT75组的≥3级黏膜炎的发生率分别为30%、63%和91%，鼻饲管的使用率分别为0%、31%和82%^[10]。

上述3个临床试验的结果提示，对诱导化疗有效的低危HPV阳性口咽癌病例，采用降低治疗强度是可行的。目前一项Ⅲ期Quarterback临床研究正在进行中，拟入组365例临床Ⅲ~Ⅳ期（第7版UICC/AJCC分期标准）的HPV阳性口咽癌病例，TPF诱导化疗后达到临床CR或PR者，随机分成两组：IMRT 56 Gy同步每周卡铂和IMRT 70 Gy同步每周卡铂治疗，主要观察终点为3年PFS率和3年局部区域控制率。本课题组也正在开展一项HPV阳性口咽癌诱导化疗后降低治疗强度的Ⅱ期前瞻性研究（NCT04012502），入组标准为T1~2/N1~3M0（除T1N1M0且N为单个淋巴结最长径 < 3 cm）或T3~4N0~3M0期（第8版UICC/AJCC临床分期）的初诊HPV阳性口咽癌病例，入组后先予诱导化疗（多西他赛和顺铂）2个周期，疗效评估原发病灶或颈部转移淋巴结退缩≥50%的病例给予单纯IMRT 60 Gy，未达到的病例则给予IMRT 70 Gy同步联合顺铂化疗。首要的观察指标为2年PFS率。

3 同步化放疗时用C225取代顺铂化疗

2项多中心随机Ⅲ期临床研究（RTOG1016和英国的ISRCTN33522080研究）比较放疗同步联合单药顺铂与放疗同步联合C225治疗疗效和治疗相关毒性反应的差异^[11-12]。RTOG1016研究的入组标准为T1~2N2a~3M0或T3~4N0~3M0（第7版UICC/AJCC分期）的HPV阳性口咽癌病例，所有病例接受加速IMRT 70 Gy/（35次·6周），同步化疗组为顺铂100 mg/m²化疗2个周期（d1, d22）, 同步C225组为放疗前5~7 d 400 mg/m2的负荷量，而后250 mg/（m²·周）。结果显示，同步顺铂组和C225组的5年OS率分别为84.6%和77.9%（P=0.016 3），5年PFS率为78.4%和67.3%（P=0.000 2），5年局部区域失败率分别为9.9%和17.3%（P=0.000 5）；两组的急性和晚期中~重度毒性反应相近^[11]。

英国的ISRCTN33522080研究入组标准是低危（不吸烟或吸烟史≤10包·年）的HPV阳性口咽癌病例，所有病例接受常规分割IMRT 70 Gy/35次，同步化疗和C225的方案同RTOG1016研究。结果显示，顺铂组和C225组的2年OS率分别为97.5%和89.4%（P=0.001），2年局部复发率分别为6.0%和16.1%（P=0.000 7）。两者总体以及严重（3~5级）的急性和晚期毒性反应发生率相当^[12]。上述2个Ⅲ期临床研究结果提示，对于HPV阳性口咽癌的治疗，放疗同步联合C225并不能取代放疗同步联合顺铂化疗。同其他头颈部肿瘤一样，同步放化疗仍是HPV阳性口咽癌首选的标准治疗模式。

4 具有传统术后高危复发因素病例接受低强度放疗联合/不联合同步化疗

目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推荐的头颈部鳞癌术后放疗指征为手术切缘阳性、淋巴结包膜受侵、原发肿瘤pT3或pT4、淋巴结N2或N3、原发口腔癌或口咽癌病例存在Ⅳ区或Ⅴ区淋巴结转移、神经受侵或脉管癌栓^[13]。对切缘阳性和（或）有淋巴结包膜外侵（extracapsular spread, ECS）的病例建议行术后放疗同步联合以铂类药物为基础的同步化疗^[14-17]。但至今在这些推荐的治疗中并没有考虑HPV的状态。An等^[18]分析来自美国国家癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）的1 043例接受手术治疗的HPV阳性口咽癌病例的临床资料，其中43.5%的病例存在ECS。分析结果显示，ECS阳性是影响生存率的不利预后因素；但与单纯放疗比较，对ECS阳性病例采用同步化放疗并没有提高生存率，其3年OS分别为89.6%和89.3%（P=0.55）。提示HPV阳性口咽癌术后放化疗的指征可能与其他头颈部鳞癌并不相同，现有多项研究正在探讨接受术后低强度放化疗的合适病例和治疗策略。

MC1273Ⅱ期临床研究入组标准为吸烟史≤10包·年且切缘阴性的HPV阳性口咽癌的病例，随后分成A和B组，其中A组为T3、N2、脉管或神经受侵病例、接受放疗30 Gy（每次照射1.5 Gy，每天2次，共12 d）和同步联合每周多西他赛化疗（15 mg/m², d1, d8）的患者；B组为有ECS的病例，对存在ECS的区域给予放疗36 Gy（每次照射1.8 Gy，每天2次），其他治疗方案同A组。结果显示，2年LC率、无远地转移率和DMFS率分别为95%、94%和89%；治疗后1年的吞咽功能较治疗前得到改善，无病例需要放置鼻饲管；治疗前以及治疗后1和2年的2级毒性反应分别为12%、1%和10%，3级毒性反应分别为3%、0%和0%^[19]。

目前共有3项HPV相关口咽癌术后低强度治疗的临床试验正在进行，分别是ECOG 3311、PATHOS和ADEPT^[20]，待这些研究结果出来后会提供给一些有针对性的临床指导参考。

5 面临的问题和展望

已有的临床研究证据表明，采用不同的低强度治疗策略可取得较为满意的治疗疗效，并且与常规推荐的治疗模式比较，其治疗相关的毒性反应发生率降低。但目前这些低强度治疗模式仍局限于临床研究范畴，不能作为临床常规治疗推荐。有关HPV阳性口咽癌低强度治疗研究中亟待解决的问题包括筛选出适宜接受的低强度治疗的病例和低强度治疗模式的探讨。对于筛选适宜接受低强度治疗患者而言，目前临床上根据TNM分期、吸烟史和对前期诱导化疗的敏感性等因素来甄别，缺乏特异性生物学标志物可用于筛选。期待对HPV阳性口咽癌生物学特性的深入了解和影像放射组学的发展提供有价值的指导信息。低强度治疗模式的探讨方面，需要对现有治疗模式进行优化，包括化疗和放疗组合方式、化疗药物的选择、放疗范围和剂量的选择；另一方面随着免疫治疗等新治疗方法的出现和临床应用，如何与传统的化放疗治疗模式联合应用也值得关注。期待广泛而深入的研究提供更加具有说服力的高级别循证医学数据来指导临床实践。