2020, Vol. 35文章信息
- 赵瑾, 陈海燕, 丁信法, 沈可人, 余日胜
- Zhao Jin, Chen Haiyan, Ding Xinfa, Shen Keren, Yu Risheng
- 胃癌MSCT表现和临床病理特征与HER2表达的相关性研究
- A relevant study of MSCT features, clinicopathological features and HER2 expression in gastric cancer
- 实用肿瘤杂志, 2020, 35(3): 201-207
- Journal of Practical Oncology, 2020, 35(3): 201-207
基金项目
- 浙江省胃癌诊治技术研究中心建设项目（JBZX-201802）
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作者简介
- 赵瑾(1988-), 女, 浙江杭州人, 住院医师, 从事腹部影像学临床研究.
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通信作者
- 余日胜, E-mail:risheng-yu@zju.edu.cn
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文章历史
- 收稿日期：2020-03-09
PDF
2. 浙江大学医学院附属第二医院放射科, 浙江 杭州 310000
2. Department of Radiology, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China
胃癌是全球第五大常见癌症和第三大癌症死亡原因[1]。近年来随着对胃癌基因组学的了解, 介于各种靶点的免疫靶向治疗等新兴治疗方法取得不错的疗效[2]。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)是胃癌发生的重要生物标志物和关键驱动因素[3], 也是靶向药物-曲妥珠单抗的治疗靶点, 并被美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐用于临床检测诊断[4]。但部分基层医院可能尚无条件对病理标本进行免疫组织化学分析以检测HER2, 在制定下一步诊疗方案时比较被动。高质量的多层螺旋CT(multi-slice spiral CT, MSCT)可以帮助胃癌术前定位和分期评价[5-6], 还能通过动态增强方式反映组织血供, 提供可靠的血流动力学依据, 这是其他检查方式所欠缺的。而对影像表型与基因型关联的探究有助于发现MSCT与HER2表达之间的关系, 为胃癌患者制定个体化诊疗方案提供依据。目前关于胃癌MSCT特征与HER2表达的相关性研究报道较少[7-9], 且结论并不一致。因此, 本研究拟探讨胃癌MSCT影像表现、临床病理特征与HER2表达的相关性, 试图通过影像表现和病理特征对胃癌HER2表达进行预判, 以对后续治疗及预后判断提供一定参考。
1 资料和方法 1.1 一般资料回顾性收集浙江大学医学院附属第二医院2018年1月至2019年6月期间经手术病理证实的胃癌病例。纳入标准:(1)术前未经任何治疗(包括放、化疗或免疫治疗); (2)术前1个月内常规行胃癌MSCT; (3)术后予HER2免疫组织化学检测。根据HER2表达程度分组:0和1+为HER2阴性组(n=351例); 2+和3+为HER2阳性组(n=143)。于上述两组内分别随机抽取各80例, 通过对CT图像的分析, 剔除CT图像质量差导致不能满足诊断要求的病例(n=14), 包括胃充盈不佳、病灶过小和呼吸伪影干扰过大。最终共纳入146例, HER2阴性组73例, HER2阳性组73例。
1.2 检查方法所有患者在CT检查前禁食禁饮≥ 6 h, 扫描前10 min肌肉注射10 mg盐酸屈他维林以减弱胃肠道张力, 检查前快速饮水800~1 000 mL以充分扩张胃腔。常规取仰卧位, 使用128层MSCT(德国西门子SOMATOM Definition Flash)进行三期动态扫描, 扫描范围为膈肌至耻骨联合水平。扫描参数:管电压120 kV, 管电流240 mA, 层厚5 mm, 层间距5 mm, 视野340 mm×340 mm, 探测器宽度128×0.6, pitch值为0.6。全腹部CT平扫后采用高压注射器经肘正中静脉以5.0 mL/s的注射速率注入适量(1.5~2.0 mL/kg体质量)非离子碘化造影剂(优维显, 370 mgI/mL), 注药后约35 s、60 s和110 s进行动脉期、门脉期及平衡期扫描。扫描完成后将薄层图像进行冠状位和矢状位重建, 层厚为2 mm, 均传至图像存档与通信系统。
1.3 图像分析2位分别具有3年和5年腹部CT诊断经验的放射医师对所有影像资料进行阅片, 当意见不一致时协商达成一致。记录病例临床资料:性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)和多项影像学资料。并参照第8版国际抗癌联盟及美国癌症联合会(Union International Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC)胃癌分期标准[10], 以MSCT作为临床分期(cTNM)的初始影像手段, 观察并记录病灶的部位(胃食管结合部及贲门胃底区、胃体区、胃窦幽门区)、大小(结合冠状位及矢状位图像测得最长径)、浸润深度(cT分期[11])、腹腔积液、区域淋巴结及腹腔内远处转移(远隔淋巴结、肝脏和腹膜等)情况。并于平扫期、动脉期、门脉期及平衡期各期原发肿瘤图像上分别绘制感兴趣区(region of interest, ROI)以测得CT值。ROI在病灶最大横截面的实性部分绘制, 避开坏死、出血、钙化及血管区域, 重复2次后取平均值记录。并根据上述测量值计算动脉期强化值(CTA)、门脉期强化值(CTP)及门脉期-动脉期强化差值(CTP-A)。CTA=动脉期CT值-平扫期CT值, CTP=门脉期CT值-平扫期CT值, CTP-A=门脉期CT值-动脉期CT值。
1.4 病理检查方法经手术获得的癌组织在切片、染色及石蜡包埋后进行免疫组织化学分析(immunohistochemistry, IHC)检测HER2表达情况, 结果判读和评分标准:(1)0(阴性), 无肿瘤细胞染色或 < 10%肿瘤细胞着色; (2)1+(阴性), ≥ 10%肿瘤细胞微弱染色, 胞膜弱染色或部分染色; (3)2+(不确定), ≥ 10%肿瘤细胞弱至中度的基底侧膜、侧膜或完全性膜染色, 需要进一步行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技术基因扩增, 阳性者视为HER2表达阳性; (4)3+(阳性), ≥ 10%肿瘤细胞基底侧、侧膜或完全性膜强染色。
1.5 统计学分析使用SPSS 19.0统计学软件进行单因素分析。HER2蛋白的表达与胃癌MSCT征象、临床病理因素之间的关系分析, 计数资料采用频数(百分比)表示, 采用χ2检验; 计量资料符合正态分布检验和方差齐性检验者采用t检验, 以均数±标准差(
最终纳入146例胃癌患者的临床资料, 年龄30~ 87岁, (63.55±12.04)岁, BMI为(22.55±2.75)kg/m2, 其中男性占80.1%(117/146), 女性占19.9%(29/146)。HER2阳性组和阴性组在年龄、性别和BMI方面比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 1)。
| 临床特征 | HER2阴性组 | HER2阳性组 | χ2/t值 | P值 |
| 性别（例，%) | 2.108 | 0.146 | ||
| 男性 | 55 (75.3) | 62 (84.9) | ||
| 女性 | 18(24.7) | 11(15.1) | ||
| 年龄（ |
62.25±13.75 | 64.84±10.01 | -1.293 | 0.198 |
| BMI ( |
22.48±2.89 | 22.61±2.62 | -0.293 | 0.770 |
在原发肿瘤MSCT影像表现方面, HER2阴性组与阳性组的中位癌灶大小分别为5.0 cm和4.0 cm, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。HER2阴性组胃癌表现出更高的cT分期(P < 0.05)。两组在肿瘤发生部位、淋巴结及腹腔内远处转移和腹腔积液方面比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 2)。
| MSCT影像表现 | HER2阴性组 | HER2阳性组 | χ2/Z值 | P值 |
| 癌灶大小[M (Q1 ~Q3)，cm] |
5.0 (3.35 - 7.00) |
4.0 (3.00 - 5.50) |
-2.144 | 0.032 |
| 发生部位 | 4.325 | 0.115 | ||
| GEJ及胃底区 | 7(9.6) | 16(21.9) | ||
| 胃体及大小弯 | 29 (39.7) | 27 (37.0) | ||
| 胃窦及幽门区 | 37 (50.7) | 30(41.1) | ||
| 浸润深度 | 6.245 | 0.012 | ||
| cT1~2 | 6(8.2) | 17(23.3) | ||
| cT3~4 | 67(91.8) | 56 (76.7) | ||
| 淋巴结转移 | 0.033 | 0.856 | ||
| 无 | 22 (30.1) | 21(28.8) | ||
| 有 | 51(69.9) | 52(71.2) | ||
| 腹腔转移 | 1.664 | 0.197 | ||
| 无 | 62 (84.9) | 67(91.8) | ||
| 有 | 11(15.1) | 6(8.2) | ||
| 腹腔积液 | 2.844 | 0.092 | ||
| 无 | 63 (86.3) | 69 (94.5) | ||
| 有 | 10(13.7) | 4(5.5) | ||
| 注 GEJ：胃食管结合部（gastro-esophageal junction) | ||||
HER2阳性组较HER2阴性组具有相对低的平扫期、门脉期以及平衡期CT值, 相对小的门脉期强化值(CTP)及门脉期-动脉期强化差值(CTP-A) (均P < 0.05)。而两组在动脉期CT值及动脉期强化值(CTA)方面比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 3)。将上述具有统计学差异的相关因素进一步采用受试者工作特征曲线分析, 平扫期CT值、门脉期CT值、平衡期CT值、CTP及CTP-A的曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.596、0.664、0.642、0.644和0.638, 准确度较低。其中门脉期的AUC最大, 为0.664(95%CI: 0.539~0.778), 当敏感度为0.616, 特异度为0.667时, 截断值为88.5 HU。
| MSCT强化特征 | HER2阴性组 | HER2阳性组 | χ2/Z值 | P值 |
| CT值或强化值[M(Q1~Q3), HU] | ||||
| 平扫期 | 40.00 (36.00 ~43.00) | 37.00 (34.00~42.00) | -1.975 | 0.048 |
| 动脉期 | 78.00 (67.50 ~91.00) | 75.00 (65.25~88.00) | -0.765 | 0.444 |
| 门脉期 | 93.00 (72.50 ~110.00) | 82.00 (70.00~96.50) | -2.393 | 0.017 |
| 平衡期 | 100.0 (80.00 ~114.00) | 85.50 (73.00~102.25) | -2.116 | 0.034 |
| CTA | 37.00 (26.50 ~51.50) | 35.00 (24.00~49.00) | -0.198 | 0.843 |
| CTP | 53.00 (35.50 ~72.50) | 42.00 (31.25~59.00) | -2.039 | 0.041 |
| CTP-A | 11.00 (1.00 ~24.00) | 3.00 (-5.00 ~20.75) | -2.417 | 0.016 |
| 强化方式（例，%) | ||||
| 持续强化 | 18(24.7) | 41(56.9) | 18.127 | < 0.01 |
| 快进快出 | 3(4.1) | 5(6.9) | ||
| 渐进性强化 | 52(71.2) | 26 (36.1) | ||
| 注 CTA：动脉期强化值；CTP：门脉期强化值；CTP-A：门脉期-动脉期强化差值 | ||||
观察病灶动态增强方式, 分为持续强化、快进快出及渐进性强化方式, 其中持续强化的胃癌HER2阳性表达率56.9%, 渐进性强化的胃癌HER2阳性表达率为36.1%, 差异具有统计学意义(P < 0.01, 表 3)。
2.4 病理特征与HER2表达的关系胃癌组织学分级方面, 中高分化腺癌HER2阳性表达率为72.6%, 而低分化腺癌为27.4%(P < 0.01); Lauren肠型HER2阳性表达率为63.0%, 而弥漫型为16.4%(P < 0.01)。对于进展期胃癌, Borrmann大体分型Ⅰ型(结节隆起型)、Ⅱ型(局限溃疡型)、Ⅲ型(浸润溃疡型)和Ⅳ型(弥漫浸润型)HER2阳性表达率分别为6.8%、13.7%、79.5%和0.0%, 组间比较, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。而胃癌的HER2表达在神经侵犯和脉管侵犯方面比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05, 表 4)。
| 病理特征 | HER2阴性组 | HER2阳性组 | χ2值 | P值 |
| 组织学分级 | 24.699 | < 0.01 | ||
| 低分化 | 50 (68.5) | 20 (27.4) | ||
| 中高分化 | 23(31.5) | 53 (72.6) | ||
| Lauren分型 | 39.363 | < 0.01 | ||
| 肠型 | 13(17.8) | 46 (63.0) | ||
| 混合型 | 13(17.8) | 15(20.5) | ||
| 弥漫型 | 47 (64.4) | 12(16.4) | ||
| Borrmann大体分型 | 10.735 | 0.013 | ||
| I型 | 9(12.3) | 5(6.8) | ||
| Ⅱ型 | 6(8.2) | 10(13.7) | ||
| Ⅲ型 | 50 (68.5) | 59 (79.5) | ||
| Ⅳ型 | 8(11.0) | 0(0.0) | ||
| 神经侵犯 | 1.854 | 0.173 | ||
| 无 | 24 (32.9) | 32 (43.8) | ||
| 有 | 49 (67.1) | 41(56.2) | ||
| 脉管侵犯 | 0.289 | 0.591 | ||
| 无 | 21(28.8) | 24 (32.9) | ||
| 有 | 52(71.2) | 49 (67.1) |
以HER2表达(阴性vs阳性)为因变量, 经过χ2检验、t检验和非参数统计方法Mann-Whitney U检验筛选后, 将所有P < 0.2的影像、病理因素为自变量分别纳入多因素Logistic回归分析, 最终筛选得到影像表现中的病灶动态增强方式、病理特征中的Lauren分型、Borrmann分型Ⅱ型与HER2过表达相关(均P < 0.05, 表 5、6)。
| 影像表现 | S.E. | z值 | P值 | OR值（95%CI) |
| 癌灶大小 | 0.083 | -1.78 | 0.076 | 0.839 (0.691~1.018) |
| 发生部位 | ||||
| GEJ及胃底区 | 1 | |||
| 胃体及大小弯 | 0.321 | -1.05 | 0.293 | 0.525 (0.158~1.743) |
| 胃窦及幽门区 | 0.220 | -1.67 | 0.095 | 0.365 (0.112~1.191) |
| 浸润深度 | 0.209 | -1.76 | 0.078 | 0.349 (0.108~1.125) |
| 腹腔积液 | 0.294 | -1.25 | 0.211 | 0.379 (0.083~1.735) |
| 平扫期CT值 | 0.033 | -0.64 | 0.521 | 0.979 (0.917~1.045) |
| 门脉期CT值 | 0.009 | -1.93 | 0.053 | 0.983 (0.965~1.000) |
| CTP-A | 0.016 | 1.20 | 0.230 | 1.019(0.988~1.050) |
| 强化方式 | ||||
| 持续强化 | 1 | |||
| 快进快出 | 0.464 | -0.73 | 0.468 | 0.529 (0.095~2.952) |
| 渐进性强化 | 0.082 | -3.41 | 0.001 | 0.146 (0.048~0.441) |
| 注 GEJ：胃食管结合部（gastro-esophageal junction); CTP-A：门脉期-动脉期强化差值 |
| 病理特征 | S.E. | z值 | P值 | OR值（95%CI) |
| 组织学分级 | 1.216 | 1.30 | 0.192 | 2.115 (0.686 ~ 6.528) |
| Lauren分型 | ||||
| 肠型 | 1 | |||
| 混合型 | 0.203 | ~1.81 | 0.070 | 0.383 (0.135 ~ 1.082) |
| 弥漫型 | 0.082 | ~3.26 | 0.001 | 0.133 (0.039 ~ 0.447) |
| Borrmann分型 | ||||
| Ⅰ型 | 1 | |||
| Ⅱ型 | 6.276 | 2.10 | 0.035 | 6.858 (1.141~41.225) |
| Ⅲ型 | 2.552 | 1.84 | 0.065 | 3.640 (0.921~14.388) |
| Ⅳ型 | ~ | |||
| 神经侵犯 | 0.375 | ~0.35 | 0.728 | 0.859 (0.365 ~ 2.023) |
| 注 －：未纳入回归方程 | ||||
本研究最终纳入146例胃癌患者, 均有影像资料和术后病理结果作为对照, 这有助于探索发现胃癌MSCT影像表现和病理特征中与HER2过表达相关的因素, 具有一定研究价值。胃癌是一种多因素、多阶段和多基因相互作用的恶性肿瘤。HER2过表达与肿瘤细胞的侵袭性生物学行为有一定相关性。HER2是一种编码于17号染色体的原癌基因, 属于表皮生长因子受体家族的酪氨酸激酶受体之一, 其磷酸化启动信号传导通路, 导致细胞分裂、增殖、分化和抗凋亡[12]。2010年的一项大型随机对照的国际多中心Ⅲ期临床试验(ToGA研究)证实, 曲妥珠单抗联合化疗药物可以改善HER2阳性晚期胃癌的预后, 且治疗应答率高于单纯化疗[13]。各项指南推荐, 曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌患者的标准治疗[14-16]。HER2的过表达可作为胃癌靶向治疗的依据之一, 并可作为预后的评价指标[17]。
本研究显示, HER2阳性组的平扫期、门脉期、平衡期CT值较HER2阴性组低, 而CTP及CTP-A较HER2阴性组小(均P < 0.05);而两组之间动脉期CT值和CTA比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05)。刘洋等[7]提出HER2阳性胃癌患者较HER2阴性患者具有更高的CTP, 而Lee等[8]提出HER2阳性组胃癌CTP较阴性组低, 差异可能是由病例数量和测量误差导致, 有待进一步研究。MSCT作为最常用的胃癌术前影像学检查方法, 不仅能提供病变的形态学信息, 还能提供血流动力学依据, 而测量CT值是日常工作过程中最常用的手段, 可用来判断病变血供及强化方式, 在胃癌组织中同样具有价值。本研究测得的多期CT值以及计算得到的强化差值中, 差异具有统计学意义的CT值中以门脉期的AUC最大, 为0.664(95%CI: 0.539~0.778), 当其敏感度为0.616、特异度为0.667时, 截断值为88.5 HU。说明当门脉期CT值小于该值时, HER2过表达率高; 当门脉期CT值大于该值时, HER2过表达率低。胃癌MSCT增强的强化峰值多在门脉期, 此期更能稳定反映肿瘤血供。在实际的工作中, 可将测得的门脉期CT值与该值进行比较, 后续也可通过调整扫描方案来试着摸索最佳的扫描时相, 或许会进一步提高CT预测HER2过表达的能力。另外本研究还对胃癌病变的强化方式进行分类, 分为持续性强化、快进快出及渐进性强化3种方式。结果显示, 持续强化的胃癌HER2阳性表达率为56.9%, 渐进性强化的胃癌HER2阳性表达率为36.1%(P < 0.01)。说明胃癌病变呈持续强化方式者HER2过表达可能性大。Bădescu等[18]的研究表明, HER2表达与肿瘤微血管密度(microvessel density, MVD)呈正相关, HER2的表达能上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受体的表达, 进而促进肿瘤新生血管形成, 而新生的毛细血管具有高通透性, 高密集的新生血管网中存在大量动-静脉短路, 这可以很好地解释HER2阳性组较阴性组具有更低的门脉期、平衡期CT值、CTP和CTP-A的原因, 也能相应解释HER2阳性组以持续强化方式为主的这个表现, 与本研究结果一致。
本研究显示, HER2蛋白在肠型和中分化腺癌中的过表达率高于弥漫型和低分化腺癌。经多因素非条件Logistic回归分析发现, Lauren分型在预测胃癌HER2表达方面具有意义。这与多项国内外相关报道一致[19-21]。弥漫型胃癌多数是由孤立的或黏性差的肿瘤细胞组成的, 其缺少正常的腺体结构, 故组织学分化程度偏低; 相较之下, 肠型胃癌多数是分化良好或中度分化的肿瘤, 形成的腺体结构类似于大肠腺癌。这也印证HER2参与细胞的分化和肿瘤的发展过程, HER2过表达者往往分化程度高。而弥漫型胃癌的肿瘤细胞倾向于浸润至更深的组织, 因此HER2的表达和组织类型之间的关系可能是HER2阳性胃癌较低T分期的原因。本研究也显示, 较低的cT分期在HER2阳性组中更常见, 而HER2阴性组胃癌表现出具有更高的cT分期趋势, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。但Yalcin等[22]指出HER2表达与肿瘤浸润深度无关, HER2表达与肿瘤发生部位、神经脉管侵犯和远处转移无关, 这些结论与本研究一致。此外, 本研究显示, HER2表达在胃癌发生部位方面比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 但国内外有多项研究发现, HER2过表达多发生在近端(包括胃食管结合部)胃癌, 其往往具有较高的T分期, 且容易发生远处转移, 这些差异可能与样本量大小和对影像特征的主观判断等因素有关[23-24]。另外, 本研究针对进展期胃癌发现, HER2阳性表达率在Borrmann分型方面比较, 差异具有统计学意义(P < 0.05), 其中结节隆起型为6.8%, 局限溃疡型为13.7%, 浸润溃疡型为79.5%, 弥漫浸润型为0.0%。2014年的一项Meta分析指出, HER2过表达与Borrmann类型相关[25]; 且HER2阳性和阴性组均以浸润溃疡型为主。何裕隆[26]的研究也表明, 此型是最常见的胃癌类型。Borrmann大体分型是单纯根据浸润方式分类, 而Lauren分型是根据细胞结构和浸润方式的微观分型。
综上所述, 胃癌MSCT影像表现与病理特征能预测HER2表达情况, 尤其是动态增强方式-持续性强化方式及Lauren肠型胃癌与HER2过表达相关, 可为胃癌的综合治疗提供帮助, 具有潜在的临床意义。按照精准医疗的理念, 制定最优的个体化诊疗方案需要整合胃癌影像形态学特征与分子生物学信息, 并综合临床和病理诊断等资料[27]。
本研究有一定局限性, 由于胃癌病灶特征的提取容易受多种因素影响, 如胃腔是否充分扩张、癌灶是否充分显示和增强期相的个体差异性等, 需要在后期研究中实行标准化扫描及后处理方案。
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