隐匿性乳腺癌(occult breast cancer, OBC)首先表现为腋窝淋巴结转移, 然而在乳腺体格检查及影像学检查(如MRI)中不能发现肿瘤的证据^[1-2]。这类肿瘤占所有乳腺癌的0.3%~1.0%^[3], 其10年总生存率(overall survival, OS)为47.5%~67.1%^[4]。据报道, OBC的预后与II~Ⅲ期、T1N1期或小浸润性乳腺癌相似甚至更好^[5]。OBC极为罕见, 存在治疗上的挑战。既往研究表明, 保乳术(breast-conserving surgery, BCS)[包含腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection, ALND)和放疗(radiotherapy, RT)]预后与乳房切除术(mastectomy)+ALND相似^[6]。美国国家癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建议, MRI检查结果阴性的患者应接受乳房切除术+ALND或ALND+全乳放疗的治疗^[7]。相反, 对Ⅱ或Ⅲ期患者根据指征给予全身化疗(chemotherapy, CT)、内分泌疗法或曲妥珠单抗。然而, 以往回顾性研究中有限的患者数量并没有足够的信息来确定可靠的治疗建议。此外, 还需要更新的队列信息来进一步了解OBC, 从而指导治疗方案的选择。利用监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库, 本研究试图获得最新的基于人群的数据:(1)研究OBC的临床病理特征和生存结果; (2)评估OBC患者治疗方式的不同治疗结果。

1 资料与方法 1.1 一般资料

采用2018年更新的SEER数据, 包括18个基于人群的癌症登记处(1973-2016年)的数据, 覆盖约28%的美国癌症患者。下载并注册SEER*Stat统计软件^[8-9]。纳入标准:2004-2015年期间确诊, 美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第6版癌症分期^[10] T0N1~3期, 单侧乳腺癌, 乳腺癌作为第1个也是唯一的癌症诊断。需要排除远处转移者及资料严重不全者。采集患者的临床病理特征, 包括诊断年份、诊断年龄、种族、婚姻状况、侧方部位、肿瘤分级、AJCC分期、AJCC N阶段、雌激素受体(estrogen receptor, ER)状态、孕激素受体(progesterone receptor, PR)状态、乳腺手术类型、是否放疗、是否化疗、腋窝淋巴结检出数目、阳性淋巴结数目、生存时间和随访时是否生存。将诊断年份分为2004-2009年和2010- 2015年。诊断时的年龄分为≤ 60岁和>60岁。检出淋巴结分为 < 6枚和≥ 6枚。阳性淋巴结分为1~3枚、4~9枚、≥ 10枚和未知。

1.2 治疗方式分类

根据SEER变量确定接受乳腺手术(乳房切除术或未行乳房切除术)、ALND、RT和化疗。SEER数据库没有指定腋窝淋巴结手术的类型; 因此, 使用淋巴结检出数目作为替代数据将患者分类为腋窝淋巴结活检(axillary lymph node biopsy, ALNS)和ALND两组。基于AJCC肿瘤分期规定, ALND需要检出≥ 6枚淋巴结。所以, 检出1~5枚淋巴结的患者被认为是单独接受过ALNS, 而检出≥ 6枚的患者被认为是接受过ALND。

1.3 结果判定

总生存时间定义为自诊断之日起到最后1次随访或任何原因死亡的日期。研究的截止日期由提交数据库时预先确定; SEER最新数据库包含截至乳腺癌患者2015年以前的完整死亡数据。因此, 2015年12月31日被指定为研究的截止日期。以月作为计量单位。

1.4 统计学分析

使用IBM SPSS19.0软件进行统计学分析。计数资料采用频数(百分比)表示, 组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法估算生存曲线, Logrank检验比较生存曲线。多因素生存分析采用Cox回归模型。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床病理特征和治疗方式

本研究为基于人群的回顾性队列研究。利用SEER数据库, 检索出1 628例OBC患者临床信息。排除远处转移者(n=495)、不确定是否远处转移者(n=58)和资料信息严重不全者(n=69), 最终采集1 006例OBC患者相关临床资料, 统计数据见表 1。OBC的确诊年龄为26~97岁, 中位年龄为60岁, 2004-2009年与2010-2015年所登记的OBC数量相近。OBC中白种人占79.2%, 符合美国种族分布, 且已婚者占84.4%。研究中发现, 左侧OBC发生率(61.2%)高于右侧(38.8%), OBC中肿瘤分级3/4级多于1/2级; 且AJCC分期Ⅱ期占64.3%, Ⅲ期占35.7%;AJCC分期N1(64.3%)多于N2~3(35.7%)。OBC中ER和PR阳性率分别为54.1%和50.8%。在治疗方法中, 乳房全切除者占36.5%, ALND占65.8%, 标本中阳性淋巴结≤ 3枚占53.0%, 接受放疗者占53.1%, 接受化疗者占75.7%。平均生存时间为119个月, 5年生存率为79.8%, 10年生存率为66.8%。

2.2 单因素分析

将OBC患者的临床特征及治疗方式进行生存预后相关单因素分析, 使用Log-rank检验。由于本研究基于SEER数据库, 部分特征(婚配、肿瘤分级、ER、PR和阳性淋巴结)数据存在"未知", 故缺失的数据不作为统计分析依据。患者的年龄、AJCC分期、AJCC N分期、ER、乳房手术方式、腋窝淋巴结手术方式、阳性淋巴结数目、放疗和化疗是影响预后的相关因素(均P < 0.05, 表 1)。而诊断年份、人种、婚配、侧方部位和肿瘤分级与预后无关(均P>0.05)。

2.3 多因素分析

将上述单因素分析差异具有统计学意义的变量引入Cox模型行多因素回归分析(表 2)。OBC生存预后与患者年龄(OR=1.41, 95% CI:1.008~1.97, P < 0.05)、实施化疗(OR=0.54, 95% CI:0.37~0.80, P < 0.05)、腋窝淋巴结手术(OR=0.58, 95% CI:0.37~0.91, P < 0.05)和阳性淋巴结数目(OR=1.61, 95% CI:1.00~2.56, P < 0.05)有关, 为独立相关因素。OBC生存时间预后与诊断年份、婚配、侧方部位、肿瘤分级、肿瘤AJCC分期、AJCC N分期、ER、乳腺切除术和放疗无关(均P>0.05)。

2.4 治疗方案与预后 2.4.1 不同治疗方案分组生存预后差异比较

多因素分析显示, 实施化疗和ALND是影响OBC生存预后的独立因素。因此根据治疗方式不同将OBC患者分为化疗+ALND组、仅化疗组、仅ALND组和非化疗且非ALND组。化疗+ALND组平均生存时间(128.8个月)长于仅化疗组(119.7个月)、仅ALND组(109.8个月)和非化疗且非ALND组(89.1个月), 差异均具有统计学意义(均P < 0.05, 图 1, 表 3)。仅化疗组和仅ALND组平均生存时间比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4.2 分层分析

根据单因素分析, 乳房手术切除和放疗均是影响生存预后的相关因素, 而非独立相关因素。采用Kaplan-Meier法估算化疗+ALND组、仅化疗组、仅ALND组和非化疗且非ALND组生存曲线, 分析亚组人群中乳房切除术、放疗与预后的关系。

化疗+ALND组、仅化疗组和仅ALND组中乳房切除术不影响其生存预后(均P>0.05), 而在非化疗且非ALND组中乳房切除术者生存预后优于非乳房切除术者, 差异具有统计学意义(P < 0.05, 表 4, 图 2)。化疗+ALND组、仅ALND组和非化疗且非ALND组患者中接受放疗与未接受放疗者的预后比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05), 仅化疗组中放疗者生存预后优于非放疗者, 差异具有统计学意义(P < 0.05, 表 5, 图 3)。

3 讨论

OBC作为一种特殊类型的乳腺癌, 诊断时即存在腋窝淋巴结转移, 临床病理特征与一般乳腺癌差异较大。Ⅳ期OBC往往采取对症支持治疗, Ⅱ/Ⅲ期OBC患者接受乳房切除术+ALND或ALND+全乳放疗, 并可辅助给予化疗、内分泌治疗和靶向治疗, 然而对于不同治疗方式的预后相关报道不多, 且存在较大争议^[11]。本文将SEER数据库2004-2015年所登记的OBC临床相关资料、治疗模式及预后情况进行回顾性研究。结果发现, Ⅱ/Ⅲ期OBC患者的中位发病年龄为60岁, 与既往报道类似^[12], 早于一般类型乳腺癌。左侧OBC发生率(61.2%)高于右侧(38.8%), 目前尚未有研究阐述此现象发生的机制, 猜想可能与左侧淋巴管及胸导管回流有关。ER和PR阳性率为54.1%和50.8%, 低于一般乳腺癌^[13]。在Ⅱ/Ⅲ期OBC的治疗方案方面, 选择乳房切除者占36.5%, 行腋窝淋巴结清扫者占65.8%, 实施放疗者占53.1%, 实施化疗者占75.7%。OBC的生存预后相对较好, 本次回顾性研究结果提示, OBC的5年生存率为79.8%, 10年生存率为66.8%。根据临床特征及治疗模式与预后的单因素分析, 这种特殊类型的乳腺癌的死亡风险与年龄>60岁、晚期、AJCC N分级、ER阴性、乳腺未切除、未腋窝淋巴结清扫、未放疗和未化疗等相关。在多因素分析中发现, 年龄、化疗、腋窝淋巴结清扫和阳性淋巴结数目为影响OBC预后的独立相关因素。

本研究显示, 52.9%(532/1 006)的OBC患者接受ALND+化疗, 其生存预后优于仅化疗、仅ALND和非化疗及非ALND的患者。在二次分层研究中发现, 乳房切除术不能改善接受ALND或化疗患者的生存预后, 放疗不能改善已经实施ALND或非化疗且非ALND的患者的生存预后。仅接受化疗的患者能从放疗中受益。

OBC的治疗策略尚未达成明确共识。传统上认为, 乳房切除术+ALND是OBC患者最有效的局部治疗方法。乳房切除术治疗OBC的优点是通过病理检查确认乳房标本中是否存在可能的原发灶^[14]。近年研究表明, 对OBC患者行乳房切除术, 与保乳手术比较, 不能改善生存率^[15-16]。本研究也显示, 乳房切除术不能改善88.7%的OBC患者的生存预后。一些研究认为保乳术+ALND+放疗是一个可接受的替代方案^[17-18]。He等^[5]回顾性评估1998-2010年的OBC患者显示, 乳房切除术组与保乳术+ALND+放疗组局部无复发生存期(locoregional recurrence-free survival, LRFS)和无复发转移生存期(recurrence/metastasis-free survival, RFS)比较, 差异均无统计学意义(均P>0.05)。Wu等^[19]认为ALND+放疗可能是OBC的最佳局部治疗方式。目前只有2项回顾性研究发现ALND组的生存预后与ALND+放疗(保乳)组和乳房切除术组相似^[20-21], 本研究结果与此相符。Mitsuo等^[22]认为OBC区别于转移性乳腺癌, 腋窝淋巴结中的异位乳腺组织可能是OBC的起源, 应免于乳房切除和全乳放疗。此外, 本研究还发现, 化疗能够提高ALND组的生存预后。Yang等^[23]也认为术前新辅助化疗在OBC中可以得到满意的效果, 这与非OBC类似^[24]。

综上所述, ALND+化疗可能成为一种针对OBC患者有效的独立治疗策略, 且这部分患者可免于乳房切除和放疗, 但还需要进一步的前瞻性的临床研究来评估这一结论。此外, 本研究发现, 仅行腋窝淋巴结活检ALNS组(即非ALND且非化疗)的生存率最差, 这表明LN检查的范围和局部治疗的类型对OBC患者很重要。本研究的优势在于, 基于最新SEER数据库(更新至2015年所登记的OBC), 包揽最大的患者群体(1 006例OBC)及近12年的临床资料, 比既往回顾性研究资料更新更全^[18-21], 更具现代医疗的代表性, 且进行不同治疗模式和预后之间的对比。目前的研究仍有一些局限性:(1)回顾性研究本身可能存在一些潜在的选择偏倚, 且仅局限于美国患者; (2)SEER数据中没有记录局部复发的发生率, 限制了对OBC患者的生存状态的分析; (3)由于数据的局限性, 本文中治疗方案的分组比较粗泛, 仅能说明化疗、放疗和手术等, 辅助系统治疗的记录如具体化疗方案未记录在内, 并且内分泌治疗和靶向治疗不包括在SEER数据库中。因此应进行大规模、基于人口的多中心机构分析及前瞻性研究, 以进一步验证, 从而改善这类罕见乳腺癌的临床治疗和预后。