贝伐珠单抗胸腔灌注治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液疗效与血清VEGF水平的关系

文章信息

杨婉玲, 顾岩, 付秀华

Yang Wanling, Gu Yan, Fu Xiuhua

Efficacy of bevacizumab in thoracic perfusion in treatment of malignant pleural effusion caused by lung adenocarcinoma and its relationship with serum VEGF level

实用肿瘤杂志, 2020, 35(1): 62-64

Journal of Practical Oncology, 2020, 35(1): 62-64

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目（2019LH08010）；内蒙古自治区科技计划项目；内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZZ20131）；内蒙古医学院附属医院重大项目（NYFY ZD 2014001）；内蒙古医科大学科技百万工程项目（YKD2015KJBW018）

作者简介

杨婉玲(1988-), 女, 内蒙古兴安盟人, 住院医师, 硕士, 从事肺癌及胸腔积液相关临床研究.

通信作者

付秀华, E-mail:491586939@qq.com

文章历史

收稿日期：2019-03-27

PDF DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2020.01.012

引用本文

杨婉玲, 顾岩, 付秀华. 贝伐珠单抗胸腔灌注治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液疗效与血清VEGF水平的关系[J]. 实用肿瘤杂志, 2020, 35(1): 62-64.

Yang Wanling, Gu Yan, Fu Xiuhua. Efficacy of bevacizumab in thoracic perfusion in treatment of malignant pleural effusion caused by lung adenocarcinoma and its relationship with serum VEGF level[J]. Journal of Practical Oncology, 2020, 35(1): 62-64.

贝伐珠单抗胸腔灌注治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液疗效与血清VEGF水平的关系

杨婉玲 , 顾岩 , 付秀华

内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科, 内蒙古自治区呼和浩特 010050

收稿日期：2019-03-27

基金项目：内蒙古自治区自然科学基金项目（2019LH08010）；内蒙古自治区科技计划项目；内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZZ20131）；内蒙古医学院附属医院重大项目（NYFY ZD 2014001）；内蒙古医科大学科技百万工程项目（YKD2015KJBW018）

作者简介：杨婉玲(1988-), 女, 内蒙古兴安盟人, 住院医师, 硕士, 从事肺癌及胸腔积液相关临床研究.

通信作者：付秀华, E-mail:491586939@qq.com.

摘要：目的探讨贝伐珠单抗胸腔灌注治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）患者疗效与血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的关系。方法 30例肺腺癌伴恶性胸腔积液的初治患者行贝伐珠单抗胸腔灌注治疗，采用ELISA法测量治疗前及治疗后1周血清标本中VEGF含量，分析其与疗效的关系。结果贝伐珠单抗胸腔灌注治疗降低患者血清VEGF水平（P < 0.01）。治疗有效组与无效组血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P=0.375）。完全缓解、部分缓解和治疗无效患者治疗前、后血清VEGF水平变化比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论贝伐珠单抗胸腔灌注治疗的机制可能与拮抗VEGF有关。血清VEGF水平与贝伐珠单抗胸腔灌注治疗疗效无关。

关键词：肺肿瘤/药物疗法腺癌/药物疗法胸腔积液, 恶性/药物疗法抗体, 单克隆血管内皮生长因子A/血液酶联免疫吸附测定化学疗法, 肿瘤, 局部灌注治疗结果

Efficacy of bevacizumab in thoracic perfusion in treatment of malignant pleural effusion caused by lung adenocarcinoma and its relationship with serum VEGF level

Yang Wanling , Gu Yan , Fu Xiuhua

Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, China

Abstract: Objective To investigate the efficacy of bevacizumab in thoracic perfusion in the treatment of malignant pleural effusion (MPE) caused by lung adenocarcinoma, and to explore the relationship between serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and the efficacy of thoracic perfusion. Methods Thirty patients with MPE caused by pleural metastasis of lung adenocarcinoma were treated with bevacizumab in thoracic perfusion. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure the VEGF level in serum samples before and 1 week after treatment, and the relationship between VEGF and efficacy was analyzed. Results Bevacizumab infusion into the thoracic cavity reduced serum VEGF levels of patients (P < 0.01). There was no significant difference in serum VEGF levels between the effective group and the ineffective group (P=0.375). There were no significant differences in serum VEGF levels between the complete response group, partial response group and ineffective group before and after treatment (P>0.05). Conclusions The mechanism of bevacizumab in the treatment of thoracic perfusion may be related to antagonism of VEGF. The serum VEGF level is not related to the efficacy of bevacizumab in thoracic perfusion.

Key words: lung neoplasms/drug therapy adenocarcinoma/drug therapy pleural effusion, malignant/drug therapy antibodies, monoclonal vascular endothelial growth factor A/blood enzyme-linked immunosorbent assay chemotherapy, cancer, regional perfusion treatment outcome

贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的修复抑制剂，可特异性地结合VEGF，阻止其与受体的结合，使肿瘤组织血管退化。抑制肿瘤细胞的生长和转移^[1-2]，同时减轻VEGF对血管的通透性，减少浆膜腔积液的产生^[3]。因此胸腔灌注治疗该药物的机制可能与VEGF相关。本研究对血清VEGF与贝伐珠单抗胸腔灌注治疗疗效进行分析，为临床提供理论依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

纳入标准：收集2015年1月至2017年12月期间内蒙古医科大学附属医院呼吸科30例肺腺癌伴恶性胸腔积液初治患者。年龄45~79岁，(64.33±8.87)岁；男性14例，女性16例。排除标准：近2个月胃肠道穿孔或气管食管瘘；近2个月有出血(脑出血、咯血、便血或血尿)；可逆性后脑白质脑病综合征；确诊静脉或动脉血栓栓塞；重度充血性心力衰竭；经充分的抗高血压治疗未能控制的高血压；重大手术后≤28 d伤口未愈合；4级蛋白尿。

1.2 方法

待胸腔积液引流干净后。贝伐珠单抗按5 mg/kg胸腔灌注治疗。收集患者治疗前和治疗后1周血标本。采用惰性分离胶促凝管采集患者静脉血，立即3 000 r/min离心10 min，留取上清液于EP管中，冻存于-80℃冰箱。采用欣博盛生物科技有限公司人VEGF ELISA试剂盒对收集的血清标本进行VEGF检测。于胸腔灌注治疗前、治疗结束以及治疗后4周查胸腔积液超声。

1.3 评估标准

胸腔积液治疗效果评价(WHO标准)^[4]:完全缓解(complete response，CR)为积液完全消失、症状消失、无积液且稳定>4周；部分缓解(partial response，PR)为积液减少>50%、症状改善、观察4周残留积液无增长；疾病稳定(stable disease，SD)为胸腔积液量减少 < 50%或增加≤25%≥4周；疾病进展(progressive disease，PD)为较治疗前胸腔积液增加>25%。CR与PR为有效组，SD和PD为无效组。

1.4 统计学分析

应用SPSS 13.0统计学软件分析数据。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验。计数资料采用频数(百分比)表示。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 贝伐珠单抗胸腔灌注治疗对血清VEGF的影响

所有患者贝伐珠单抗治疗前和治疗后血清中VEGF浓度分别为(246.79±179.51)pg/mL和(129.85±113.09)pg/mL，差异具有统计学意义(t=5.948，P < 0.01)。

2.2 血清VEGF与胸腔灌注治疗疗效的关系

所有患者贝伐珠单抗治疗后CR 15例(50.0%)，PR 11例(36.7%)，SD 1例(3.3%)，PD 3例(10.0%)。其中治疗有效患者组和无效组血清VEGF浓度分别为(258.41±187.93)pg/mL和(171.25±91.76)pg/mL，差异无统计学意义(t=0.901，P=0.375)。

2.3 贝伐珠单抗治疗前、后血清VEGF浓度改变与疗效的关系

CR患者和PR患者贝伐珠单抗治疗前、后血清VEGF浓度变化分别为(126.57±99.79)pg/mL和(129.60±118.54)pg/mL。无效组治疗前、后血清VEGF浓度变化为(45.99±104.98)pg/mL，有效组和无效组治疗前、后血清VEGF浓度变化比较，差异无统计学意义(P=0.380，表 1)。

表 1 治疗前和治疗后患者血清VEGF变化和疗效的关系(x±s，pg/mL) Table 1 Relationship between serum VEGF changes before and after treatment and treatment efficacy (x±s, pg/mL)

检测时间	CR(n=15)	PR(n=11)	SD+PD(n=4)
治疗前	296.34±211.06	206.69±144.29	171.25±91.76
治疗后	169.77±144.14	77.09±44.28	125.26±43.90
治疗前、后差值	126.57±99.79	129.60±118.54	45.99±104.98
注 VEGF：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)；CR：完全缓解(complete response)；PR：部分缓解(partial response)；SD：疾病稳定(stable disease)；PD：疾病进展(progressive disease)

表选项

3 讨论

贝伐珠单抗是针对VEGF信号通路的靶向治疗药物之一，可以抑制VEGF信号的转导，从而阻断肿瘤新生血管的形成，降低血管密度。诱导肿瘤内存活血管“正常化”，降低血管通透性，降低组织间压，改善肿瘤血管的乏氧状态，增加肿瘤组织的药物递送。使现有的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞的营养来源^[5-6]。已有研究证实，贝伐珠单抗血管内给药可以降低血清中VEGF的含量，但少有文章报道贝伐珠单抗胸腔灌注治疗对血清中VEGF的影响^[7]。本研究中，治疗前肺腺癌伴恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)患者血清中VEGF浓度为(246.79±179.51)pg/mL，治疗后浓度为(129.85±113.09)pg/mL，差异具有统计学意义(P < 0.05)。贝伐珠单抗可降低肺腺癌所致MPE患者血清中VEGF的含量，且在观察过程中发现对于无系统治疗的MPE患者，贝伐珠单抗胸腔灌注治疗可有效控制MPE。说明贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液的机制与抑制血清中VEGF的表达可能有关。

有研究显示，贝伐珠单抗可以减少恶性胸腹腔积液的形成^[8-9]。基线血浆VEGF水平在疾病控制者中高于未控制者，说明贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤的机制与VEGF通路有关^[10-11]。不过血清中VEGF的增高与贝伐珠单抗治疗临床获益程度之间的关系目前并无一致的结论。Hegde等^[12]对1 816例晚期恶性肿瘤患者进行Ⅲ期临床研究分析发现，虽然VEGF-A基线水平增高与预后不良有关，但并不能预测抗血管生成靶向治疗患者的获益程度。贝伐珠单抗胸腔灌注治疗有效患者VEGF的浓度为(258.41±187.93)pg/mL，无效患者浓度为(171.25± 91.76)pg/mL，差异无统计学意义(P>0.05)。

VEGF在肺腺癌MPE形成机制以及治疗中所起到的作用一直没有定论。各种研究未能得出一致的结果。本研究显示，贝伐珠单抗胸腔灌注治疗疗效与血清中VEGF浓度变化无关。推测贝伐珠单抗胸腔灌注治疗MPE可能存在其他机制。

综上所述，本研究结果显示，贝伐珠单抗可以降低血清VEGF的含量，在无系统治疗的MPE患者中，贝伐珠单抗胸腔灌注治疗可有效控制MPE。推测贝伐珠单抗胸腔灌注治疗的机制可能与拮抗VEGF有关。血清中VEGF表达水平与贝伐珠单抗胸腔灌注治疗疗效无关。治疗前、后血清中VEGF的浓度变化与贝伐珠单抗胸腔灌注治疗疗效无关。推测贝伐珠单抗治疗肺腺癌所致MPE除对抗VEGF作用外，可能还存在其他抗肿瘤机制。

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