新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)在乳腺癌治疗中占有重要地位，但也存在着一些不足。NCT后患者的临床疗效受到多种因素影响，达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)并不理想^[1]。部分患者对化疗不敏感而疗程过长有延误手术治疗的风险。不同患者化疗后的反应也有较大差异，不同地域可能存在不同。因此，探讨新疆地区NCT疗效的影响因素，有利于合理规范化开展新辅助化疗，为指导个体化治疗提供依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

对新疆医科大学附属肿瘤医院2013年1月至2016年12月间初治的290例Ⅱ和Ⅲ期乳腺癌新辅助化疗患者的临床病理资料进行分析。所有患者均为女性，均接受≥ 1个周期紫杉类或者蒽环类为主的新辅助化疗方案。对于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)阳性患者联合靶向治疗。267例患者均接受蒽环联合紫衫类方案化疗，环磷酰胺500 mg/m²，表柔比星或吡柔比星50 mg/m²，d1；多西他赛75 mg/m²，d2。11例患者单用蒽环类药物，表柔比星或吡柔比星50 mg/m²，环磷酰胺500 mg/m²，5-氟尿嘧啶500 mg/m²。12例患者单用紫杉类药物，环磷酰胺500 mg/m²，多西他赛75 mg/m²。NCT结束后4周内进行手术。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)穿刺病理及术后病理明确诊断为乳腺癌；(2)NCT前未接受过其他相关治疗(如手术和放疗等)；(3)有完整的病例资料(均行超声和钼靶检查)；(4)无明显化疗禁忌证。排除标准：(1)炎性乳腺癌；(2)双侧乳腺癌；(3)有远处转移者。

1.3 雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER2和Ki-67的判定

以2010年ASCO会议指南^[2]为评价标准将ER和PR细胞核>1%归为阳性。Ki-67阳性细胞核≥14%定义为高表达，< 14%为低表达^[3]。NCT前、后Ki-67细胞比例下降≥20%为Ki-67表达下降，下降或升高 < 20%为表达不变，升高≥20%为表达升高。HER2阳性指免疫组织化学方法(immunohistochemistry，IHC)检测结果为(+++)或荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测为(+)；HER2阴性为IHC检测为(-)或(+)，或未行FISH检测情况下IHC检测为(++)。

1.4 评估方法

目前判定乳腺癌新辅助化疗确切疗效的金标准是Miller-Payne分级系统(Miller-Payne grading system)^[4]。采用Miller-Payne病理评价系统将NCT后肿瘤细胞减少情况分为5级：1级(G1)为肿瘤细胞仅个别减少或未减少；2级(G2)为肿瘤细胞减少 < 30%；3级(G3)为肿瘤细胞减少30%~90%；4级(G4)为肿瘤细胞减少>90%，仅有少数残余肿瘤细胞散在分布；5级(G5)为无浸润性癌残存，但可含导管原位癌成分。将G1、G2和G3归为病理无效组，将G4和G5归为病理有效组，G5为病理完全缓解(pathological complete response，pCR)。pCR定义为原发肿瘤及区域淋巴结无浸润癌细胞，但可以有原位癌残留。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0软件分析数据。临床病理资料与NCT疗效的关系分析采用χ²检验。多因素分析采用二分类Logistic回归模型。以P < 0.05为差异具有统计意义。

2 结果 2.1 临床病理资料

290例乳腺癌患者的总有效率(overall response rate，ORR)为27.6%(80/290)，pCR率为10.3%(30/290)。患者年龄为26~70岁，(47.26±9.00)岁，中位年龄为47岁。其中 < 40岁、40~60岁和>60岁分别为55例(19.6%)、207例(71.4%)和28例(10.0%)。汉族和非汉族分别为165例(56.9%)和125例(43.1%)。体质量指数(body mass index，BMI) < 24 kg/m²和≥24 kg/m²分别为104例(35.9%)和186例(64.1%)。肿瘤直径≤2 cm、>2~5 cm和>5 cm分别为7例(2.4%)、199例(68.6%)和84例(29.0%)。淋巴结阳性235例(81.0%)，阴性55例(19.0%)。Ⅱ期215例(74.1%)，Ⅲ期75例(25.9%)。新辅助化疗1~8个周期，中位化疗4个周期。≤3个周期101例(34.8%)，4~5个周期125例(43.1%)，≥6个周期64例(22.1%)。采用蒽环联合紫衫类方案267例(92.1%)，单用紫杉类12例(4.1%)，单用蒽环类11例(3.8%)。钼靶未见钙化130例(44.8%)，发现钙化160例(55.2%)。Ki-67低表达32例(11.0%)，高表达258例(89.0%)。NCT后Ki-67不变为88例(30.3%)，下降149例(51.4%)，升高53例(18.3%)。Luminal A型为24例(8.3%)，Luminal B型141例(48.6%)，HER2过表达型65例(22.4%)，三阴性60例(20.7%)，见表 1。

2.2 NCT疗效单因素分析结果

单因素分析显示，NCT疗效在年龄、民族、BMI、肿瘤大小、肿瘤分期和化疗方案方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。而淋巴结阴性、无钙化、化疗周期≥6个、化疗后Ki-67表达下降和非Luminal型是有利于疗效的影响因素，有效率及pCR率均高(均P < 0.05)。Ki-67高表达者有效率高(P < 0.05，表 1)。

2.3 NCT疗效多因素分析结果

多因素Logistic回归分析显示，淋巴结状态(P < 0.05，95%CI：1.593~6.085)、分子分型(P < 0.05，95%CI：1.339~2.636)、钙化(P < 0.05，95%CI：0.282~0.905)、化疗周期(P < 0.05，95%CI：1.460~3.018)和Ki-67变化(P < 0.05，95%CI：1.172~2.253)是NCT疗效的独立影响因素。淋巴结阴性、非Luminal型、无钙化、化疗周期≥6个和NCT后Ki-67表达下降者有效率高，NCT疗效较好。而Ki-67表达不是NCT疗效的影响因素(P=0.175，表 2)。

多因素Logistic回归分析显示，淋巴结阴性(P < 0.05，95%CI：1.590~8.940)、分子分型(P < 0.05，95%CI：1.091~2.613)和化疗周期≥6个(P < 0.05，95%CI：1.007~3.036)是乳腺癌NCT获得pCR的独立影响因素。而钙化(P=0.060)和NCT后Ki-67表达水平(P=0.077)不是pCR的影响因素(表 3)。

3 讨论

本研究采用病理评价系统评估疗效，能明确识别NCT后肿瘤细胞的有无和变性坏死程度以及明确淋巴结有无转移等，使得评价标准更加准确和客观，是NCT反应评价的金标准。本研究中290例乳腺癌患者新辅助化疗的总有效率为27.6%，pCR率为10.3%，与相关报道一致^[5]。

在钼靶检查中，钙化是常见的征象，可单独出现，也可伴随其他征象出现。研究显示，钙化在恶性肿瘤中的发生率比在良性肿瘤中更高^[6]。本研究显示，钙化的发生率是55.2%，钼靶未见钙化者的新辅助化疗有效率高于钙化者。表明乳腺癌中发现钙化灶是影响新辅助化疗疗效的不良因素。Li等^[7]发现在恶性肿瘤中伴随钙化者的腋窝淋巴结转移发生率高于未见钙化者，是乳腺癌患者预后的不良因素。进一步证明钙化是影响患者近期疗效及远期预后不良因素。因此患者在行新辅助化疗前应行钼靶检查，了解是否有钙化从而预判疗效。目前对乳腺癌NCT的周期数尚未统一规定。研究发现，新辅助化疗>6个周期与4个周期比较，疗效改善并不明显^[8]。而Steger等^[9]认为化疗6个周期的患者pCR率高于3个周期的患者。本研究中≥6个化疗周期的患者有效率及pCR率均高于4~5个周期的患者，4~5个周期的患者又均高于≤3个周期者。表明随着化疗周期的延长，有效率及pCR也随之提高。进一步证实增加周期数可提高新辅助化疗的疗效。但本研究中只有64例新辅助化疗≥6个周期，占22.1%，多数患者未达6个周期。因此若患者一般情况耐受好，有条件的情况下适当增加化疗周期数可提高化疗疗效，应尽量完成6个周期化疗以争取pCR。NCT周期不宜过短，过短导致疗效的有效率水平较低，不利于预后。

Ki-67是细胞核增殖抗原，与肿瘤的发生和发展密切相关。研究显示，Ki-67表达状态与NCT疗效密切相关，对pCR有预测价值^[10]。本研究中，Ki-67高表达者疗效更好，说明Ki-67高表达对化疗反应性更好，相较于低表达更能从NCT中获益，这与国内外研究报道一致^[11]。另有研究报道，NCT能降低乳腺癌Ki-67的表达^[12]。本研究也证实，NCT后Ki-67表达水平下降，下降组占51.4%，且Ki-67表达下降组pCR率高于未下降组，提示NCT后Ki-67表达下降者疗效更好，NCT在体内发挥抗肿瘤增殖作用。因此Ki-67的表达水平及NCT后的变化水平可作为NCT疗效的预测因素。

2011年St.Gallen共识针对不同的乳腺癌分子分型给出原则性的治疗建议^[13]。乳腺癌分子分型对NCT疗效有预测作用^[14-15]，HER2过表达型和三阴性患者比Luminal亚型疗效更好，而其预后与Luminal亚型比较较差^[16]。本研究结果亦显示，三阴性和HER2过表达型者疗效优于Luminal型，非Luminal型有效率及pCR率高于Luminal型。表明非Luminal型者有较好的近期疗效，适合NCT。而对于Luminal型者，并非所有的Luminal型患者都需要新辅助化疗，需要更细化的划分方法^[17]。有研究建议三阴性及HER2过表达型的乳腺癌首选NCT，这类患者如能达到pCR更能获得总生存的受益^[18]。因此分子分型可作为NCT疗效的预测因素，三阴性和HER2过表达型者相较于Luminal型更适合NCT。

腋窝淋巴结状态是乳腺癌治疗中最重要的预后指标之一^[19-20]。研究显示，腋窝淋巴结状态影响乳腺癌新辅助化疗患者预后的因素，NCT后腋窝淋巴结获得pCR的患者比非pCR患者预后好^[21]。Jeruss等^[22]研究发现淋巴结无转移的乳腺癌患者pCR率高于淋巴结有转移者。本研究中腋窝淋巴结阴性的患者比阳性者有效率和pCR率均高，说明腋窝淋巴结出现转移者对化疗药物的反应性下降，而腋窝淋巴结阴性者对NCT更敏感，更易取得较好的疗效。因此淋巴结状态对NCT疗效有直接影响，可作为预估NCT疗效的影响因素。临床中应准确评估淋巴结状态，有利于预判患者的NCT疗效，合理制定化疗方案。

综上所述，NCT对乳腺癌具有较好的近期疗效，化疗前应对患者的临床病理资料进行分析，了解其生物学特性，做好NCT疗效评估，为临床工作中筛选出更敏感的患者，进而指导治疗方案的制定，提高患者的临床疗效。