实用肿瘤杂志   2019, Vol. 34 Issue (6): 567-570 本刊论文版权归本刊所有，未经授权，请勿做任何形式的转载

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王子男, 郑斌
PR表达在乳腺癌内分泌治疗中的研究进展
实用肿瘤杂志, 2019, 34(6): 567-570

基金项目

云南省自然科学基金（2013FZ236）

作者简介

王子男(1991-), 男, 安徽淮北人, 住院医师, 从事乳腺肿瘤学临床研究.

通信作者

郑斌, E-mail：zhengbinkm@163.com

文章历史

收稿日期：2018-10-25
引用本文
王子男, 郑斌. PR表达在乳腺癌内分泌治疗中的研究进展[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(6): 567-570.
PR表达在乳腺癌内分泌治疗中的研究进展
王子男 , 郑斌     
昆明市延安医院乳腺外科, 云南 昆明 650051
收稿日期：2018-10-25
基金项目：云南省自然科学基金（2013FZ236）
作者简介：王子男(1991-), 男, 安徽淮北人, 住院医师, 从事乳腺肿瘤学临床研究.
通信作者：郑斌, E-mail：zhengbinkm@163.com.
摘要：孕激素受体（progesterone receptor，PR）是一种结构复杂的细胞内受体，是核受体家族的一员。PR在乳腺癌的内分泌治疗中发挥一定的作用。作为配体依赖性转录因子的核受体家族成员，PR的主要作用是调控靶基因的表达，以响应结合其同源类固醇激素。本文对PR在雌激素受体（estrogen receptor，ER）+PR+、ER+PR-和ER-PR+乳腺癌发展、治疗以及预后中的作用及其相关机制作一概述。
关键词：乳腺肿瘤/药物疗法    乳腺肿瘤/病理学    抗肿瘤药, 激素/治疗应用    他莫昔芬/治疗应用    基因表达    受体, 雌激素/分析    受体, 孕酮/分析    预后    综述    

乳腺癌的治疗已经迅速进入分子时代。目前的治疗方法融合对乳腺癌的临床、病理和分子学的理解，对乳腺癌的治疗有进一步的提高。目前多数肿瘤学家认为雌激素受体(estrogen receptor，ER)是最好的靶点，其有效的治疗是阻断和降低ER的表达。一些学者在90年代的转移性疾病中提出，孕激素受体(progesterone receptor，PR)为内分泌治疗的独立预测因子，但是依然存在争议[1]。与化疗和放疗比较，内分泌治疗不良反应更小，患者生活质量更高。内分泌治疗是激素受体(hormone receptor，HR)阳性的乳腺癌患者的首选治疗方案。雌激素和孕激素分别控制乳腺的导管生长和乳腺小叶发育，有助于乳腺癌的发生和发展，而内分泌治疗的反应与这些受体的功能状态和表达有关。目前关注较多的是HR阳性的治疗，即ER+PR+这一亚型。但是另外2种阳性分型ER+PR-和ER-PR+的预后可能和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)一样差甚至更差。本文重点讨论这2种阳性亚型，尤其是ER+PR-，以进一步了解PR在乳腺癌发生和发展中的机制和作用。

1 ER的作用机制以及其与PR的关系

ER在正常乳房发育和乳腺癌的进展中起着关键作用，以2种形式存在，分别为ER-α和ER-β。在正常的乳房发育过程中，ER的表达是必需的，并且在癌前病变中可以观察到ER增加。ER是核转录因子，雌激素在细胞核中的作用被称为核启动的类固醇传导(nuclear initiated steroid signaling，NISS)，也被称为经典或基因组模式[2]。ER与雌激素结合，形成共调节因子复合物，并调节特定基因的转录，如PR、三叶因子1(trefoil factor 1，TFF1)、雌激素调节基因(growth regulation by estrogen in breast cancer，GREB1)和postsynaptic density-95, disks-large, ZO-1-domain K1(PDZK1)[3]。而雌激素对细胞膜的作用称为膜启动的类固醇信号传导(membrane initiated steroid signaling，MISS)[4]，这也被称为快速、非经典或非基因组模式。少量的ER位于细胞核外的细胞质中或与细胞膜结合，这解释雌激素的短期效应(往往在几分钟内发生)[2]。在低表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和低人类EGFR2(human EGFR-2，HER2)表达水平的乳腺癌中，雌激素的膜性效应是温和的。MISS对肿瘤生长、内分泌治疗以及PR的降低有很大的影响[2, 4]。

在NISS中，ER的表达导致PR的转录，与此同时，在MISS中ER的表达则导致PR的下调。这2种信号传导存在关联。肿瘤转移相关基因(metastasis-associated genes，MTA)家族的共调节因子与这种关联有关。MTA-1是ER的辅抑制物，是一种天然存在的变体，可以降低核ER，并在细胞质中隔离ER，从而增加ER活性。过度活跃的生长因子信号主要通过MISS来改变ER的活性[4]。

2 PR的结构和相关机制 2.1 PR

PR过去一直被认为是一个ER调节的产物，至今仍然存在争议。PR的2种亚型是PR-A和PR-B。PR对于乳腺小叶的发育至关重要。高水平的PR-A与乳腺癌的升高风险有关[4]。与单独使用雌激素比较，服用含有雌激素和孕激素的激素替代疗法的女性患乳腺癌的概率要高得多。这突显孕激素在乳腺癌中的重要性。PR作为功能完整的核ER通路的指示剂，有助于预测哪些患者会对激素治疗作出反应。同时，PR阴性的肿瘤更具有侵袭性[4]。

2.2 PR的缺失

PR表达的降低导致ER+PR-分型。虽然ER在某些肿瘤中没有作用并且不能刺激PR产生，而且肿瘤不再依赖于雌激素来生长，这可能仅仅是由于绝经后妇女中体内雌激素的水平过低，即使ER途径可能完整也不足以诱导PR表达。研究表明，绝经后妇女体内PR与血浆雌二醇水平呈正相关关系[3]，这一理论并不能完全解释乳腺癌细胞中PR的缺失。PR缺失的另一种潜在机制是PR蛋白的下调，发生在mRNA水平上，并依赖PR启动子。在21%~40%的ER+PR-肿瘤中，可以看到PR启动子的甲基化，这可以使PR表达沉默。有报道认为，激活蛋白1可能参与PR启动子的抑制。PR缺失的第3种机制可能是基因位点的缺失，如PR的1个基因位点(Ch11q23)的丢失，也会导致乳腺癌中PR的缺失[4]。

2.3 生长因子途径对PR的下调

有证据表明，ER和生长因子信号通路之间的交互作用导致PR蛋白水平的下调[4-5]，生长因子也可以独立地导致PR下调。HER2的过度表达导致PR的表达降低至1/500左右，与此同时ER的表达降低50%。在过度表达HER2的T47D乳腺癌细胞中，PR的表达独立于ER，PR的表达也较低。在胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)和表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)的短期治疗中，PR水平和孕激素诱导的PR活性在乳腺癌细胞中均降低。生长因子也激活PI3K-Akt-mTOR途径并下调PR水平，该途径的抑制剂可以逆转PR下调[5]。在对他莫昔芬产生耐药的ER+PR+肿瘤中，随着他莫昔芬的治疗，PR表达较ER表达显著下降，逐渐变成ER+PR-。约50%的肿瘤完全丧失PR表达，肿瘤的侵袭性进一步增加[4]。

3 2个特殊阳性亚型

几十年来，免疫组织化学确定ER/PR状态一直是乳腺癌临床实践中的金标准，通常使用1%的截止点。最常见的乳腺癌亚型表达ER和PR(ER+PR+)，占所有乳腺癌的50%以上[6]。表达1种但不是2种HR的浸润性乳腺癌不太常见，占所有乳腺癌的15%~20%，主要由表达ER的肿瘤组成，但不包括PR(ER+PR-)。表达PR但不是ER(ER-PR+)的肿瘤并不常见，占2%~8%的乳腺癌患者，而对其治疗方法和特征知之甚少。目前可以确定的是，患有肿瘤而无任何ER/PR阳性细胞的患者应排除内分泌治疗，而ER+PR+的肿瘤患者采用内分泌治疗方案，如他莫昔芬等药物，这也是无可争议的。

3.1 ER+PR-乳腺癌 3.1.1 ER+PR-乳腺癌的特点

ER+PR-乳腺癌是一种更具侵袭性的亚型，对他莫昔芬有抗药性。临床上，ER+PR-肿瘤的体积比ER+PR+肿瘤大(51% vs 45%, P < 0.01)；19%有4个或更多的腋窝淋巴结，而ER+PR+肿瘤的发生率为16%(P < 0.01)[7]。PR阴性可以预测淋巴结的侵袭，尤其是在年轻患者中，并且与肿瘤分级和肿瘤大小等其他预测因素无关。这些肿瘤在老年患者中更为常见，ER+PR-肿瘤中ER的中位水平较低，约为ER+PR+肿瘤的50%[3]，有更高的s期分数，导致更高的增殖速率[7]。与ER+PR+肿瘤比较，ER+PR-肿瘤在基因组上表现出更大的不稳定性[8]。研究表明，ER+PR-肿瘤具有高生长因子信号[2, 7]，表达EGFR和HER2的水平高于ER+PR+肿瘤[4]。

ER+肿瘤虽然有高度异质性，但主要被划分为luminal型，在基因上与ER-肿瘤不同。ER+PR-肿瘤最初由Perou等[9]定义的，其基因特征与luminal-B型相关。这说明ER+PR-肿瘤是一种不同于ER+PR+和ER-PR-肿瘤分子水平的亚型。

3.1.2 ER+PR-乳腺癌的内分泌治疗与预后

对他莫昔芬的反应被证明与ER的水平直接相关，这些肿瘤中较低的ER水平会导致他莫昔芬较小的效应[3]。NRL-TGF小鼠模型的结果表明，晚期肿瘤对抗雌激素治疗有一定的耐药性[10]。

当在预期的病灶发展(60 d)之前给予小鼠他莫昔芬，对6个月后肿瘤的发生率、潜伏期以及增生特征有有利效果。该模型的肿瘤发病率降低50%。研究显示，在高危患者中，预防性服用他莫昔芬可能有助于降低ER+PR-临床乳腺癌的发病率[11]。预防性服用他莫昔芬对ER+PR-乳腺癌临床的影响尚未确定。这些信息可以为预防和降低乳腺癌的发病率和病死率开辟新的途径。

Dowsett等[12]发现，在ER+PR-乳腺癌患者用药治疗中，阿那曲唑优于他莫昔芬。该试验的PR水平由当地实验室评估确定[4, 8]。亚组分析表明，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)可能对ER+PR-乳腺癌患者更有效。与他莫昔芬比较，在ER+PR-乳腺癌患者中，AIs的复发风险降低52%，而ER+PR+肿瘤复发的风险降低18%[13]。ER+PR-乳腺癌患者中，有健康的生活方式(包括高水果、高蔬菜饮食以及高体力活动)的患者生存时间较长[14]。

ER+PR-乳腺癌预后不良。ER+PR+乳腺癌患者的总体生存时间长于ER+PR-乳腺癌患者。ER和PR的阳性率随病情进展而降低。ER+PR+转移性肿瘤在PR丢失后表现出更激进的生长[4]。在转移的情况下，PR丢失与较短的无瘤生存率(disease free survival，DFS)和总生存期(overall survival, OS)有关。并且ER+PR-乳腺癌患者对内分泌治疗的反应比ER+PR+乳腺癌患者差[8]。此外，Campbell等[15]证明，PR在转移性肿瘤中对内分泌治疗的反应具有重要的预测价值。即使是在原发性乳腺癌中，PR-乳腺癌患者从内分泌治疗中获益也较少。在ER+原发性乳腺癌中，PR的缺乏是内分泌治疗反应不良、复发率高和生存期短的独立预测因素[16]。因此，PR的丧失与预后不良相关，而且他莫昔芬治疗在原发性和转移性肿瘤中患者的受益也较少。

3.2 ER-PR+乳腺癌 3.2.1 ER-PR+乳腺癌的特点

HR状态是乳腺癌重要的预后和预测因素。多数表达HR的乳腺癌都表达ER，少数只表达PR而不表达ER，即使在重新检测后也是如此。ER-PR+乳腺癌这一亚型在临床和生物学上一直存在争议。一些技术因素可能会改变乳腺癌的HR状态，导致假阴性ER和(或)假阳性PR[17]。美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会建议对ER-PR+肿瘤进行重复测试，以排除假阴性ER结果。ER-PR+这一亚型的临床和分子特征与ER+PR+乳腺癌患者存在不同。

与ER+和ER-PR-乳腺肿瘤比较，ER-PR+乳腺肿瘤具有不同的肿瘤特征。数据显示只有 < 7%的患者是ER-PR+亚型。这些患者比ER+和ER-PR-乳腺癌患者年轻，并且与ER+乳腺癌患者比较，预后较差，包括更高等级肿瘤、更频繁的淋巴结转移和HER2过表达/扩增，具有更强的攻击行为[18]。

3.2.2 ER-PR+乳腺癌的内分泌治疗以及预后

Chan等[19]研究显示，尽管存在较多的不良预后因素，但ER-PR+乳腺癌患者的复发时间(time to recurrence，TTR)和OS与ER+乳腺癌患者相似。ER-PR+乳腺癌患者早期复发的风险较高，相反，ER+乳腺癌患者复发的危险性较低，这些危险在随访期间持续存在[20]。与ER-PR-乳腺癌患者比较，ER-PR+患者预后更好，尽管预后因素相似，但这表明ER-PR+亚型具有增殖性较强的内分泌敏感性肿瘤的特征。

与绝经后诊断的乳腺癌比较，PR表达在绝经前妇女中更常见[21]。ER的差异调节可能解释在年轻女性中ER-PR+乳腺癌的发生。ER表达是一个复杂的过程，受到激素调控的激素水平的变化。月经周期中雌激素水平的升高似乎降低ER蛋白的表达[22]。

总之，ER-PR+乳腺癌是一种少见的乳腺癌亚群，与HER2过度表达相关，在年轻女性中更常见。复发和死亡的风险更接近ER+，而不是ER-PR-，表明这种亚型代表一组更激进的激素受体阳性肿瘤。在没有ER表达的情况下，PR表达的原因仍不清楚，并且在这种情况下的进一步研究是有必要的。

4 结语

激素受体阳性肿瘤患者的一般预后良好，存在不同亚型。建议在所有原发性乳腺癌标本中测量激素受体水平，以预测肿瘤的发展与预后，并选择适当的辅助治疗。

乳腺癌的治疗已经取得进展，乳腺癌中ER和PR的作用机制已有更深入的了解，能在今后的治疗和预防方面取得实质性的进展。虽然内分泌治疗依然可能是一个挑战，但短时间内雌激素的刺激可恢复PR水平，可以为具有侵略性的亚型ER+PR-的治疗铺平道路，并改善预后。针对另一种亚型ER-PR+的治疗，目前尚无太多的研究以及好的治疗方法。但随着医学的进步与发展，这几种亚型的内分泌治疗的未来很有希望，值得进一步探索。

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