2019, Vol. 34文章信息
- 冯霞, 冷报浪, 梁斌, 杜康
- Feng Xia, Leng Baolang, Liang Bin, Du Kang
- 乳酸水平对恶性肿瘤脓毒症/脓毒症休克患者不良预后的预测价值
- Prognostic value of lactate level in cancer patients with sepsis/septic shock
- 实用肿瘤杂志, 2019, 34(6): 534-539
- Journal of Practical Oncology, 2019, 34(6): 534-539
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作者简介
- 冯霞(1988-), 女, 湖南娄底人, 住院医师, 硕士, 从事哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和脓毒症相关临床研究.
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通信作者
- 冯霞, E-mail：f405776789@163.com
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文章历史
- 收稿日期：2019-07-30
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脓毒症是急危重症患者的主要致死性病因。在美国肿瘤相关的死亡中，脓毒症以及脓毒症休克占9%[1-2]。恶性肿瘤患者因各种原因，机体常处于负氮平衡以及免疫抑制状态，更易发生脓毒症/脓毒症休克[3-4]。目前探讨此类患者死亡危险因素的研究相对较少，仅有少量研究集中于恶性肿瘤术后。乳酸水平已有不少研究证实与非恶性肿瘤脓毒症/脓毒症休克患者的预后有关。尚无研究对恶性肿瘤患者因出现脓毒症/脓毒症休克急诊就诊，收治重症监护病房的患者进行研究。本研究的目的是收集伴有恶性肿瘤因脓毒症/脓毒症休克急诊就诊，收治重症监护病房的患者，探索入急诊时乳酸水平是否与此类患者的院内病死率相关。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为事后分析，所有数据均来自Abou Dagher等[5-6]的研究。该数据公开发布于https://datadryad.org网站。该研究为一项单中心回顾性队列研究，收集贝鲁特美国大学医学中心(American University of Beirut Medical Center)2010年7月至2015年4月就诊于急诊科的患者。纳入患者均需最终诊断为脓毒症/脓毒症休克。同时伴有活动性实质脏器或者血液系统恶性肿瘤，定义为目前正在接受化疗和(或)放疗。排除标准：数据不全；年龄 < 18岁；怀孕；创伤。根据离院时生存状态分为生存组和死亡组。
1.2 统计学分析采用R语言以及Medcalc软件分析数据。计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较根据样本量以及期望例数选择χ2、校正χ2或者Fisher精确检验。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，根据正态分布以及方差齐性情况，选择独立样本t检验或非参数检验。受试者工作特征曲线方法用于评估早期乳酸水平对目标患者群体预后的诊断价值。多因素逻辑回归用于评估早期乳酸水平对预后预测的独立作用。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般人口学特征本次事后分析，纳入176例伴有恶性肿瘤的脓毒症/脓毒症休克患者，排除74例乳酸值缺失的患者，最终纳入102例患者。院内死亡55例(53.9%)。纳入患者的基本信息见表 1。两组均以年龄61~80岁患者居多，均以高血压、冠心病、心力衰竭以及糖尿病为主要基础疾病，死亡组患者中慢性阻塞性肺疾病更为多见(18% vs 6%)。两组在性别、年龄和基础疾病情况方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。
| 临床特征 | 生存组 (n=47) |
死亡组 (n=55) |
χ2值 | P值 |
| 年龄 | 2.219 | 0.546 | ||
| 20~40岁 | 3(42.9) | 4(57.1) | ||
| 41~60岁 | 12(44.4) | 15(55.6) | ||
| 61~80岁 | 23(42.6) | 31(57.4) | ||
| >80岁 | 9(64.3) | 5(35.7) | ||
| 性别 | 0.102 | 0.750 | ||
| 男 | 33(47.1) | 37(52.9) | ||
| 女 | 14(43.8) | 18(56.3) | ||
| 基础疾病 | 2.880 | 0.824 | ||
| 高血压 | 26(43.3) | 34(56.7) | ||
| 冠心病 | 11(42.3) | 15(57.7) | ||
| 充血性心力衰竭 | 16(44.4) | 20(55.6) | ||
| 慢性肾脏病 | 1(25.0) | 3(75.0) | ||
| 慢性阻塞性肺疾病 | 3(23.1) | 10(76.9) | ||
| 脑血管意外 | 2(40.0) | 3(60.0) | ||
| 糖尿病 | 16(47.1) | 18(52.9) | ||
| 感染部位 | 13.024 | 0.022 | ||
| 肺部感染 | 17(41.5) | 24(58.5) | ||
| 胃肠道感染 | 4(25.0) | 12(75.0) | ||
| 泌尿系统感染 | 17(68.0) | 8(32.0) | ||
| 皮肤软组织感染 | 3(100.0) | 0(0.0) | ||
| 导管相关性感染 | 1(50.0) | 1(50.0) | ||
| 胆管系统感染 | 1(33.3) | 2(66.7) | ||
| 无明确部位 | 3(27.3) | 8(72.7) | ||
所有患者肿瘤中，73.5%为实质性脏器肿瘤，26.5%为血液系统肿瘤(表 2)。患者占比居前10位的肿瘤分别为肺癌、白血病、乳腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌和胆管癌。多数患者(85.3%)接受过化疗方案治疗，37.3%和41.2%的患者接受过放疗以及外科手术处理。
| 肿瘤相关临床特征 | 总例数 | 生存组 (n=47) |
死亡组 (n=55) |
χ2值 | P值 |
| 肿瘤类型 | 0.039 | 0.843 | |||
| 实质性肿瘤 | 75 | 35(46.7) | 40(53.3) | ||
| 血液系统肿瘤 | 27 | 12(44.4) | 15(55.6) | ||
| 癌种 | 3.950 | 0.976 | |||
| 肺癌 | 20 | 9(45.0) | 11(55.0) | ||
| 白血病 | 13 | 7(53.8) | 6(46.2) | ||
| 乳腺癌 | 10 | 4(40.0) | 6(60.0) | ||
| 淋巴瘤 | 10 | 5(50.0) | 5(50.0) | ||
| 前列腺癌 | 9 | 5(55.6) | 4(44.4) | ||
| 胰腺癌 | 8 | 4(50.0) | 4(50.0) | ||
| 结肠癌 | 5 | 2(40.0) | 3(60.0) | ||
| 肝癌 | 4 | 1(25.0) | 3(75.0) | ||
| 膀胱癌 | 4 | 3(75.0) | 1(25.0) | ||
| 卵巢癌 | 3 | 2(66.7) | 1(33.3) | ||
| 胆管癌 | 3 | 2(66.7) | 1(33.3) | ||
| 接受治疗方案 | 0.078 | 0.962 | |||
| 化疗 | 87 | 41(47.1) | 46(52.9) | ||
| 放疗 | 38 | 17(44.7) | 21(55.3) | ||
| 手术 | 42 | 19(45.2) | 23(54.8) | ||
入急诊室时，两组患者在收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、呼吸频率以及氧饱和度方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。而死亡组患者体温低于生存组患者(37℃ vs 38℃)。与生存组患者比较，死亡组患者乳酸水平增高[(3.06±1.99) mmol/L vs (5.45±3.74) mmol/L]，碳酸氢盐水平以及pH值更低(均P < 0.05)。死亡组患者肌酐以及尿素氮水平较生存组升高[(1.38±0.74) mg/dL vs (2.36±2.19)mg/dL; (31.43±17.70) mg/dL vs (44.45±27.84) mg/dL; 均P < 0.05]。同时死亡组患者的凝血功能障碍更加明显，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶时间(active part thrombin time，APTT)水平均较生存组延长[(1.41±0.41) vs (2.06±1.39); (11.12±9.00)s vs (19.06±18.22)s; (30.28±4.97)s vs (41.42±34.05)s; 均P < 0.05]。死亡组患者血磷以及血镁水平较生存组升高[(3.00±1.01)mmol/L vs (4.25± 2.33)mmol/L; (1.73±0.37)mmol/L vs (1.91±0.48)mmol/L；均P < 0.05，表 3]。
| 变量 | 所有患者 | 生存组(n=47) | 死亡组(n=55) | t/χ2值 | P值 |
| 收缩压(mmHg) | 101±24 | 102±25 | 101±24 | -0.322 | 0.748 |
| 舒张压(mmHg) | 57±15 | 56±14 | 58±16 | 0.567 | 0.572 |
| 平均动脉压(mmHg) | 72±17 | 71±16 | 72±17 | 0.287 | 0.775 |
| 心率(次/min) | 113±25 | 114±24 | 113±25 | -0.199 | 0.842 |
| 呼吸频率(次/min) | 24±7 | 23±7 | 24±7 | 0.754 | 0.453 |
| 氧饱和度(%) | 92±9 | 95±6 | 93±10 | -1.429 | 0.156 |
| 体温(℃) | 37.4±1.1 | 37.8±1.2 | 37.0±0.9 | -3.702 | < 0.01 |
| 血糖(mg/dL) | 140.00±52.29 | 156.00±66.86 | 159.00±101.74 | 0.137 | 0.891 |
| 乳酸(mmol/L) | 6.32±7.24 | 3.06±1.99 | 5.45±3.74 | 3.994 | < 0.01 |
| 血红蛋白(g/dL) | 11.20±1.57 | 10.10±2.46 | 9.91±2.19 | -0.407 | 0.685 |
| 红细胞容积(%) | 33.33±4.93 | 30.06±7.60 | 29.62±6.95 | -0.309 | 0.758 |
| 白细胞(×106/L) | 19 033.33±17 700.09 | 14 510.64±18 114.39 | 16 087.27±19 952.69 | 0.415 | 0.679 |
| 碳酸氢盐(mmol/L) | 19.00±7.81 | 20.53±4.41 | 18.40±6.20 | -2.021 | 0.046 |
| 肌酐(mg/dL) | 1.97±1.24 | 1.38±0.74 | 2.36±2.19 | 3.137 | 0.003 |
| 尿素氮(mg/dL) | 37.67±7.51 | 31.43±17.70 | 44.45±27.84 | 2.856 | 0.005 |
| pH值 | 7.27±0.09 | 7.39±0.08 | 7.33±0.12 | -2.746 | 0.008 |
| INR | 1.60±0.46 | 1.41±0.41 | 2.06±1.39 | 2.931 | 0.005 |
| PT(s) | 14.47±12.04 | 11.12±9.00 | 19.06±18.22 | 2.180 | 0.033 |
| APTT(s) | 29.00±18.13 | 30.28±4.97 | 41.42±34.05 | 2.157 | 0.036 |
| 钠离子(mmol/L) | 137.00±12.12 | 133.30±6.57 | 134.82±4.98 | 1.299 | 0.197 |
| 钾离子(mmol/L) | 4.01±0.46 | 5.13±5.12 | 4.48±1.10 | -0.915 | 0.363 |
| 氯离子(mmol/L) | 99.00±7.81 | 97.36±6.81 | 96.07±7.58 | -0.897 | 0.372 |
| 钙离子(mmol/L) | 7.63±1.40 | 8.30±0.97 | 8.14±1.27 | -0.743 | 0.459 |
| 磷离子(mmol/L) | 4.73±2.50 | 3.00±1.01 | 4.25±2.33 | 3.563 | 0.001 |
| 镁离子(mmol/L) | 2.37±0.25 | 1.73±0.37 | 1.91±0.48 | 2.142 | 0.035 |
| 二氧化碳分压(mmHg) | 46.67±10.69 | 33.46±9.83 | 35.25±13.48 | 0.570 | 0.571 |
| 注 1 mmHg=0.133 kPa；INR:国际标准化比值(international normalized ratio)；PT：凝血酶原时间(prothrombin time)；APTT：部分凝血活酶时间(active part thrombin time) | |||||
生存组与死亡组患者在6 h和24 h静脉液体量和入急诊24 h内使用血管活性药物/强心药物比例上比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，但是整个住院期间，死亡组患者使用去甲肾上腺素以及多巴胺的比例高于生存组(均P < 0.05)。两组在住院期间激素和抗生素的使用比例、入院至开始使用抗生素时间、急诊室停留时间和监护室住院时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。死亡组总住院时间较生存组缩短(P < 0.05，表 4)。
| 变量 | 所有患者 | 生存组(n=47) | 死亡组(n=55) | t/χ2值 | P值 |
| 6 h静脉液体量(L，x±s) | 3.68±2.16 | 3.67±1.99 | 3.69±2.31 | 0.058 | 0.954 |
| 24 h静脉液体量(L，x±s) | 6.85±2.77 | 6.67±2.72 | 7.00±2.83 | 0.595 | 0.553 |
| 24 h内血管活性药物/强心剂使用比例(例，%) | 55(53.9) | 21(44.7) | 34(61.8) | 2.996 | 0.083 |
| 24 h内血管活性药物/强心剂开始使用时间(h，x±s) | 7.17±5.72 | 6.10±4.45 | 7.84±6.35 | 1.100 | 0.276 |
| 24 h内血管活性药物/强心剂维持使用时间(h，x±s) | 15.87±6.20 | 17.00±5.50 | 15.18±6.58 | -1.060 | 0.294 |
| 住院期间去甲肾上腺素的使用比例(例，%) | 61(60.0) | 23(48.9) | 38(69.1) | 4.283 | 0.039 |
| 住院期间多巴胺的使用比例(例，%) | 6(5.9) | 0(0.0) | 6(10.9) | 5.448 | 0.020 |
| 住院期间多巴酚丁胺的使用比例(例，%) | 0(0.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | - | - |
| 住院期间激素的使用比例(例，%) | 37(36.3) | 15(31.9) | 22(40.0) | 0.717 | 0.397 |
| 急诊室开始使用抗生素的比例(例，%) | 99(97.1) | 45(95.7) | 54(98.2) | 0.527 | 0.468 |
| 监护室开始使用抗生素的比例(例，%) | 2(2.0) | 1(2.1) | 1(1.8) | 0.013 | 1.000 |
| 普通病房开始使用抗生素的比例(例，%) | 1(1.0) | 1(2.1) | 0(0.0) | 1.182 | 0.461 |
| 入院至开始使用抗生素的时间(h，x±s) | 2.65±2.55 | 2.72±3.17 | 2.75±3.04 | 1 139.000* | 0.272 |
| 急诊停留时间(h，x±s) | 31.40±54.94 | 28.61±60.09 | 28.13±35.89 | 1 213.500* | 0.596 |
| 监护室住院时间(h，x±s) | 7.02±8.65 | 5.04±6.10 | 8.50±9.96 | 54.000* | 0.062 |
| 住院时间(d，x±s) | 15.33±15.96 | 17.28±18.06 | 11.48±12.38 | 982.500* | 0.037 |
| 注 *非参数检验 | |||||
利用受试者工作特征曲线下面积分析(area under receiver operating characteristic curve，AUC)乳酸水平对院内病死率的综合预测价值。AUC为0.711(95% CI：0.613~0.796，P < 0.01；图 1)。将表 1~4中单因素分析P < 0.05的变量纳入多元逻辑回归(变量选择时，由于pH值、碳酸氢盐浓度以及乳酸水平存在交互作用，故仅选择纳入乳酸水平)。结果提示，乳酸水平依然是预测院内恶性肿瘤脓毒症患者死亡的独立危险因素(OR=1.326，95% CI：1.026~1.714，P=0.031；表 5)。
|
| 图 1 入急诊乳酸水平对恶性肿瘤脓毒症/脓毒症休克患者院内病死率的预测 Fig.1 The prognostic value of lactate level in cancer patients with sepsis/septic shock |
| 变量 | β | 标准误差 | Wals | P值 | OR | 95%CI |
| 乳酸 | 0.282 | 0.131 | 4.644 | 0.031 | 1.326 | 1.026~1.714 |
| 尿素氮 | 0.037 | 0.018 | 4.422 | 0.035 | 1.038 | 1.003~1.074 |
本研究通过对Abou Dagher等[5-6]研究的事后分析，纳入102例肿瘤脓毒症患者。研究结果提示入急诊时乳酸水平增高是恶性肿瘤脓毒症/脓毒症休克患者院内死亡的独立危险因素。
脓毒症是重症监护病房内非心脏患者死亡的主要原因[1-2]，一直是一个亟待解决的临床难题。脓毒症病情凶险，病死率高。据国外近期流行病学统计显示，2016年全球约有200万脓毒症患者，包括欧洲和美国在内，由严重脓毒症和脓毒性休克导致的临床病死率仍高达30%[7]。而在我国，这一数据可能更高[8]。以往流行病学研究以及预后危险因素研究多集中于整个患者群体，或者恶性肿瘤术后患者，而无针对恶性肿瘤患者以脓毒症急诊就诊的研究。Angus等[9]指出1/6严重脓毒症患者伴有恶性肿瘤。同时指出此类患者病死率将会增加30%。恶性肿瘤患者如果发生严重脓毒症往往是高龄，合并较多基础疾病患者，而且病死率较无严重脓毒症患者升高[4]。恶性肿瘤患者因免疫抑制等，发生严重脓毒症的风险更高，尤其是血液系统恶性肿瘤[4, 10-11]。肺癌患者发生严重脓毒症后病死率要高于其他类型恶性肿瘤[4]。在本研究中恶性肿瘤脓毒症患者年龄多集中于60岁以上，多数患者伴有基础疾病，以高血压、冠心病、心力衰竭和糖尿病为主。同时死亡组患者以肺部、胃肠道和泌尿系统感染为主。本研究纳入患者以实质性肿瘤为主。
在2001年，Rivers等[12]提出早期目标导向治疗(early goal directed therapy，EGDT)可降低脓毒症患者病死率，然而随着对脓毒症病理机制的进一步认识以及诊疗决策的进一步优化，三项大型随机对照研究以及基于个体数据的荟萃分析[13-16]，均证实EGDT无法降低脓毒症患者的病死率。但是EGDT本质性含义，包括早期识别与诊断、早期充分液体复苏和早期控制感染(早期抗生素的使用以及及时控制感染源)得到临床医师的普遍认同[17-18]。2016年脓毒症与脓毒性休克处理国际指南推荐在开始的3 h内，给与至少30 mL/kg的晶状体液[19-20]。本研究中两组患者6 h静脉液体量分别为(3.67±1.99)L和(3.69±2.31)L，基本达到指南要求。两组6 h的平均动脉压均>65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。另外在指南中强调在识别脓毒症或者脓毒性休克后1 h内尽快启动静脉抗生素使用[19]。而本研究中，虽然多数患者在入急诊室后开始启用抗生素，然而入急诊室至开始启用抗生素的时间间期为(2.72±3.17)h与(2.75±3.04)h，较指南推荐的1 h要长。Metersky等[21]在其研究中就指出不典型的症状体征导致恶性肿瘤脓毒症患者的早期诊断困难。Abou Dagher等[5]指出以下原因可能会导致抗生素的启用时间延迟：(1)恶性肿瘤脓毒症患者，入急诊室时未出现明显的高温，尤其是死亡组患者；(2)在恶性肿瘤患者中，也会出现一些与脓毒症类似的非感染的急性炎性反应，从而混淆临床诊断，作者举例急性单核细胞白血病患者经常出现肺部侵润影。最后肿瘤治疗过程中，出现的急性肿瘤溶解综合征亦可导致多脏器功能衰竭，上述因素均可导致脓毒症延迟诊断，从而延迟抗生素的启用时间延迟。
乳酸来源于缺氧环境时，机体产生的丙酮酸。当缺氧情况得到改善后，乳酸水平可降至正常水平。脓毒症以及脓毒症休克时，机体所产生的炎性反应导致组织细胞缺氧，从而出现高乳酸血症。乳酸水平对于脓毒症休克患者病死率的独立预测作用已经有大量相关研究报道，然而某一时点的血乳酸浓度并不能反映病情的变化以及治疗的效果，因此不少学者认为使用乳酸清除率，对乳酸动态变化进行检测，可以更准确掌握病情变化[22]。2016年脓毒症与脓毒症休克处理国际指南推荐对于乳酸水平升高，提示组织低灌注的患者，进行乳酸指导性复苏，并将乳酸水平恢复正常水平[19-20]。但是基于目前的低证据质量，仅得到弱推荐，提示尚需进一步的研究。例如乳酸浓度降低的幅度和速度，到目前为止尚未达成一致。有研究通过动物实验提出早期复苏6 h内乳酸清除率>10%可以降低血浆白介素6(interleukin-6，IL-6)的水平同时改善脑组织功能[22]。有研究指出渐进性乳酸清除目标，2 h达到10%，4 h达到20%，6 h达到30%，可以降低脓毒症患者病死率[23]。有作者提出早期复苏6 h内乳酸清除率的临界值应该设为36%[24]。
本研究存在一些局限性。首先本研究为事后分析，受到原始研究类型(回顾性研究)固有的偏倚风险的影响；其次由于本研究主要研究指标为乳酸水平，故无此指标的患者将视为缺失，而被排除，导致样本量的进一步减少；最后，由于一些危重症常用评分(急性生理慢性健康评分和序贯器官衰竭估计评分)在原始研究中未被采集，故在本次研究中无法进行比较。
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