中国和日本胃癌发病率约占全球胃癌发病例数的60%^[1-2]。2015年中国胃癌新发病例约67.9万例，死亡约49.8万例，位居恶性肿瘤第2位^[3]。目前手术仍是根治手段；然而仅25%~40%的初诊患者可接受根治性手术^[4]，但T3~4期及N1~3期患者术后瘤床、区域淋巴结引流区、残端和吻合口总复发率达60%^[5-6]。

早期研究验证了放疗局部控制价值^[7]，20世纪90年代后由于放疗技术更新、对放射生物学的重新认识和以氟尿嘧啶(FU)为基础联合方案的开展，放疗对胃癌的价值逐步明确(表 1)^[8-13]。本文将围绕放疗获益人群的选择和放疗参与的治疗模式进行评述。

1 胃癌术后辅助放疗价值争鸣

日本、韩国和中国等东方国家胃癌5年生存率为40%~60%^[14-15]；美国和欧洲等西方国家胃癌术后5年生存率仅20%~30%左右^[16-17]。胃癌术后辅助放疗临床研究结果也不一致，这与地域、人种、发病率和手术质量都有相关性。亚洲国家D2清扫为标准术式，西方国家则多为D1或D1+清扫，手术差异必然导致东西方临床研究结果差异。如何在我国规范胃癌围手术期放疗，需仔细剖析各个临床研究亚组特征，并参考国内临床研究数据。

INT0116试验是胃癌术后放化疗的里程碑，试验组和对照组白种人占75%和73%；即INT0116主要数据贡献仍然来自高加索裔人群^[10]。其3年随访数据显示，术后同步放化疗中位生存期高于单纯手术组(36个月vs 27个月)，3年生存期分别为50%和41%(P=0.005)，3年无复发生存期高于单纯手术组(48% vs 31%)；局部复发率分别为8%和19%，区域复发率为28%和46%。2004年更新资料显示术后放化疗仍有获益, 7年长期随访也揭示试验组没有产生远期毒性反应^[18]。2012年更新显示，在非表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)扩增患者中术后加入放化疗提高总生存时间(overall survival，OS；44个月vs 24个月, P=0.003)，而HER2扩增的患者中未观察到生存获益^[19]。INT0116充分说明，术后放化疗可以延长高加索裔人群胃癌总生存期。

ARTIST研究作为亚裔人群胃癌术后辅助放化疗研究备受关注^[11]。所有患者均接受D2根治术, 随机分为XP(卡培他滨+顺铂)化疗组或XP序贯同步放化疗组，中位随访时间为53个月。术后放化疗组和化疗组比较，3年无瘤生存率分别为78%和74%(P=0.086 2)。该研究ⅠB~Ⅱ期患者占60%，这部分患者本身D2术后生存率就较高，术后放化疗获益小，可能造成结果偏倚。分层研究发现，术后放化疗提高淋巴结阳性患者3年无瘤生存率(77.5% vs 72.0%，P=0.036 5)。亚组分析按阳性淋巴结占比分组，淋巴结阳性比例>25%的亚组5年无瘤生存时间(disease free survival, DFS)高于淋巴结阳性比例 < 25%的亚组(55% vs 28%，P=0.020)。亚组分析结论尚需验证。

CRITICS研究是全球多中心Ⅲ期随机对照研究^[12]，入组初治ⅠB~ⅣA期胃或胃食管结合部腺癌患者，按组织类型、肿瘤部位和医院分层，先行3个周期三药联合化疗[ECC方案(表柔比星+顺铂+卡培他滨)或EOX方案(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)]化疗和手术，手术至少要求D1+手术，按最初随机行术后化疗或放化疗，主要终点为OS。结果显示，对于可切除胃癌患者，新辅助化疗序贯手术治疗后，辅助放化疗未改善生存，2种治疗模式安全性相似。这项研究术后放化疗及化疗完成率只有50%左右。在CRITICSⅡ研究设计中，化放疗即被前移至新辅助阶段进行^[20]。

2 胃癌围手术期放疗价值思考 2.1 D2清扫术后是否需要辅助放化疗

局部淋巴结转移是胃癌独立预后因素，准确病理分期需要进行扩大淋巴结切除以及切除淋巴结的常规显微镜检查^[21]。欧美学者认为淋巴结转移仅是远处转移的征兆，预示着肿瘤全身广泛播散且预后不佳，只需进行标准胃切除术及胃周淋巴结抽检以明确分期。而韩国、日本以及中国等东方学者认为需要进行根治性胃切除术及预防性区域淋巴结清扫从而降低局部复发，达到最终治愈，同时获得准确病理分期。日本ACTS-GC研究报道，Ⅱ期及Ⅲ期胃癌D2手术联合术后化疗3年生存率接近80%^[22]。近年来，欧美国家也开始将D2切除术作为胃癌标准治疗方式。D2术后放疗意义一直备受争议，全球范围内已经开展多项临床研究。

INT0116研究手术清扫不足是此项研究引入东方国家时备受争议的原因。该研究中标准D2手术仅占10%，D1占36%, 多数患者(54%)为D0切除术。术后接受放化疗相对单纯手术可获得10%的生存受益；辅助放化疗提高生存率可能是对手术不彻底的补充。INT0116之后的研究也证实该结论^[23]，术后辅助放化疗提高D0和D1切除术后的局部控制率和中位生存，显示出辅助放化疗的获益。ARTIST研究作为D2根治术后辅助放化疗研究，克服了INT0116研究术式不一致的缺点，并将单纯辅助化疗作为对照组^[19]。遗憾的是这项研究显示，放疗虽然没有增加不良反应发生率，但DFS未获益。

2019年ASCO公布ARTISTⅡ研究(Ⅲ期三臂)的中期结果^[13]。该研究入组病理分期Ⅱ~Ⅲ期、淋巴结阳性(LN+)并且接受D2术胃癌患者共900例，随机分为S-1辅助化疗组、SOX(替吉奥+奥沙利铂)辅助化疗组及辅助放化疗组，主要研究终点为DFS。3年DFS分别为64%、78%和73%。S-1辅助化疗组相对于SOX辅助化疗组HR=0.617(P=0.015 7)，S-1辅助化疗组相对于SOXRT辅助化疗组HR=0.686(P=0.057 2)。辅助放疗并未带来最终生存获益。但ARTIST Ⅱ研究的基线特征显示入组患者中Ⅱ期病例占30%，总体淋巴结阳性率仅13%，这可能说明该研究可能仍为ARTIST结果的再现。

2.2 强化辅助化疗是否可以豁免放疗

CRITICSⅠ研究提示化疗有可能代替单纯放化疗，同样引发争议^[11]。放疗科医师支持同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CRT)结论，认为单纯放化疗就可达到3个周期ECC化疗效果。而化疗科医师观点是CRT无价值，ECC方案可以达到类似局部控制率，且两组治疗完成率差异无统计学意义。该研究由荷兰、瑞典和丹麦56家医院多中心入组，均为西方国家数据。同样存在D2根治术比例低的问题，在化疗和放化疗组分别为8%和5%。值得思考的是D2术比例如此低的前提下，为何放疗仍未带来生存获益？该项研究中入组病例病期偏早，ⅢA期占23%，ⅢB期仅占5%，半数新辅助治疗后降期至Ⅱ期；CRITICS研究的放射野范围设定可能也欠妥，亚临床靶区(clinical target volume，CTV)包括瘤床、吻合口和引流淋巴结区，勾画的淋巴引流区只包括13组以下淋巴结。研究报道及华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心随访观察显示，胃癌术后复发高危淋巴引流区也包括16a2及16b1组，而这些淋巴引流区也是外科手术难以清扫彻底的区域^[24]。CRITICS研究术后辅助治疗完成率并不理想，仅50%左右，这使得意向性研究人群(intention-to-treat，ITT)代表性严重受损，不能真实反映严格遵守方案集(per-protocol, PP)人群结果。高容量手术中心相对于低容量手术中心在患者依从性、手术病理质量甚至术后生存情况方面都有差异，普通外科及专科医师治疗的患者也存在差异^[25]。

JACCRO GC-07是由日本研究者发起的Ⅲ期随机对照研究，入组913例病理分期为Ⅲ期接受D2根治术并达到R0切除胃癌患者，随机分为多西他赛+S-1组及单药S-1组^[26]。虽然两组3年OS率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但3年无复发时间(recurrence free survival，RFS)分别为65.9%和49.5%(P=0.000 7)。多西他赛强化辅助化疗降低淋巴结转移、腹膜转移及血行转移发生率，而两组局部复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其中多西他赛+S-1组淋巴结转移率仅为4.8%。D2清扫前提下，强化化疗方案可降低局部复发率，对辅助放疗降低局部复发率及区域淋巴结转移率价值又提出挑战。回顾其他胃癌辅助化疗研究数据，ACTS-GC和CLASSIC研究都证实辅助化疗组局部复发率也有所降低^[27-28]。这几项研究数据互相吻合说明，在东亚胃癌标准术式背景下，应谨慎选择辅助放疗适宜人群。FLOT4研究已证实围手术期FLOT方案(多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶)对比ECF方案(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨)可改善R0切除率、中位OS及中位PFS^[29]。化疗方案的增强进一步对放疗价值提出挑战。

2.3 胃癌围手术期放化疗策略安排是否需要调整

CRITICS研究中术后化疗及放化疗完成率均为50%左右^[12]，术后治疗依从性差，后续研究方向或许应侧重于新辅助治疗策略优化。如果将同步放化疗前移至术前是否可能获得阳性结果，这一点值得探讨。ARTIST研究分层分析提示，淋巴结阳性或肠型胃癌给予辅助放化疗有获益^[11]。组织学低分化如印戒细胞癌等这一类型胃癌强化化疗或加入放疗是否能有生存获益？2018年ASCO报道日本JCOG0501 Ⅲ期研究数据，共入组300例患者，随机分配至手术及辅助化疗(A组)或新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)后行手术及同样方案辅助化疗(B组)^[30]。中位随访时间为4.5年，A组3年OS为62.4%，B组为60.9%，风险比为0.916。A组3年PFS为47.7%，B组为47.7%。结果分析提示，1年S-1辅助化疗对于4型或大型3型胃癌有良好生存获益，额外新辅助治疗并不推荐。否定“强化新辅助化疗”前提下，如何进一步提高高危局部晚期胃癌治疗效果？将放疗前移为新辅助也是值得尝试的选择。

不少外科医师认为放疗后的黏连和水肿增加手术清扫难度，可能降低D2根治术质量，也增加术后并发症风险。参考食管癌新辅助放疗相关数据，对于术前放疗处方剂量有严格限制，基本上认为一旦放疗剂量>40 Gy，手术难度加大。

中科院CAMS/PUMC是关于胃贲门癌术前放疗的随机对照研究^[8]，处方40 Gy/20 F，D2根治术占40%，结果显示术前放疗组较单纯手术组5年OS获益(30.1% vs 22.3%，P=0.009)。荷兰CROSS研究也显示，对可切除食管癌或胃食管连接部癌患者，术前给予卡铂+紫杉醇联合同步放疗(41.4 Gy/23 F)，与单纯手术比较可改善OS，5年OS率分别为47%及34%(腺癌组P=0.049)^[9]。开展中的TopGear研究旨在探讨围手术期化疗加入术前放化疗的作用^[31]。初步显示，新辅助放疗未增加不良反应及手术并发症发生率，两组治疗完成率均>90%。另一项由中山大学附属中山肿瘤医院开展的放疗联合XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)作新辅助治疗的Neo-CRAG同样值得期待。综合现有的有限数据，胃癌术前化疗2~4个周期，病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR)约为3%~10%，影像学缓解率约为30%~50%，加入放疗的pCR率可提高至20%~31%，影像学缓解率可提高至70%~90%。

3 本中心胃癌术后放疗的经验与数据

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心收集2003年1月至2008年7月ⅠB期~ⅣA期122例胃癌患者，在胃癌D2根治术后行序贯放化疗，放疗剂量为45 Gy/25 F，残端阳性者局部追加至50.4 Gy/28 F，放疗前、后各行辅助化疗3个周期；3年和5年OS分别为65%和59%。虽然这仅为回顾性观察研究，但93.4%的患者完成治疗显示出D2术后序贯放化疗良好的耐受性。随后本中心对2013年至2017年行辅助CRT与CT治疗的胃癌患者作回顾性倾向性配对分析，CRT组184例，CT组181例，两组中位生存时间分别为54个月及38个月，5年OS为56.0%和37.5%，CRT组有OS获益的趋势，但是差异无统计学意义(P>0.05)。对淋巴结转移比例进行分析显示，淋巴结转移率>25%的亚组中初步观察到生存差异(P=0.03)。胃癌术后放疗耐受性是施行放疗时需克服的问题，根据胃癌D2术后复发规律来勾画靶区(主要包括8、9、12、13、16a2和16b1组)，使得靶区缩小，放疗耐受性改善，完成率增加。

尽管ARTISTⅡ研究对术后同步放化疗领域是失败的，但仍要意识到ARTISTⅡ研究的不足(如入组期别仍然相对偏早和LN阳性比例不够高等)。ARTISTⅡ研究各组检出淋巴结数目均>40个，研究结论是否适合中国临床实际情况还值得深究。笔者认为不能根据ARTIST Ⅱ研究对胃癌术后辅助放疗作盖棺定论的判断，不能完全漠视能术后辅助放疗获益人群的存在。因此本院开展了一项随机多中心胃癌术后辅助放疗研究，入选标准为pT4/N2/N3胃癌(淋巴结送检个数>15个)，比较ARTIST Ⅱ研究入选标准分期更晚，期望找出在中国胃癌真实世界中放疗真正获益人群。

4 精准先行——胃癌围手术期放疗展望

围绕胃癌围手术期放疗相关的研究也应该走精准化医疗的方向，可从以下几个方面进行探索：(1)无论是放疗前移，还是术后放疗，精准筛选获益人群可能是胃癌放疗研究成功的关键所在。如何预判放疗敏感性，术后放疗针对ARTIST研究及ARTIST Ⅱ研究中未能良好覆盖的偏晚期胃癌如何筛选甄别远转及局部复发高危人群，正是本院开展胃癌术后辅助放疗研究目的所在；(2)精准的靶区确定及放疗计划是保障胃癌放疗耐受性和完成率的基石，针对胃癌术后局部复发的高危区域的靶区勾画对于缩小靶区体积提高耐受性具有重要价值，但是这种小靶区是否能够确实降低胃癌局部复发需要在临床研究中证实，本院开展的胃癌术后辅助放疗研究对于靶区给出明确要求，旨在验证这种小靶区的临床价值；(3)个体化基因检测时代来临为胃癌治疗模式个体化选择提供可能。TCGA将胃癌分为4种分子分型^[32]，无论是放疗前移至术前新辅助还是术后巩固放疗，将基因分型纳入胃癌放疗相关临床研究的设计可能给胃癌放疗研究带来新气象。