胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一^[1]，与日韩和欧美国家不同，我国初始可切除胃癌整体分期偏晚，超过三分之二为Ⅱ/Ⅲ期患者^[2]。目前根治性手术是局部胃癌的唯一治愈手段，D2根治术是标准术式，但术后高复发转移率(尤其远处转移)仍是治疗失败的主要原因。大样本数据显示，我国Ⅲ期患者5年总生存(overall survival, OS)率仅约19%~44%^[3]。早期GASTRIC荟萃研究显示，辅助化疗可将胃癌根治术后10年生存率提高7.4%^[4]，辅助治疗已成为胃癌术后标准治疗方式，基于肿瘤发病部位、手术方式和复发模式等地域差异，东西方国家胃癌辅助治疗的模式和方案存在明显不同^[5]。在D0/D1根治术时代，INT0116^[6]和MAGIC^[7]研究确立了氟尿嘧啶为基础的术后放化疗或ECF方案(表柔比星+氟尿嘧啶+顺铂)围手术期化疗成为欧美胃癌标准辅助方案, 而亚洲ACTS-GC^[8]和CLASSIC研究^[9]则证实S-1单药或XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)辅助化疗可降低D2根治术后的复发转移，提高远期生存，成为亚洲标准辅助治疗。随着近年多学科诊疗模式的开展和推广，为进一步提高可切除胃癌的治愈率，局部晚期胃癌新辅助治疗研究也开展得如火如荼，多种治疗模式并存的现状下，如何细分人群和优化胃癌围手术期治疗将是此领域研究的持续关注点。本文对胃癌围手术期化疗相关焦点问题的现状和研究进展作一梳理。

1 胃癌辅助化疗 1.1 辅助化疗适应人群

各临床指南多推荐Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后应行辅助化疗，但略有差异。NCCN^[10]和ESMO^[11]指南还推荐更早期的ⅠB期患者行辅助化疗，日本指南根据ACTS-GC研究推荐除T1以外的Ⅱ期或Ⅲ期患者^[12]，CSCO指南建议Ⅱ/Ⅲ期^[13]。pT2N0M0(ⅠB期)患者术后5年OS约为90%，是否需筛选出高危复发ⅠB期患者行辅助化疗仍有争议。回顾性研究显示，具有多个预后不良因素者，如>65岁、淋巴管或脉管受累、神经侵犯和术前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)升高等，5年OS与Ⅱ期相近，仅为79%，可能从辅助化疗中获益^[14]。然而通常认为预后不良的病理因素如病理分化、Lauren分型和印戒细胞类型似乎并不影响Ⅰ期患者生存^[15]，尚不支持建议临床中作为高危因素指导Ⅰ期患者辅助化疗。

1.2 辅助化疗方案选择和优化

基于日本ACTS-GC和韩国CLASSIC研究，S-1单药(1年)和XELOX方案(6个月)成为亚洲D2根治术后Ⅱ/Ⅲ期胃癌标准辅助方案，交叉比较2种方案在改善5年无复发生存率(relapse-free survival，RFS)或无瘤生存率(disease-free survival，DFS)(较手术组分别提高12%和15%)和5年OS(较手术组分别提高10%和9%)方面疗效相当。如何选择这2种标准方案一直困扰着临床医师。在不良反应方面，XELOX方案具有更高的骨髓抑制、消化道反应和神经毒性，但2种方案化疗完成率接近。在优势人群方面，2项研究的亚组分析显示一些端倪：N0或Ⅱ期患者更能从S-1中获益而N2患者无生存改善，而除了N0患者外，Ⅱ和Ⅲ期患者均从XELOX化疗中获益。在复发模式方面，S-1可明显减少术后淋巴结和腹膜转移发生率，XELOX方案虽减少整体远处转移，但腹膜转移率无明显下降。一项韩国多中心回顾性倾向评分匹配研究显示，Ⅲ期胃癌(尤其是ⅢB/ⅢC期)D2术后接受XELOX化疗(HR=2.03)较S-1单药(HR=2.73)有更高的3年DFS，而在Ⅱ期和ⅢA期患者中比较，差异无统计学意义^[16]。因此，临床实践中可综合患者的化疗耐受能力、肿瘤分期和淋巴结转移情况进行方案的选择，分期越晚、可耐受强度化疗者应优先考虑联合化疗方案。

之后有多个比较单药与联合化疗的Ⅲ期临床试验陆续发表，所得结论不尽相同^[17-18]。SAMIT研究显示，紫杉醇序贯S-1或优福定(tegafur and uracil, UFT)并不优于单药S-1或UFT^[17]。ITACA-S研究中FOLFIRI(5-氟尿嘧啶+伊立替康)序贯DCF(多西紫杉醇+5-氟尿嘧啶+顺铂)化疗与5UFLV2方案(5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)比较，增加辅助化疗强度并未改善生存^[18]。单药双药方案之争的僵局直至近期才被打破。最新公布的JACCRO GC07和ARTIST Ⅱ研究证实，辅助联合化疗较单药对照组可进一步改善D2术后Ⅲ期或经选择的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者的远期生存^[19-20]。2018年公布的JACCRO GC07研究比较DS(S-1联合多西紫杉醇)与S-1单药作为Ⅲ期胃癌D2术后辅助化疗的疗效，中期分析显示，DS组3年RFS较S-1组提高16.4%(65.9% vs 49.5%，HR=0.632，P=0.000 7)，减少血行、淋巴道和腹膜转移，而两组的局部复发率均很低(均为0.4%)，DS疗效与年龄、性别、病理分期、组织学分型和肿瘤原发位置没有相关性，独立数据安全委员会因此提前终止研究^[19]。备受瞩目的ARTIST Ⅱ研究则拟在D2术后淋巴结阳性的Ⅱ/Ⅲ期胃癌中，比较单药S-1、S-1联合奥沙利铂(SOX)和SOX联合放疗(SOX+RT)三组间的疗效，2019 ASCO报道中期分析结果，入组患者中Ⅲ期占70%，S-1组3年DFS差于SOX组或SOX+RT组，分别为65%、78%和73%，SOX组与SOX-RT组比较，差异无统计学意义，独立数据委员会评估已达研究终点提前终止试验，亚组分析细节尚未公布^[20]。基于这两项随机对照临床研究，双药DS和SOX方案必将成为亚洲D2根治术后标准辅助化疗新选择，临床运用时需注意这2种方案的适应人群差异。

目前辅助化疗方案多样化和适宜人群差异，最佳辅助化疗方案探索仍会是研究热点，比如非铂与含铂联合方案的优劣尚缺乏头对头前瞻性临床试验。一项韩国Ⅲ期研究拟比较DS(多西紫杉醇+S-1)与SP(S-1+顺铂)在Ⅲ期胃癌D2术后的疗效，因CLASSIC研究结果提前终止，入组的153例最终分析显示，两组3年DFS比较，差异无统计学意义(49.1% vs 52.5%，P=0.404)^[21]。未来需要从临床病理特征、分子生物标志物和患者状况等方面综合细分治疗人群，寻找有效的预后和疗效预测工具帮助临床医师选择最有效的辅助化疗方案^[22]。

1.3 辅助化疗的疗程优化

ACTS-GC研究5年生存更新报告显示，S-1用药时长与预后相关，治疗时间≥1年者5年OS优于 < 1年者，用药强度≤70%计划量者3年RFS更差^[23]。日本JCOG1104研究是首个探讨早期胃癌辅助化疗疗程的Ⅲ期随机对照临床研究^[24]，旨在评估Ⅱ期胃癌中S-1单药化疗6个月是否非劣于12个月，共纳入528例患者，排除T1N2~3和T3N0患者，最终两组3年RFS分别为88.9%和96.3%(HR=2.52，非劣性检验单侧P=0.93)，6个月疗效劣于12个月，因此Ⅱ/Ⅲ期胃癌辅助化疗如采用S-1单药，推荐疗程仍是1年。

双药辅助化疗的疗程数是否也同样影响患者预后目前尚无随机对照研究报道。一项韩国真实世界研究显示，XELOX方案完成率约为70%，治疗中断时间最多在第6个周期，>60岁、低体质量指数和高体能状况评分者化疗完成率更低^[25]。一项回顾性研究发现，ⅢC期(T4bN1~3M0/TxN3bM0)胃癌术后双药化疗预后优于单药，三药方案并不优于双药，化疗疗程≥6个月者较 < 6个月者OS延长(40.2个月vs 21.6个月)，提示分期越晚、预后越差的患者可能从更长的化疗疗程中获益^[26]。因此，目前推荐双药化疗时间为6个月。中山大学肿瘤医院正在进行一项前瞻性临床研究(NCT03399110)比较在Ⅱ/Ⅲ期胃癌中XELOX辅助化疗4个月和6个月的疗效，其结果将对临床有重要的指导意义。

1.4 辅助化疗时机对预后的影响

胃癌术后延迟化疗是否影响预后尚无定论，关于开始辅助化疗的最佳时机，指南中亦无明确指导意见，相关文献较少。一项倾向评分匹配研究显示，术后8周内开始化疗组5年RFS优于>8周组(57.6% vs 46.4%, P=0.028)^[27]。另一项回顾性研究结果则表明，术后化疗开始时间 < 4周和4~8周患者的5年RFS分别为55.7% vs 54.4%，均优于>8周者(43.6%)^[28]。胃癌术后辅助化疗开始的时机与患者康复速度以及基础疾病等均相关，通常推荐患者尽早开始，且最好在术后4~8周内进行。

2 胃癌新辅助化疗

胃癌新辅助治疗的优势在于：反映肿瘤化疗敏感性，指导术后治疗, 肿瘤降期，提高R0切除率, 灭活远处转移亚临床病灶，减少复发转移, 比术后化疗耐受性好，提高患者化疗依从性等。D0/D1清扫术为标准治疗的时代，MAGIC研究证明，围手术期6个周期ECF方案化疗较手术对照组延长OS，成为欧洲可切除胃癌的标准辅助治疗模式^[7]。在以D2清扫术为标准手术的亚洲地区，围手术期化疗的价值以及最佳新辅助化疗方案尚需进一步明确。

2.1 新辅助化疗人群的东西方差异

基于MAGIC研究，NCCN指南^[10]建议T2~4或N+胃癌行新辅助化疗，而在日本D2清扫术加辅助化疗预后已明显改善，日本指南^[12]仅对局限于16组的潜在可切除淋巴结转移低级别推荐新辅助化疗，CSCO指南^[13]则中度推荐cT3~4N+(Ⅲ期)可考虑新辅助化疗。

2.2 新辅助化疗方案的东西方差异

延续欧洲三药方案设计，德国FLOT-4研究证明，胃癌或胃食管结合部腺癌围手术期8个周期FLOT方案(多西紫杉醇+氟尿嘧啶+奥沙利铂)优于6个周期ECF方案^[29]。与既往欧美研究不同，FLOT4研究中D2术>98%，最终FLOT方案组具有更高的R0切除率(84% vs 77%)和病理完全缓解(16% vs 6%)，更长的无进展生存时间(30个月vs 18个月)和总生存时间(50个月vs 35个月)，5年生存率为45%和36%。亚组分析显示，各亚组均能从FLOT方案中获益，包括存在争议的人群如印戒细胞癌、Barrett食管和cT2或cN-的早期患者，因此FLOT方案被NCCN指南推荐为标准围手术期化疗方案^[11]，但临床应用上仍存在一些疑问，如三药方案严重骨髓抑制发生率约38%，是否适合亚洲人群？是否优于传统两药方案？早期患者接受新辅助化疗甚至三药是否过度治疗？

亚洲尤其是日本，新辅助治疗研究通常选择预后更差的Ⅲ期、硬癌或伴局限腹膜后淋巴结转移的胃癌，和通常说的“转化治疗”有交集。日本先后进行JCOG0001(伊立替康+顺铂)^[30]、JCOG0405(S-1+顺铂)^[31]和JCOG002(S-1+顺铂+多西他赛)^[32]等一系列新辅助化疗Ⅱ期研究，交叉比较提示，SP方案的R0切除率和5年OS最佳，在此基础上添加多西他赛并不增效。随后COMPASS^[33]和COMPASS-D^[34]研究进一步探索新辅助化疗的最佳方案和疗程数。COMPASS研究采用2×2析因设计比较2个周期或4个周期SC(S-1+顺铂)或PC(紫杉醇+顺铂)化疗在局部晚期胃癌或胃食管交界性腺癌(融合/大淋巴结或硬癌)新辅助治疗的疗效，结果显示，4个周期化疗的病理缓解率、R0切除率和3年生存率均不优于2个周期化疗，SC与PC组3年生存率相当。COMPASS-D研究则比较2个周期或4个周期SC或三药DSC方案(多西紫杉醇+S-1+顺铂)的疗效，早期结果报道，DSC方案或4个周期新辅助化疗并不增加病理缓解和R0切除率。2项研究结果均支持2个周期含S-1双药化疗对于日本预后不良的局部晚期或局限转移的胃癌可能是最佳方案，但对于更早期的Ⅱ/Ⅲ期亚洲患者，双药新辅助化疗仍值得探索，正在进行的北京大学肿瘤医院RESOLVE研究结论可能为中国指南提供充分的循证依据。

2.3 围手术期模式与辅助治疗模式的比较

与既往研究多涉及围手术期治疗与单纯手术的比较或围手术期方案优化不同，日本JCOG0501研究拟在预后不良的日本分型4型或巨大3型胃癌中比较围手术期化疗与术后辅助化疗不同治疗模式的差异，主要终点为OS，新辅助采用SP方案化疗2个周期，辅助化疗采用S-1单药1年^[35]。中位随访4.5年，SP新辅助化疗组与标准辅助化疗组3年OS比较，差异无统计学意义(60.9% vs 62.4%，P=0.284)，3年DFS均为47.7%，R0手术率分别为74.2%和65.7%，辅助化疗治疗完成率相当。JCOG0501阴性结果不支持在4型或巨大3型胃癌的新辅助治疗模式，也引发了新的思考：JCOG研究辅助化疗组患者预后差于CLASSIC和ACTS-GC研究，部分存在腹膜转移，却不能从新辅助化疗获益，是否高质量的手术和辅助化疗才是影响预后的主要因素？如何筛选新辅助化疗获益人群，减少过度治疗也是未来研究需要解决的重要问题。

3 靶向和免疫治疗在胃癌围手术期治疗中的浅尝

人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)过表达在胃癌中约占7%~34%，且是胃癌术后预后不良的生物学特征^[36]。TOGA研究已证明曲妥珠单抗(Herceptin，H)联合XP(卡培他滨+顺铂)化疗在晚期胃癌中的有效性^[37]，与单纯化疗比较不仅延长OS，而且提高客观有效率(47% vs 35%)，值得进一步探索抗HER2单抗在HER2过表达的局部晚期胃癌围手术期的价值。目前仅有一些小样本单臂研究报道，NeoHx研究表明，术前和术后各采用3个周期XELOX+H治疗，36例患者R0切除率为78%，24个月DFS达60%，pCR率为8.3%^[38]。HER-FLOT研究观察术前和术后各4个周期FLOT+H化疗治疗局部晚期胃癌的疗效和安全性，52例患者R0切除率为86%，pCR率为23%，但吻合口瘘达11%，长期生存需进一步随访^[39]。目前欧洲正在开展的INNOVATION研究，旨在比较双药抗HER2靶向药物(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)联合化疗、曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2过表达可切除胃癌中病理缓解率的情况^[40]，希望研究结果能为抗HER2治疗围手术期运用提供一些初步证据。

抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中未能证明有效，在胃癌围手术期治疗中也遭遇失败。一项Ⅲ期RCT研究(UK MRC ST03)结果表明，胃癌或胃食管结合部腺癌围手术期ECX方案(表柔比星+卡培他滨+顺铂)化疗联合贝伐珠单抗较ECX方案化疗不仅没有提高患者总生存率，还增加手术并发症^[41]。目前国内有研究者尝试将抗血管生成因子受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物阿帕替尼用于胃癌新辅助治疗，但尚缺乏随机对照研究。

目前免疫检查点抑制剂帕博珠单抗和纳武单抗均已被批准用于晚期胃癌三线治疗。随着抗程序性死亡因子-1(programmed death-1, PD-1)单抗在肺癌新辅助治疗中显示出惊人的疗效，引发探索免疫单抗用于多种实体肿瘤围手术期治疗的热潮。正在日本开展的ATTRACTION-05 Ⅲ期研究旨在观察纳武单抗联合SP或SOX方案化疗作为Ⅲ期胃癌辅助治疗的疗效^[42]，全球KEYNOTE-585 Ⅲ期研究则是评价帕博珠单联合FU类药物在局部晚期可切除胃癌围手术期治疗的疗效^[43]。目前在晚期胃癌中尚缺乏筛选PD-1单抗获益人群的预测生物标志物，晚期一线联合化疗的KEYNOTE-062研究为阴性结果，使免疫检查点抑制剂在胃癌围手术治疗运用前景尚存在。

4 围手术期化疗的预后和疗效预测

目前临床上是根据临床分期和身体状况选择围手术期治疗及方案，探索有价值的预后和疗效预测指标或工具，尤其是生物标志物，对于筛选胃癌辅助或新辅助化疗的最适人群，给予患者个体化、精准化治疗具有非常重要的意义，遗憾目前还没有公认的分子标志物用于指导临床选择。MAGIC研究显示，新辅助化疗后肿瘤退缩不明显或淋巴结阳性是预后不良因素^[44]。此外有报道微卫星不稳定(microstallite instability, MSI)状态和肿瘤组织免疫状态如程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1, PD-L1)表达或免疫评分与预后相关。MAGIC和CLASSIC研究的后期分析均发现，微卫星高度不稳定(microstallite instability-high, MSI-H)状态是良好预后因素，但难以从围手术期化疗或辅助化疗中获益^[45-46]。而CLASSIC研究中微卫星稳定(microstallite stable, MSS)患者接受XELOX辅助化疗可提高5年DFS(66.8% vs 54.1%)，其中PD-L1阴性者更获益(5年DFS: 66.1% vs 50.7%)。Jiang等^[47]和Wen等^[48]的研究则显示基于不同免疫因子表达的组合免疫评分不仅能预测Ⅱ/Ⅲ期胃癌的预后，且与辅助化疗疗效相关。

5 展望

东西方胃癌围手术期治疗模式存在明显差异，新辅助化疗的价值尚未在亚洲得到证实。未来不同模式和不同辅助化疗方案的选择都应基于准确术前肿瘤分期、复发风险和化疗敏感性预测，将临床病理因素与分子或免疫分型结合，细化分层患者人群，避免过度治疗，努力实现胃癌精准、个体化疗的围手术期治疗。