原发性色素性结节性肾上腺皮质病(primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD)是一种以非促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)依赖性库欣综合征为主要临床表现的罕见疾病，多数为常染色体显性遗传，常可伴发心脏或皮肤黏液瘤、神经鞘瘤、睾丸肿瘤和甲状腺肿瘤等，但迄今并无文献报道其与甲状旁腺腺瘤同时伴发的情况，本院收治1例，报道如下。

1 病例资料

患者女性，49岁，2018年7月因反复双下肢水肿7年、发现肾上腺占位3个月余入本院内分泌科治疗。7年前间断出现双下肢水肿，活动后加重。6年前曾出现大汗淋漓、黑朦，就诊当地医院，查血钾3.0 mmol/L，此后血钾反复偏低。患者于3年前逐渐肥胖，3年来体质量增加30 kg。2018年3月在外院就诊行腹部CT检查意外发现左肾上腺体部结节状增粗，考虑腺瘤。垂体MR检查提示垂体内斑点状低信号影，微腺瘤待排。遂至本院就诊。既往有原发性高血压史20年，药物控制血压欠佳。否认家族性疾病史。

入院查体：身高160 cm，体质量89 kg，体质量指数35 kg/m²，血压160/94 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；全身皮肤未见明显紫纹、痤疮、色素沉着，心肺查体无殊，腹部膨隆，双下肢水肿。实验室检查:血常规、性激素水平、甲状腺功能和血糖无明显异常，三酰甘油偏高；电解质水平为血钾偏低(3.28 mmol/L)，血钙偏高(2.68 mmol/L)，其他电解质水平均在正常范围；甲状旁腺激素偏高(181.0 pg/mL)；血皮质醇节律存在，8 :00、16 :00和0 :00分别为13.00 μg/dL、7.78 μg/dL和2.88 μg/dL，24 h尿游离皮质醇在正常范围内(256.96 μg/24 h)，小剂量地塞米松试验可抑制。影像学检查：肾上腺增强CT检查提示左侧肾上腺增粗(图 1)；B型超声提示左侧甲状旁腺区界清低回声灶；甲状旁腺显像提示左叶甲状腺中极后方结节灶，伴示踪剂明显浓聚，考虑甲状旁腺腺瘤(图 2)。入院诊断：原发性甲状旁腺功能亢进症，左侧肾上腺占位，左侧甲状旁腺区占位，垂体微腺瘤待排，多发性内分泌腺瘤病1型不能除外。

患者分别于2018年8月和9月接受左侧肾上腺切除术及左侧上极甲状旁腺腺瘤切除术，术中见左侧肾上腺增粗，局部膨大。左侧甲状腺中上极后方可及1枚结节，大小约2.0 cm×1.5 cm，质韧，边界清。术后病理：镜下可见左侧肾上腺皮质内多个散在小结节，结节间见萎缩的皮质细胞，结节内细胞胞质丰富，其内可见脂褐素颗粒(图 3)；左侧甲状腺中上极结节符合甲状旁腺腺瘤，并见散在分布的棕褐色物质(图 4)；病理诊断为左侧肾上腺腺瘤样增生，左侧甲状旁腺腺瘤。基因检测：在获得患者的知情同意后，对患者外周血采样，进行全外显子组测序，检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异(PDE11A基因c.C235T: p.R79X杂合变异，变异类型为无义突变)，一代测序验证以上发现(图 5)。OMIM数据库收录该基因关联疾病表型为PPNAD。结合患者临床、影像及病理表现，最终诊断为PPNAD。考虑到该疾病为常染色体显性遗传，进一步采集患者父亲及女儿的外周血进行检测，在同一位点均检出相同的PDE11A基因突变(图 6)，验证该患者的突变基因遗传自其父亲。

患者术后体质量无明显变化，双下肢水肿无明显改善。2018年10月24日术后复查血钾4.04 mmol/L，血钙2.41 mmol/L，甲状旁腺激素19.8 pg/mL，均在正常范围内。B型超声提示双侧肾上腺区及双侧甲状旁腺区未探及明显占位性病变，肾上腺增强CT检查提示左侧术后改变，右侧未见明显异常。

2 讨论

PPNAD是引起库欣综合征的一种罕见的遗传相关性疾病，多数以常染色体显性遗传方式遗传，也可散发。其特点是肾上腺皮质内多发的色素性小结节并伴有脂褐素沉积，临床上常以皮质醇增多症为主要临床表现就诊而发现。当合并有皮肤和黏膜的色素沉着、心脏或皮肤的黏液瘤、神经鞘瘤以及各种内分泌肿瘤时，被称为卡尼复合征(Carney complex，CNC)^[1]。PPNAD是CNC中最常见的内分泌肿瘤，发生在约60%的CNC患者中。本例患者因发现左侧肾上腺占位就诊，临床表现及查体提示库欣综合征可能，故行左侧肾上腺切除术，术后病理呈典型的PPNAD表现。对患者及其直系亲属进行基因检测均发现突变基因，符合常染色体显性遗传规律，支持该诊断。患者同时发现甲状旁腺腺瘤，PPNAD合并甲状旁腺腺瘤迄今并无相关报道，本例为基因突变导致甲状旁腺腺瘤还是同时性双原发肿瘤难以鉴别。

PPNAD多在儿童或青年时期被诊断，更多见于女性，约占71%，中位发病年龄女性为30岁，男性为46岁^[2]。其最常见的临床表现有向心性肥胖、皮肤紫纹、骨质疏松和儿童身材矮小等。典型的实验室检查表现为非ACTH依赖的库欣综合征，大剂量地塞米松抑制试验不能抑制，尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC)反常性升高^[3]。部分患者因病情发展缓慢、程度较轻，表现为亚临床、非典型或周期性的库欣综合征而诊断困难。本例患者发病年龄较晚，并且临床症状和实验室表现不典型，给确诊带来一定困难。

在病理上PPNAD常为双侧肾上腺皮质受累，典型的表现为肾上腺皮质内弥漫分布多个黑色或棕褐色的结节，多数被萎缩的肾上腺皮质包绕^[1]。PPNAD的结节具有自主功能，可分泌皮质醇而不依赖于来自垂体的信号，因此腺体缺少ACTH的刺激而表现为萎缩。本例患者镜下可见肾上腺皮质内多个散在小结节，主要由胞质丰富的嗜酸性细胞构成，其内可见棕褐色的脂褐素颗粒沉积，结节间见萎缩的皮质细胞，符合PPNAD的病理表现。在患者的甲状旁腺内也发现散在的棕褐色物质，考虑为脂褐素或含铁血黄素，镜下难以辨别。

该病是一种常染色体显性遗传疾病，主要与PRKAR1A基因的失活突变或缺失有关^[4]。PRKAR1A基因位于17q22-24，是一种抑癌基因，编码的RIα亚基是依赖于环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的调节亚基。PKA全酶分子是由2个调节亚基(R亚基)和2个催化亚基(C亚基)组成的四聚体，不具有活性。当调节亚基与cAMP结合时，PKA释放催化亚基而活化。PRKAR1A基因发生突变可导致R1α亚基合成障碍，使PKA活性异常升高，促进多种肿瘤的增殖^[5]。

值得注意的是，PPNAD还与位于2q31区域的PDE11A基因相关。磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)11A基因编码PDE11A，是PDE蛋白超家族的成员之一，催化cAMP或环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的水解。Horvath等^[6]通过对无PRKAR1A突变的PPNAD家族成员进行全基因组筛查发现, PDE11A基因的失活突变与其具有强烈关联，这是PDE家族中首个被发现与肿瘤形成有关的遗传性疾病相关的成员。PDE11A基因遗传缺陷在一般人群中相对频繁发生，但其外显率较低，可能与发育、激素和性别相关^[7]。本例患者在外周血中检测出PDE11A基因突变，考虑为PPNAD的致病基因。其父亲及女儿携带有相同的突变，符合常染色体显性遗传规律，携带者无PPNAD临床表现可能与该突变基因的外显率低有关。

目前对于诊断PPNAD的患者，首选的治疗方式为手术切除。双侧肾上腺切除可以达到100%的治愈率，但术后需要常规补充肾上腺皮质激素，部分患者在肾上腺次全切除和单侧切除后也可达到长期缓解^[8]。针对PKA和cAMP途径的靶向药物尚在研究阶段。

PPNAD患者常可同时伴有心脏或黏液瘤、睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤、黑色素性神经鞘瘤、甲状腺结节或癌等。PPNAD背景下也可能出现其他较为少见的肿瘤，有报道在1个携带S147G PRKAR1A突变的CNC家族中发现1例PPNAD患者合并肾上腺皮质癌^[9]。临床医师应该对这类罕见的恶性事件予以关注。据笔者所知，PPNAD患者合并甲状旁腺腺瘤为首次报道，其发生是否与PDE11A突变有关尚不可知，但这种少见的并发症同样应该引起临床医师的重视，对此类难以诊断的患者进行基因分型是非常有必要的。

综上所述，本例患者通过临床表现、影像检查、病理检查及基因检测，最终确诊为PPNAD。此病例提示PPNAD也可能合并一些罕见的肿瘤，如甲状旁腺腺瘤，PDE11A基因是否与其发生有关尚不明确。发病晚、症状轻的PPNAD患者，临床上容易漏诊、误诊，基因检测可以帮助诊断这种罕见疾病，也可用于排除家族性PPNAD。目前仍有部分PPNAD患者未发现与疾病相关的遗传基因，其遗传学及发病机制有待进一步研究。