乳房外Paget病(extramammary Paget disease，EMPD)，是一种少见的皮肤恶性肿瘤，由Crocker^[1]在1889年首先描述，分为原发性EMPD和继发性EMPD，多见于顶泌汗腺丰富区域，最好发病部位为阴囊，其次是外阴和肛周、阴茎和腋窝，少数可出现于脐窝、眼睑和外耳道^[2]。既往国内有很多文献对其进行报道，但对其皮损中皮肤附属器受累情况却少见统计分析。本文对本院2010年至2018年经组织病理证实的13例EMPD的临床和病理资料(尤其是皮肤附属器受累的情况)进行回顾性分析，以提高对其的认识水平。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集本院2010年1月至2018年12月13例经组织病理证实的EMPD患者，其中男性10例，女性3例，男女比为10 :3；发病年龄48~99岁，(70.85±11.35)岁，中位年龄69岁；病程0.5~5年；累及部位阴囊5例，阴囊+阴茎5例，外阴、腹股沟和腋窝各1例。皮疹形态：浸润性红斑、斑块甚至肿块，部分表面可见糜烂(图 1)，其中浸润性红斑是最常见的临床表现。13例患者除4例临床上拟诊为Paget病外，8例临床均误诊为湿疹，另1例腋窝皮损患者误诊为鲍温病。其中皮损位于肛周的患者，经直肠镜检查发现直肠癌变，后经手术切除证实为肛管黏液腺癌。电话回访结果：回访到共计7例患者，其中4例术后未复发，2例术后出现复发，1例死亡(但该患者因诊断时年龄99岁，诊断明确后未予治疗，后死亡，死亡原因是否与Paget病有关不详)，失访6例。

1.2 方法 1.2.1 HE切片及免疫组织化学

全部切片经4%甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm切片，分别作苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察。13例行免疫组织化学检查，采用EnVision两步法，所用抗体CK5/6、GCDFP-15、CK7、CK20和S100均购自广州深达生物制品技术有限公司，所有操作按其说明书进行。

1.2.2 附属器受累深度测量

参照黑色素瘤中Breslow厚度的测量方法，测量最表浅的颗粒层至肿瘤细胞在累及附属器组织结构最深处之间的垂直距离，测量结果用mm记录。

2 病理资料 2.1 常规组织病理

表皮大多增生，表皮内可见肿瘤细胞单个或呈巢状分布，肿瘤细胞体积大，细胞质丰富淡染，核大空泡状。或核大深染，细胞质丰富嗜酸性染色(图 2A~2B)，部分病例肿瘤细胞沿毛囊下延或累及汗腺(图 2C~2D)，但未发现皮脂腺受累病例，部分病例明显向真皮内呈侵袭性生长(图 2E~2F)。

2.2 免疫组织化学检查结果

对13例患者行免疫组织化学检查结果显示，除1例皮损位于肛周患者外，其他患者的肿瘤细胞CK7和GCDFP-15均为阳性，而CK5/6、CK20和S100均为阴性，只有该例皮损位于肛周的患者出现CK20(+)和GCDFP-15(-)(图 2G~2H)。

2.3 附属器受累模式及受累深度

13例患者中，9例有附属器受累，4例未累及。9例附属器受累的患者中单独毛囊受累5例，是最常见的受累模式；单独汗腺受累1例；毛囊及汗腺均受累3例。附属器受累深度为(1.82±1.27)mm，最深达3.69 mm。

3 讨论

EMPD是一种少见的生长缓慢的皮肤上皮内腺癌，男、女性均可见，与非亚洲国家尤其是高加索人群中好发于女性患者不同^[3]，在亚洲国家，其好发于男性^[4]，EMPD患者的平均发病年龄大于乳房Paget病患者，常发生于50~80岁^[5]。本文总结的人群资料也显示，发病平均年龄为70.8岁，男女比为10 :3。

EMPD分为原发性EMPD和继发性EMPD。后者代表通常来自泌尿生殖道或胃肠道潜在癌的上皮内播散^[6]，而原发性EMPD的组织学来源多有争议，其来源可能是皮肤附属器、Toker透明细胞、多能干细胞和肛门与生殖器的乳腺样腺体(anogenital mammary-like glands，AGMLG)^[7-8]。目前尚不清楚EMPD的确切发病率，但有研究显示，其以每年增加3.2%的速度迅速增长^[9]，给临床带来极大的挑战。

临床上，EMPD往往以红斑的形式出现，生长缓慢，边界清晰，表面鳞屑，无症状或呈现不同程度的灼热感和瘙痒^[10]，此期临床上极易误诊为湿疹。本文13例患者中8例均误诊为湿疹，与此类似，很多病例至后期则皮损出现浸润，溃疡，甚至肿块才考虑到本病可能，其确诊则需依赖病理学检查，组织学通常表现为有角化过度和(或)角化不全，常有棘层肥厚。肿瘤细胞体积较大，细胞质丰富淡染或嗜酸性，胞核大，呈空泡状，细胞呈单个或呈巢状，通常散在分布于表皮各层。常有表皮附属器受累，表现为毛囊或汗腺腺体(导管)上皮内有Paget细胞。由于Bowen病或原位黑素瘤肿瘤细胞在表皮内均可表现为Paget样播散，因此对临床怀疑为EMPD的病例在常规病理检查的同时应行免疫组织化学检查以排除Bowen病或原位黑素瘤可能。Bowen病一般CK7和CEA阴性，原位黑素瘤S100、HMB45和Melan-A阳性，而EMPD则一般为EMA(+)、CEA(+)、CK7(+)、S100(-)和HMB45(-)，可予以鉴别。EMPD尚需区分原发性EMPD和继发性EMPD，继发性EMPD肿瘤细胞通常表达CK7和CK20。本文皮损位于肛周患者其CK7和CK20均出现阳性表达，而原发性EMPD肿瘤细胞CK7阳性，CK20常为阴性。本文13例病例的HE切片均表现为表皮内可见肿瘤细胞单个或呈巢状分布，肿瘤细胞体积大，胞质丰富淡染，核大空泡状，部分病例肿瘤细胞沿毛囊下延或累及汗腺，部分病例肿瘤细胞明显向真皮内呈侵袭性生长，均符合EMPD的诊断。既往在EMPD的诊断过程中，无论是临床医师还是病理医师，对EMPD重点关注的往往是其确诊时病变是否局限于表皮层还是已浸润至真皮层，而忽视肿瘤细胞是否累及皮肤附属器结构。国外虽有学者通过对53例EMPD病例附属器受累情况分析发现，在侵袭性病例中，肿瘤细胞位于毛囊间表皮下的皮肤浸润比皮肤附属器周围更为明显，从而推测Paget细胞最初发育于表皮，随后扩展到皮肤附件结构，真皮浸润主要来源于表皮成分，而不是附属器结构^[11]，但在EMPD中，当皮肤附属器受累时，肿瘤细胞往往沿着附属器结构向真皮深层延伸。本文通过测量肿瘤细胞累及附属器结构的深度发现，最深达到3.69 mm，深度为(1.82±1.27)mm，皮肤附属器受累高达69.2%(9/13)，其中毛囊受累是最普遍的现象(61.5%)，其次是汗腺受累(30.8%)，但未发现有典型的皮脂腺结构受累的现象。Konstantinova等^[12]报道>90%的病例附属器受累，其中毛囊和汗腺最易受累，在1/4~1/3的病例中发现皮脂腺受累，受累比例高于本研究，这可能与本研究样本量较小，或者病理切片中附属器受累中Paget细胞可能呈单个细胞浸润而导致不能明确辨认有关，但其附属器受累比例亦达到69.2%，这提示，在开展新的尤其是局部治疗模式时，一定要考虑到附属器受累从而导致真皮较深位置存在肿瘤细胞这一现象，否则极易造成由于肿瘤病灶清除不彻底从而造成肿瘤复发等情况。

目前，手术治疗仍为EMPD首选治疗方法，因为肿瘤细胞通常较长时间处于原位生长期，此时肿瘤细胞局限于表皮层，所以在此期获得治疗的多数EMPD患者预后良好^[13]，但是尽管切缘阴性依然有复发的可能性^[14]。而当EMPD侵入真皮成为侵袭性EMPD时，肿瘤细胞即具有很高的转移潜能，甚至是真皮微浸润患者中也会发生淋巴结转移^[15]，有>1/3的淋巴结转移患者最终将发展为远处转移，EMPD一旦发生远处转移则预后差，5年生存率仅为7%^[15-16]，因此对EMPD应力争做到早期诊断和早期治疗，在肿瘤细胞局限于表皮层时早期切除肿瘤，尽可能减少肿瘤的转移，提高生存率。除外科手术外，近几年来，单独或联合使用诸如咪喹莫特、5-氟尿嘧啶和维甲酸等局部药物已被用于治疗EMPD^[17]，如5-氟尿嘧啶仅能渗透到表皮1~2 mm的深度^[18]，而本文13例患者中, 附属器肿瘤细胞受累最深达到3.69 mm, 因此在选择这些局部的治疗方法时，得充分考虑肿瘤细胞可能沿附属器结构延伸至真皮较深位置而导致治疗不彻底。另外，单独的放疗也被建议可以作为一种替代疗法，用于不能手术或者有药物禁忌的患者^[19]。

总之，EMPD临床上容易误诊和漏诊，应提高对该疾病的认识，对临床上中老年患者在大汗腺部位出现湿疹样损害，且一般治疗效果不佳时，应积极行组织学检查以除外EMPD的可能，争取早期诊断，早期手术切除肿瘤病灶，对局部切除困难而选择非手术治疗时，要充分考虑到肿瘤可能累及皮肤附属器从而导致在真皮较深位置存在肿瘤病灶这一特征，选择合适的治疗药物和方法。