2019, Vol. 34文章信息
- 华丽, 陈绍俊, 陈海辉
- Hua Li, Chen Shaojun, Chen Haihui
- XRCC1基因多态性对局部晚期鼻咽癌调强放疗反应与生存的临床结果
- Association of XRCC1 gene polymorphism with therapeutic response and survival of patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma undergoing intensity-modulated radiotherapy
- 实用肿瘤杂志, 2019, 34(4): 321-327
- Journal of Practical Oncology, 2019, 34(4): 321-327
基金项目
- 广西卫生厅自筹经费课题（z2014394）
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作者简介
- 华丽(1984-), 女, 广西柳州人, 主治医师, 硕士, 从事恶性肿瘤放化疗临床研究.
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通信作者
- 陈海辉, E-mail: chenhh131@163.com
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文章历史
- 收稿日期：2018-05-28
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鼻咽癌是我国华南地区常见的头颈部恶性肿瘤，其特殊的解剖位置、生物学特性以及放射敏感性决定放疗在其治疗中的重要地位。X线交错互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing gene 1，XRCC1)是碱基修复通路上的关键蛋白，能够影响电离辐射导致的DNA损伤修复活性[1]。而单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism，SNP)则是影响修复酶结构和功能常见的重要遗传变异类型[2]。本研究组前期研究显示，XRCC1基因SNP对于预测鼻咽癌正常组织急性放射性损伤可能有重要价值[3]。但是在肿瘤组织中XRCC1基因SNP是否影响放射敏感差异性从而影响近期疗效和远期生存，既往的临床研究没有一致的结论[4-7]，而其中有关鼻咽癌的研究甚少[8-10]。因此本文延续前期研究的观察，结合临床特征，旨在探讨XRCC1基因Arg399Gln和Arg194Trp SNP与鼻咽癌放疗疗效以及生存预后的关系，为预测鼻咽癌放疗敏感性寻找可靠指标，指导鼻咽癌个体化放疗。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2012年10月1日至2015年7月31日在柳州市工人医院肿瘤科住院的初治鼻咽癌患者。纳入标准：(1)18~75岁组织学确诊为鼻咽癌的患者；(2)确诊时无远处转移，临床分期为Ⅲ/ⅣA期(7th AJCC/UICC分期系统)[11]；(3)鼻咽+颈部MRI检查证实有≥1个可经MRI测量的病灶；(4)放疗模式均为全程调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)；(5)功能状态(performance status，PS)评分≤2分或Karnofsky评分≥70分。排除标准：(1)无病理诊断患者；(2)复发转移患者；(3)合并有严重内科疾病；(4)无法满足随访。所有入组患者在实施同步化放疗前抽取2 mL静脉血置于(ethylene-diaminetetraacetic acid，EDTA)抗凝管中，静置后取血凝块并提取DNA，将提取的DNA置于-80℃低温箱中保存备用。对全部入组患者进行临床资料登记并随访至2017年5月。
1.2 治疗方法 1.2.1 放化疗方案患者先接受2~3个周期诱导化疗(紫杉醇135 mg/m2第1天，顺铂75 mg/m2第1天)，3周后同步放化疗。全组病例均接受根治性IMRT，范围从颅底到锁骨上。所有患者均采用CT模拟定位，靶区勾画在CT和MRI融合的条件下进行，按照国际辐射学单位委员会(International Commission Radiological Units，ICRU) 50和62号报告原则[12]勾画放疗靶区，同时勾画脑干和脊髓等邻近危及器官。并在Oncentra放疗计划系统上自动计算出放疗前体积[鼻咽部大体肿瘤体积(nasopharynx gross tumor volume, GTVnx)与淋巴结大体肿瘤体积(lymph node gross tumor volume, GTVnd)]。应用医科达直线加速器(Version 10.0.28; Varian Medical Systems，Palo Alto，美国)6 MV X线照射，鼻咽及颈部阳性淋巴结放疗剂量：70~76 Gy，临床靶体积(clinical target volume，CTV)1和CTV2的放疗剂量分别为60~66 Gy和54~60 Gy。所有的放疗均为每天1次、1周5次的模式。同步放化疗时采用单药顺铂3周方案(顺铂75 mg/m2)。
1.2.2 XRCC1基因检测分型采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)技术进行基因型检测。引物由上海生工生物工程股份有限公司合成。聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)扩增含XRCC1 codon399和XRCC1 codon194多态位点的DNA片段。前者的引物为5′-GCCAGGGCCCCTCCTTCAA-3′和5′-TACCCTCAGACCCACGAGT-3′，后者的引物为5′-TCCTCCACCTTGTGCTTTCT-3′和5′-AGTAGTCTGCTGGCTCTGGG-3′。PCR反应体系：25 μL PCR混合液中含0.1 μg模板DNA、0.4 μmol/L各引物、0.1 mmol/L dNTP、1.5 mmol/L MgCl2、1.0 U Taq聚合酶及其1×反应缓冲液。PCR条件：95℃预变性5 min后，于95℃ 30 s、61℃ 30 s和72℃ 45 s进行35个循环，最后72℃延伸10 min。分别取5 μL codon399的PCR产物与限制性核酸内切酶PvuⅡ或NciⅠ于37℃温育过夜。取6 μL PCR产物加入2.0%琼脂糖凝胶胶孔，并在第1孔中加入5 μL 50 bp DNA Ladder Marker作为标准参照物，将凝胶放在l×TBE电泳缓冲液中，120 V恒压条件下水平电泳40 min。电泳结束后，取出琼脂糖凝胶置于紫外光观察仪下观察、摄片并记录基因分型结果。XRCC1 194位点密码子Arg→Trp突变后可被限制性核酸内切酶PvuⅡ识别，识别后该位置发生酶切反应，酶切产物有396 bp和89 bp 2个片段；杂合子则产生485 bp、396 bp和89 bp 3个片段；而野生型片段中无可被限制性核酸内切酶识别的位置，酶切产物只有485 bp 1个片段。XRCC1 codon 399发生突变后失去酶切位点，无法被限制性核酸内切酶Nci I识别，仅产生517 bp 1个片段，野生型存在酶切位点，经限制性核酸内切酶NciI切后产生384 bp和133 bp 2个片段，杂合子则产生517 bp、384 bp和133 bp 3个片段。在全部的标本中随机抽取10%标本，送上海生工生物工程技术服务有限公司进行PCR产物测序，用以验证实验所得DNA片段是否为目的基因并检验PCR-RFLP方法分型的正确性及准确性。
1.3 结果观察放疗结束时复查鼻咽+颈部MRI，按RECIST 1.1评价标准[13]判定近期疗效，完全缓解(complete remission，CR)为所有目标病灶消失；部分缓解(partial remission，PR)为基线病灶长径总和缩小>30%；疾病进展(progressive disease，PD)为基线病灶长径总和增加>20%或出现新病灶; 疾病稳定(stable disease，SD)为基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。如鼻咽肿物或颈部淋巴结消退欠佳，根据情况对局部明显残存病灶追加3~5次的推量放疗。
1.4 统计学分析应用SPSS 22软件进行数据分析。以拟合优度χ2检验明确各个基因型是否符合群体遗传学Hardy-Weinberg平衡。对各基因型与放疗近期疗效的相关性行Logistic多因素回归分析，采用四格表χ2检验比较各基因型近期疗效，Kaplan-Meier法计算生存率。对各基因型和相关临床特征行单因素分析，将单因素分析中有意义的因素行Cox模型多因素分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 临床特征共纳入鼻咽癌患者114例。其中男性86例，女性28例；年龄18~71岁，中位年龄46岁。所有患者临床特征见表 1。
| 临床特征 | 例数(%) |
| 性别 | |
| 男 | 86(75.4) |
| 女 | 28(24.6) |
| 年龄 | |
| ≥45岁 | 68(57.9) |
| ＜45岁 | 46(42.1) |
| T分期 | |
| T1 | 11(9.6) |
| T2 | 11(9.6) |
| T3 | 58(50.9) |
| T4 | 34(29.8) |
| N分期 | |
| N0 | 6(5.2) |
| N1 | 27(23.7) |
| N2 | 61(53.5) |
| N3 | 20(17.5) |
| 临床分期 | |
| Ⅲ期 | 65(57.1) |
| ⅣA期 | 49(42.9) |
| XRCC1 codon399基因型 | |
| Arg/Arg | 60(52.6) |
| Arg/Gln | 45(39.4) |
| Gln/Gln | 9(7.9) |
| XRCC1 codon194基因型 | |
| Arg/Arg | 57(50.0) |
| Arg/Trp | 50(43.9) |
| Trp/Trp | 7(6.1) |
| 放疗前GTVnx | |
| < 50 cm3 | 40(35.1) |
| 50~100 cm3 | 53(46.5) |
| >100 cm3 | 21(18.4) |
| 放疗前GTVnd | |
| < 10 cm3 | 14(12.3) |
| 10~50 cm3 | 84(73.7) |
| >50 cm3 | 16(14.1) |
| 放疗前总体积 | |
| < 50 cm3 | 12(10.5) |
| 50~100 cm3 | 58(50.9) |
| >100~150 cm3 | 44(38.6) |
| 吸烟状况 | |
| 吸烟 | 69(60.5) |
| 不吸烟 | 45(39.5) |
| 注 XRCC1：X线交错互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing gene 1)；GTVnx：鼻咽部大体肿瘤体积(nasopharynx gross tumor volume)；GTVnd：淋巴结大体肿瘤体积(lymph node gross tumor volume) | |
XRCC1基因型分布均符合群体遗传学Hardy-Weinberg平衡(P>0.10，图 1)。
|
| 注 A：限制性核酸内切酶Pvu Ⅱ切取的XRCC1 codon194的3段分别为485、369和89 bp；B:限制性核酸内切酶Nci切下的XRCC1 codon399的3段分别为517、384和133 bp；M：DNA标记；1：Arg/Arg纯合子；2：Arg/Trp杂合子；3：Trp/Trp纯合子；4：Gln/Gln纯合子；5：Arg/Gln杂合子 图 1 XRCC1基因PCR-RFLP的琼脂糖凝胶电泳 Fig.1 Agarose gel electrophoresis of XRCC1 gene PCR-RFLP |
Arg399Gln基因Arg/Arg野生型CR 55例，PR 5例；Arg/Gln+Gln/Gln(杂合型+突变型)CR 47例，PR 7例；两组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.647，P=0.421)。Arg194Trp基因Arg/Arg野生型CR 57例，PR 6例；Arg/Trp+Trp/Trp(杂合型+突变型)CR 57例，PR 6例；两组间比较，差异无统计学意义(χ2 < 0.01，P=1.000)。
将Arg399Gln基因和Arg194Trp基因的基因分型以及包括性别、年龄、T分期、N分期、放疗前GTVnx体积、放疗前GTVnd体积、放疗前总体积和吸烟状态的临床特征与放疗疗效行Logistic回归分析显示，N分期(OR=1.872，P=0.035)与放疗前总体积(OR=2.469，P=0.002)与放疗近期疗效相关(表 2)。
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
| HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | ||
| 性别 | - | 0.888 | |||
| 年龄 | - | 0.710 | |||
| T分期 | 1.566(1.006~2.440) | 0.047 | 1.210(0.656~2.232) | 0.541 | |
| N分期 | 2.230(1.296~3.838) | 0.004 | 1.872(1.046~3.349) | 0.035 | |
| XRCC1 codon399基因型 | - | 0.736 | |||
| XRCC1 codon194基因型 | - | 0.562 | |||
| 放疗前GTVnx体积 | 2.966(1.599~5.502) | 0.001 | 1.608(0.575~4.491) | 0.365 | |
| 放疗前GTVnd体积 | - | 0.073 | |||
| 放疗前总体积 | 2.782(1.586~4.877) | 0.000 | 2.469(1.398~4.361) | 0.002 | |
| 吸烟状态 | - | 0.531 | |||
| 常数项 | -1.714 | 0.006 | 0.037 | 0.001 | |
| 注 XRCC1：X线修复交叉互补基因1(X-ray repair cross complementary gene 1)；GTVnx：鼻咽部大体肿瘤体积(nasopharynx gross tumor volume)；GTVnd：淋巴结大体肿瘤体积(lymph node gross tumor volume) | |||||
所有患者随访6~53个月，中位随访35个月。Arg399Gln基因Arg/Arg野生型患者1、2和3年生存率分别为96.7%、93.3%和79.7%，Arg/Gln+Gln/Gln(杂合型+突变型)患者1、2和3年生存率分别为96.3%、90.7%和76.8%，两组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.115，P=0.734)。Arg194Trp基因Arg/Arg野生型患者1、2和3年生存率分别为96.5%、91.2%和74.7%，Arg/Trp+Trp/Trp(杂合型+突变型)患者1、2和3年生存率分别为96.5%、93.0%和82.1%，两组间比较，差异无统计学意义(χ2=0.342，P=0.559，表 3)。采用Cox单因素分析研究Arg399Gln基因和Arg194Trp基因的基因分型、性别、年龄、T分期、N分期、放疗前GTVnx体积、放疗前GTVnd体积、放疗前总体积与吸烟状态这些临床特征与总生存的关系显示，T分期、N分期、放疗前GTVnx、放疗前GTVnd体积、放疗前总体积和吸烟状态是影响总生存的预后因素(均P < 0.05)。进一步行Cox多因素分析显示，N分期和吸烟状态是影响总生存的独立预后因素(P=0.030，P=0.007，表 4)。
| 临床特征 | 总生存率(%) | 总生存时间均值 (月，范围) |
95%CI | ||
| 1年 | 2年 | 3年 | |||
| 性别 | |||||
| 男 | 96.5 | 91.9 | 76.5 | 48.9(11~56) | 46.160~51.561 |
| 女 | 96.4 | 92.9 | 77.6 | 48.7(15~57) | 43.789~53.551 |
| 年龄 | |||||
| ≥45岁 | 97.1 | 92.6 | 74.1 | 47.9(12~57) | 44.655~51.073 |
| ＜45岁 | 95.7 | 91.3 | 81.6 | 50.1(11~55) | 46.826~53.363 |
| T分期 | |||||
| T1 | 90.9 | 90.9 | 90.9 | 52.137~55) | 48.495~55.687 |
| T2 | 90.9 | 90.9 | 80.8 | 50.7(28~55) | 45.312~56.143 |
| T3 | 96.6 | 93.1 | 82.3 | 50.8(11~57) | 47.563~54.008 |
| T4 | 94.1 | 85.3 | 67.2 | 44.4(12~56) | 39.497~49.348 |
| N分期 | |||||
| N0~1 | 97.0 | 87.2 | 87.2 | 51.5(15~57) | 47.465~55.538 |
| N2 | 96.7 | 91.8 | 81.8 | 49.7(11~61) | 46.681~52.788 |
| N3 | 90.0 | 90.0 | 54.0 | 39.8(12~50) | 34.789~44.831 |
| XRCC1 codon399基因型 | |||||
| Arg/Arg | 96.7 | 93.3 | 79.7 | 49.1(11~57) | 45.838~52.364 |
| Arg/Gln+Gln/Gln | 96.3 | 90.7 | 76.8 | 49.0(12~56) | 45.600~52.481 |
| XRCC1 codon194基因型 | . | ||||
| Arg/Arg | 96.5 | 91.2 | 74.7 | 48.6(12~57) | 45.026~52.194 |
| Arg/Trp+Trp/Trp | 96.5 | 93.0 | 82.1 | 49.5(11~56) | 46.372~52.580 |
| 放疗前GTVnx | |||||
| < 50 cm3 | 95.0 | 92.5 | 87.2 | 53.3(14~57) | 50.170~56.466 |
| 50~100 cm3 | 96.2 | 94.3 | 76.5 | 47.4(12~56) | 43.990~50.779 |
| >100 cm3 | 90.5 | 81.0 | 57.1 | 44.0(11~55) | 37.655~50.440 |
| 放疗前GTVnd | |||||
| < 10 cm3 | 92.9 | 92.9 | 92.9 | 54.6(37~56) | 52.080~57.206 |
| 10~50 cm3 | 96.4 | 91.7 | 79.1 | 49.1(11~57) | 46.210~52.028 |
| >50 cm3 | 93.8 | 87.5 | 46.9 | 44.0(17~55) | 37.668~50.393 |
| 注 XRCC1：X线修复交叉互补基因1(X-ray repair cross complementary gene 1)；GTVnx：鼻咽部大体肿瘤体积(nasopharynx gross tumor volume)；GTVnd：淋巴结大体肿瘤体积(lymph node gross tumor volume) | |||||
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
| HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | ||
| 性别 | 1.216(0.539~2.739) | 0.638 | |||
| 年龄 | 1.942(0.865~4.363) | 0.108 | |||
| T分期 | 1.602(1.005~2.552) | 0.047 | 1.552(0.879~2.742) | 0.130 | |
| N分期 | 1.956(1.143~3.347) | 0.014 | 1.892(1.065~3.360) | 0.030 | |
| XRCC1 codon399基因型 | 0.883(0.429~1.819) | 0.736 | |||
| XRCC1 codon194基因型 | 0.809(0.394~1.657) | 0.562 | |||
| 放疗前GTVnx体积 | 1.795(1.095~2.943) | 0.020 | 1.000(0.466~2.145) | 0.999 | |
| 放疗前GTVnd体积 | 2.215(1.135~4.321) | 0.020 | 2.039(0.921~4.514) | 0.079 | |
| 放疗前总体积 | 2.076(1.120~3.850) | 0.020 | 0.888(0.341~2.313) | 0.808 | |
| 吸烟状态 | 3.128(1.277~7.661) | 0.013 | 3.626(1.414~9.296) | 0.007 | |
| 注 XRCC1：X线修复交叉互补基因1(X-ray repair cross complementary gene 1)；GTVnx：鼻咽部大体肿瘤体积(nasopharynx gross tumor volume)；GTVnd：淋巴结大体肿瘤体积(lymph node gross tumor volume)lymph node gross tumor volume) | |||||
鼻咽癌放疗敏感性是影响其放疗疗效的重要因素。DNA修复基因的SNP可导致相应的DNA修复蛋白数量或活性改变，引起不同个体对肿瘤治疗敏感性的差异[5]。目前依据遗传学特征选择合适的分子标志物作为预测指标是指导恶性肿瘤个体化治疗的趋势。其中XRCC家族是研究的热点。
XRCC1的DNA损伤修复能力大小可能改变放疗对肿瘤组织DNA的损伤，从而可能影响放疗疗效。而XRCC1基因的SNP又可影响其损伤修复能力，因此XRCC1基因SNP可能可预测恶性肿瘤的放疗敏感性。很多研究显示，XRCC1 SNP与恶性肿瘤易患性相关，但对于其与放疗疗效和生存预后的关系尚存在争议，遗传学的改变对个体放疗敏感性差异的影响是否有普遍的临床意义目前没有统一的结论[14-17]。Zhang等[4]对112例Ⅲ期食管鳞癌进行XRCC1 4种SNP与放疗敏感性的研究，其中检测的XRCC1基因包括编码区3种常见的SNP(Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln)以及1个非编码区SNP(rs3213245，C.-77 C>T)。放疗技术部分采用的是三维适形放疗(three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)，部分采用的是三维调强放疗(three dimensional intensity modulation radiation therapy，3D IMRT)。结果显示，XRCC1 4种SNP与食管鳞癌放疗有效反应率相关，提示XRCC1基因SNP可能是食管鳞癌放疗敏感性潜在的基因预测指标。而Gao等[5]纳入513例去势抵抗的前列腺癌患者(其中284例接受过放疗，229例未接受过放疗)，选择包括XRCC1 R194W (685C>T)和XRCC1 R399Q (1301G>A)在内的5个DNA切除修复基因多态性进行基因分型与总生存相关性的观察，对接受放疗的亚组患者分析显示，XRCC1单体型与前列腺癌中位总生存相关，考虑XRCC1基因多态性能够影响前列腺癌局部放疗的结果。而樊晓妹等[6]回顾性分析2008年至2009年73例子宫颈鳞癌XRCC1基因Arg194Trp和Arg399Gln SNP与放疗敏感性的关系提示，两者未见明显相关性，该研究并未说明应用的放疗技术和具体实施的放疗方案。此外，Guo等[7]对2007年至2012年的5项研究进行meta分析显示，DNA修复基因多态性并不能预测直肠癌新辅助放化疗疗效反应。
在XRCC1基因SNP预测鼻咽癌放疗敏感性的相关研究中，邰国梅等[8]运用常规二维放疗对60例无远处转移鼻咽癌患者进行XRCC1 codon399基因型与放疗敏感性相关的探讨显示，在放疗中期Gln/Gln基因型肿瘤退缩率高于Arg/Gln和Arg/Arg基因型(P=0.003), 提示XRCC1Arg399Gln基因可以预测鼻咽癌放疗中期的局部疗效，但3种基因型患者放疗后3个月的CR率比较，差异无统计学意义(P=0.198)。张和平等[10]运用常规或调强技术对100例无远处转移的鼻咽癌患者进行切除修复交叉互补基因1(excision and repair of cross complementary gene 1，ERCC1)和XRCC1基因多态性与鼻咽癌同步放化疗敏感性的研究显示，ERCC1和XRCC1基因多态性与鼻咽癌近期疗效无相关性，但与1、2和3年生存率相关。Jin等[9]对75例Ⅱ~ⅣB期鼻咽癌根治性放疗患者ERCC1 Cy8092Ala和XRCC1 SNP与生存预后关系探讨显示，XRCC1 Arg399Gln突变基因型和吸烟状态能很好预测鼻咽癌无进展生存，但该研究未具体说明所采用的放疗技术，根据研究纳入时间2008年至2009年推测，放疗可能为常规二维技术。
本研究对接受根治性IMRT治疗的114例Ⅲ~ⅣA期鼻咽癌患者进行XRCC1 codon399和XRCC1 codon194 SNP与近期疗效和生存期的观察表明，XRCC1 codon399和XRCC1 codon194 SNP与鼻咽癌放疗后的近期疗效无关，不同基因型总生存率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，提示XRCC1基因SNP并不能作为鼻咽癌放疗疗效与生存预后的预测指标。而N分期和放疗前的肿瘤总体积与近期疗效相关，同时N分期吸烟状态是总生存的独立预后影响因素。本研究对于XRCC1基因多态性与放疗疗效和预后的结果与上述研究结果不尽相同[4-10]，推测可能是由于肿瘤的发生是多因素、多阶段和多基因综合作用的过程，是外因和内在个体遗传因素交互的结果。多数研究样本量均较少，且为回顾性研究，受样本量的限制，对所探讨检测的基因型比例可能存在偏倚。并且仅对某1个或某2个基因或位点进行分析具有一定局限性[18]。而上述研究中只有Gao等[5]针对的是XRCC1单体型进行评价。目前随着放疗技术的发展和成熟应用，IMRT能对靶区实现个体化的精准放疗，有别于以往传统二维放疗和3DCRT，从而能够获得更好的生物学效应和放疗疗效[19-20]，而体现在对不同基因型的肿瘤组织所造成DNA损伤修复能力的差别则可能会缩小，这种差异的缩小在本身对放疗就有很好敏感性的鼻咽癌中可能会更突出。而对同一肿瘤，选择不同分期的患者以及运用不同的放疗技术手段等外在临床特征因素和不同的评价标准观察，也会造成研究结果存在差异。本研究所有鼻咽癌均为局部晚期患者，均接受主流的根治性IMRT治疗，为研究提供治疗参数上的统一，从而减少研究对象组间的异质性。目前通过少数基因SNP去预测肿瘤放疗疗效与预后还过早，基因多态性的存在对DNA修复能力的影响，能否改变个体放射敏感性，尚缺乏足够的循征医学证据支持。未来应该寻求更大样本多中心的研究，更进一步探究包括不同基因SNP等在内的遗传因素在预测放疗敏感性方面的价值，为鼻咽癌基于分子标志物的个体化的放疗提供更有力的理论支持。
| [1] |
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