2019, Vol. 34文章信息
- 徐兴, 郑志超, 张涛, 赵岩, 郑国良, 雍靖康
- Xu Xing, Zheng Zhichao, Zhang Tao, Zhao Yan, Zheng Guoliang, Yong Jingkang
- 进展期胃癌新辅助化疗肿瘤退缩分级的临床病理相关性研究
- Clinicopathological correlation of tumor regression grade in advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy
- 实用肿瘤杂志, 2019, 34(4): 316-320
- Journal of Practical Oncology, 2019, 34(4): 316-320
基金项目
- 辽宁省自然科学基金（20170540567）
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作者简介
- 徐兴(1993), 男, 湖北黄冈人, 住院医师, 硕士生, 从事胃癌新辅助化疗及外科治疗相关研究.
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通信作者
- 郑志超, E-mail: drzhengzhichao1@163.com
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文章历史
- 收稿日期：2018-07-07
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胃癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一，胃癌的全球发病率居第5位，死亡率位居第3位，我国胃癌每年新增病例>50万例，早期诊断率低，以进展期胃癌为主(>70%)，5年总体生存率≤30%[1-4]。MAGIC试验和FNCLC/FFCD9703试验研究结果证实，与单独手术比较，围手术期化疗联合手术能提高患者总体生存率和无瘤生存率[5-6]。新辅助化疗能够降期并提高根治性切除率和远期生存率。患者总体中位生存期及无瘤生存期仍然是胃癌新辅助化疗疗效评估的金标准，也是临床研究的终点[7]，然而在肿瘤的各个发展阶段，需要根据不同的病情适时地选择不同的诊治策略，新辅助化疗的疗效判别有利于术后辅助化疗方案的甄选。目前针对胃癌新辅助化疗疗效评价体系主要有解剖影像学(RECIST标准[8]，CT和超声胃镜等)、血清肿瘤标志物[9][糖链抗原125(carbohydrate antigen 125，CA-125)、CA-199、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)和CA-724等]以及分子影像学(PET)[10]和分子标志物[11-12](腺苷酸合成酶、瘦蛋白和四氢叶酸还原酶等)，前2种临床上已广泛应用，在评价新辅助化疗疗效方面有一定的临床价值。肿瘤退缩分级(tumor regression grade，TRG)是一种对新辅助化疗后切除的肿瘤进行病理形态学评估的分级标准，常用以评估化疗疗效及预测患者预后。多项关于直肠癌的新辅助化疗疗效评估研究证实，TRG分级与化疗反应、预后有相关性，在预测生存和临床诊治决策制定中有重要意义，而在胃癌新辅助化疗疗效评估等方面的研究相对较少[13]。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2013年1月至2014年1月于辽宁省肿瘤医院胃外科行新辅助化疗联合根治性手术治疗的胃癌患者120例。其中男性89例，女性31例；年龄28~70岁，中位年龄58岁。入选标准：(1)胃镜检查及病理证实为胃腺癌患者；(2)术前临床分期为进展期胃癌，行2~4个周期新辅助化疗，术中探查及术后病理提示无远处转移和腹膜转移；(4)行标准D2根治术或D2+根治术。排除标准：(1)残胃癌患者；(2)临床数据不完整；(3)术前行放疗或放化疗联合或靶向治疗；(4)≥2处病灶。
1.2 疗效评估标准CT评估:256层增强CT检查，胃充盈良好，胃增强+三维重建，由2位经验丰富的影像专科医师进行评估，如果结果有异议则由第3位医师评估。RECIST1.1评价标准：完全缓解(complete response，CR)为所有目标病灶消失，病理性淋巴结短径＜10 mm；部分缓解(partial response，PR)为与基线病灶长径总和比较缩小≥30%；疾病稳定(stable disease，SD)为与基线病灶长径总和比较，缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展(progressive disease，PD)为目标病灶长径总和增大≥20%或出现新病灶[8]。
TRG分级(Mandard标准)：1级为弥漫大量纤维化等病理学特征，无肿瘤残余；2级为明显纤维化等病理学特征，稀少肿瘤细胞残余；3级为比较明显的纤维化等病理学特征，较多肿瘤细胞残余，但纤维化多于肿瘤；4级为少见纤维化病理学特征，肿瘤多于纤维化；5级为无纤维化病理学特征，大量肿瘤细胞残余，侵袭性表现。其中1~2级为疗效较好，3级为疗效一般，4~5级为疗效差。
1.3 治疗化疗方案：SOX方案(替吉奥：体表面积＞1.50 m2，60 mg/次；体表面积1.25~1.50 m2，50 mg/次；体表面积＜1.25 m2，40 mg/次)，2次/d，第1~14天；奥沙利铂130 mg/m2，第1天)或XELOX方案(卡培他滨1 000 mg/m2，2次/d, 第1~14天；奥沙利铂130 mg/m2，第1天)。连续2~4个周期。
1.4 统计学分析使用SPSS 23.0统计分析软件处理数据。计量资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验。多因素分析采用Logistic回归分析，一致性采用Kappa检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 TRG与临床病理资料的关系120例胃癌患者经2~4个周期新辅助化疗后，肿瘤退缩分级(TRG分级，Mandard分级系统)TRG 1~2级(疗效较好)36例，TRG 3级(疗效一般)44例, TRG 4~5级(疗效较差)40例。RECIST1.1评价标准评估化疗疗效，CR 4例，PR 65例，SD 45例，PD 6例。
TRG分级和相关临床病理因素的单因素分析显示，TRG分级在肿瘤大小、组织分型、侵及深度、Lauren分型、分化程度、脉管癌栓或神经侵犯、Borrmann分型和TNM分期方面比较，差异均具有统计学意义(均P＜0.05，表 1)，而在性别、年龄、部位、组织类型和淋巴结转移(pN)方面比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)。多因素分析显示，侵及深度(pT)与TRG分级相关(P=0.028，表 2)。
| 临床病理特征 | TRG分级(n=120) | P值 | ||
| 1~2级 (n=36) |
3级 (n=44) |
4~5级 (n=40) | ||
| 性别 | 0.113 | |||
| 男 | 30(33.7) | 28(31.5) | 31(34.8) | |
| 女 | 6(19.4) | 16(51.6) | 9(29.0) | |
| 年龄 | 0.134 | |||
| ≤60岁 | 17(23.3) | 29(39.7) | 27(37.0) | |
| ＞60岁 | 19(40.4) | 15(31.9) | 13(27.7) | |
| 部位 | 0.911 | |||
| 下部癌 | 25(30.9) | 30(37.0) | 26(32.1) | |
| 非下部癌 | 11(28.2) | 14(35.9) | 14(35.9) | |
| 肿瘤大小 | 0.041 | |||
| ≤5 cm | 28(34.6) | 32(39.5) | 21(25.9) | |
| ＞5 cm | 8(20.5) | 12(30.8) | 19(48.7) | |
| 组织分型 | 0.052 | |||
| 腺癌 | 30(37.0) | 27(33.3) | 24(29.6) | |
| 非腺癌 | 6(15.4) | 17(43.6) | 16(41.0) | |
| 分化程度 | 0.038 | |||
| 高、高中、中 | 21(42.0) | 17(34.0) | 12(24.0) | |
| 低、低中、未分化 | 15(21.4) | 27(38.6) | 28(40.0) | |
| 脉管癌栓或神经侵犯 | 0.044 | |||
| 无 | 30(37.0) | 28(34.6) | 23(28.4) | |
| 有 | 6(15.4) | 16(41.0) | 17(43.6) | |
| Lauren分型 | 0.003 | |||
| 肠型 | 31(40.8) | 25(32.9) | 20(26.3) | |
| 弥漫型或混合型 | 5(11.4) | 19(43.2) | 20(45.5) | |
| Borrmann分型 | 0.011 | |||
| Ⅰ、Ⅱ | 21(45.7) | 12(26.1) | 13(28.3) | |
| Ⅲ、Ⅳ | 15(20.3) | 32(43.2) | 27(36.5) | |
| 浸润深度(pT) | ＜0.01 | |||
| T0 | 9(100.0) | 0(0.0) | 0(0.0) | |
| T1~2 | 13(30.0) | 8(30.8) | 5(19.2) | |
| T3~4 | 14(16.5) | 36(42.4) | 35(41.2) | |
| 淋巴结转移(pN) | 0.227 | |||
| N0 | 17(43.6) | 13(33.3) | 9(23.1) | |
| N1 | 5(38.5) | 4(30.8) | 4(30.8) | |
| N2 | 7(25.9) | 9(33.3) | 11(40.7) | |
| N3 | 7(17.1) | 18(43.9) | 16(39.0) | |
| 病理分期(pTNM) | ＜0.01 | |||
| Ⅰ | 15(57.7) | 17(26.9) | 4(15.4) | |
| Ⅱ | 11(50.0) | 6(27.3) | 5(22.7) | |
| Ⅲ | 10(13.9) | 31(43.1) | 31(43.1) | |
| 临床病理特征 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | 自由度 | P值 | OR值(95%CI) |
| 肿瘤大小 | -0.446 | 0.3873 | 1.448 | 1 | 0.229 | 0.627(0.294~1.340) |
| 组织分型 | 0.019 | 0.4245 | 0.002 | 1 | 0.964 | 1.019(0.444~2.343) |
| 分化程度 | -0.119 | 0.5054 | 0.056 | 1 | 0.887 | 0.887(0.330~2.390) |
| 脉管癌栓或神经侵犯 | -0.197 | 0.4048 | 0.237 | 1 | 0.626 | 0.821(0.371~1.815) |
| Lauren分型 | -0.559 | 0.5191 | 1.160 | 1 | 0.281 | 0.572(0.207~1.581) |
| Borrmann分型 | -0.103 | 0.4166 | 0.061 | 1 | 0.806 | 0.903(0.399~2.042) |
| 浸润深度(pT) | -1.059 | 0.4818 | 4.829 | 1 | 0.028 | 0.347(0.135~0.892) |
在评估新辅助化疗疗效方面，新辅助化疗后肿瘤退缩分级(TRG分级，Mandard标准)与RECIST1.1标准分级具有相关性(P＜0.01，表 3)和一致性(1~3级对应CR/PR，4~5级对应PD/SD，Kappa值为0.472，P＜0.05)。TRG分级预测RECIST1.1标准评估化疗疗效(1~3级对应CR/PR，4~5级对应PD/SD)的敏感度为87.0%，特异度为58.8%。
| 疗效 | TRG分级 | 合计 | ||||
| 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 5级 | ||
| CR | 1 | 3 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| PR | 7 | 20 | 29 | 9 | 0 | 65 |
| SD | 1 | 4 | 16 | 23 | 1 | 45 |
| PD | 0 | 0 | 1 | 4 | 1 | 6 |
| 合计 | 9 | 27 | 45 | 37 | 2 | 120 |
| 注 CR:完全缓解(complete response)；PR:部分缓解(partial response)；SD：疾病稳定(stable disease)；PD：疾病进展(progressive disease) | ||||||
胃癌是消化系统常见的一种恶性肿瘤，虽然手术是治愈进展期胃癌的唯一方法，但对于进展期胃癌的治疗仍然是基于多学科协作的综合性治疗[14]。新辅助化疗可以降期、提高根治性切除率、消除肿瘤微转移灶并提高远期生存率, 而术后的化疗或放疗可以降低术后复发率，改善患者的预后[15-16]。对于胃癌辅助治疗后的疗效评估目前没有统一标准，预后是评估辅助治疗疗效的最终目标。而预后需要长时间的随访，在胃癌的整个治疗过程中需要不断进行阶段性疗效评估，以便为后续治疗提供指导依据。新辅助化疗疗效评估可能有利于术后化疗方案的选择[17]。
辅助治疗后肿瘤常呈现出变性、坏死、组织纤维化和炎性细胞的浸润等病理形态的改变，肿瘤退缩分级(TRG分级)又称病理反应分级，是对肿瘤辅助治疗后病理形态的改变的一种疗效评估标准。常用于肿瘤的术前放疗、化疗和靶向治疗的疗效评估，也可评估预后[18-19]。常见的肿瘤退缩分级有Becker、Dworak、Mandard和Rodel等标准[20-23]。Mandard分级标准是1994年首次提出对食管鳞癌接受新辅助治疗(顺铂联合放疗)疗效评估的一类分级标准，随后，Mandard分级标准也用于结直肠放疗和化疗疗效的评估，而在胃癌辅助治疗疗效评估方面的研究相对较少。一项192例胃癌新辅助化疗的回顾性研究报道肿瘤退缩分级(Mandard和Becker标准)与肿瘤的分化程度、T分期(术后病理)和N分期(术后病理)相关[24]。本研究通过回顾性分析120例胃癌患者TRG分级(Mandard分级标准)与临床病理因素的关系发现，TRG分级在肿瘤大小、组织分型、分化程度、脉管癌栓或神经侵犯、Lauren分型、Borrmann分型、侵及深度(pT)及病理分期(pTNM)方面，差异均具有统计学意义(均P < 0.05)。TRG分级1~2级(疗效较好)患者肿瘤体积较小，侵及的深度较浅及术后病理分期较早，证实新辅助化疗在胃癌综合治疗中的价值，即降期和提高根治性切除率。其次，组织类型为非腺癌型(印戒细胞癌和黏液腺癌等)、分化程度差(低分化和未分化)、有脉管癌栓或神经侵犯、Lauren分型为弥漫型或混合型、Borrmann分型为Ⅲ和Ⅳ型的胃癌患者，肿瘤退缩分级(TRG分级)多为4~5级，新辅助化疗疗效差。所以这部分患者在术后化疗方案选择上，不仅考虑以氟尿嘧啶类联合铂类的SOX方案和XELOX方案，还应该积极寻找可能更加有效的辅助治疗方案。
影像学评估辅助治疗疗效的RECIST标准是在WHO标准上基础上改进的一种新的评估体系，具有易操作性及可重复性高的优点，而且其评估辅助治疗疗效的准确性与WHO标准相当，RECIST标准已广泛用于实体瘤疗效的评估[8]。本研究比较120例胃癌患者新辅助化疗前、后肿瘤影像学改变，采用RECIST1.1标准评价新辅助化疗疗效，RECIST1.1标准与肿瘤退缩分级(TRG)具有相关性与中、高度一致性，TRG可作为胃癌新辅助化疗疗效评估的一项参考指标。在胃癌新辅助化疗过程中，通过RECIST标准可以评估新辅助化疗疗效，及时调整化疗方案并且可筛选出新辅助化疗受益患者，进而避免应新辅助化疗延误手术时机。但是在新辅助化疗过程中，肿瘤发生变性、坏死、纤维化和炎性改变，可能短期内在影像学上不表现肿瘤的退缩、体积的缩小(疗效评估SD)，RECIST1.1标准不能准确评估化疗疗效，而TRG分级通过病理学残存肿瘤细胞及纤维化的比例改变来评估化疗疗效，其敏感度可能更高，因而可更好指导术后辅助化疗方案的选择。其次对于老年和造影剂过敏等有增强CT扫描检查禁忌证的患者或部分肿瘤标志物正常的进展期胃癌患者，RECIST1.1标准或肿瘤标志物的变化不能很好应用于胃癌新辅助化疗疗效的评估，TRG分级可作为一种替代指标指导疗效的判别。
综上所述，进展期胃癌新辅助化疗肿瘤退缩分级(TRG分级，Mandard标准)与肿瘤的大小、组织分型、分化程度、脉管癌栓或神经侵犯、Lauren分型、Borrmann分型、侵及深度及病理分期有关，TRG分级在评估新辅助化疗疗效与RECIST标准在一定程度上具有相关性和一致性，肿瘤退缩分级可作为评估胃癌新辅助化疗疗效一种参考指标。
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