随着生活方式和饮食结构的改变，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的发病率和死亡率仍在逐年升高，是第三大肿瘤致死性疾病^[1]。尽管对CRC发病机制展开大量研究，也付出很大的努力，然而对其机制仍然不甚明了。越来越多的证据提示，遗传和表观遗传导致的基因表达谱的改变与CRC的发生和发展密切相关^[2]。微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一类长度约为19~24个核苷酸的小型非编码RNA(noncoding RNA，ncRNA)，是表观遗传学中的重要内容，通过与目的基因翻译结合，抑制靶基因表达，参与调控人类30%的蛋白质的表达^[3]，在肿瘤的生长、凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用。近年的研究提示，miRNA-145与CRC关系较为密切。本文就相关研究进行综述，评估其潜在临床价值，为实现临床应用转化提供理论基础。

1 miRNA-145在结直肠癌中的表达及其调控机制

Li等^[4]通过检测45对结直肠癌及癌旁组织样本发现，癌旁组织中miRNA-145表达水平是癌组织中的4~5倍，正常肠上皮细胞株的miRNA-145表达水平是结直肠癌细胞株SW620的8.2倍。Li等^[5]通过临床特征分析发现，癌组织中miRNA-145低表达患者淋巴结转移和远处转移的发生率高于高表达患者，低表达miRNA-145提示患者存在较差的临床分期(Ⅲ期或Ⅳ期)，Yuan等^[6]研究提示，高表达miRNA-145参与结直肠癌患者淋巴结转移，热休克蛋白27表达的上调是其关键分子。然而，Eriksen等^[7]研究发现，miRNA-145的表达与患者临床病理特征(包括临床分期、淋巴结转移和远处转移等)并无明显相关。

miRNA-145表达调控机制研究显示，长链非编码RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)结肠癌相关转录因子2(colon cancer-associated transcript-2，CCAT2)可通过与核内miRNA-145启动区域结合，抑制miRNA-145往细胞质中释放^[8]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)家族在复杂的miRNA网络调控中具有重要作用。在结直肠癌中，PPARγ通过直接与miRNA-145的表达启动转录起始区的PPAR反应元件(PPAR response element，PPRE)结合，上调miRNA-145的表达，发挥抑癌作用^[9]。另外，结直肠癌中circRNA_001596可以发挥“海绵样”作用吸附miRNA-145，使其有效表达量下降而逆转miRNA-145在结直肠癌中的抑癌作用^[10]。

以上研究显示，miRNA-145在癌组织中的表达低于癌旁组织，然而miRNA-145表达与结直肠癌患者临床特征相关性各项研究结果并不相同，其表达调控机制是个复杂的网络。相关的检测手段和标本质量等是上述结果差异的重要原因，为明确相关结果及关键机制，仍需展开进一步研究。

2 miRNA-145在结直肠癌的生长、侵袭和转移中的作用

作为抑癌基因，miRNA-145在结直肠癌细胞中的表达低于正常肠上皮细胞，且高表达miRNA-145能够抑制结肠癌细胞SW620的增殖^[4]。类似的现象在HCT116、Caco-2、HT-29和SW480等多种结直肠癌细胞中观察到，且参与抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移过程^[11-13]。细胞增殖机制研究提示，mi-RNA-145靶向阻遏胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)的表达，将结肠癌细胞HCT116阻断在G₂期而抑制其继续增殖^[11]；也可靶向阻遏胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)的表达，将结肠癌细胞Caco-2、HT-29和SW480等阻断在S期而抑制其继续增殖^[12]；但是，La Rocca等^[14]研究发现，缺乏3’UTR的IRS-1不能被miRNA-145调控，肠癌细胞也因此免于miRNA-145诱导的生长抑制，缺乏3’UTR的IGF1R也不能被miRNA-145调控，然而不能阻断miRNA-145对结肠癌细胞增殖能力的抑制，因此，IRS-1是miRNA-145抑制结直肠癌细胞增殖的重要分子。在侵袭转移机制方面研究提示，miRNA-145可通过阻遏成红细胞细胞转录因子相关基因[erythroblast transformation-specific (ETS) related gene，EGR]^[5]、桩蛋白^[15]、成束蛋白^[16]和Klf5^[17]等表达而抑制结肠癌细胞侵袭转移，也可以通过作用连环蛋白δ-1导致结肠癌DLD-1细胞β-catenin核转运异常，阻断Wnt/β-catenin信号，抑制上皮标志物E-caherin的表达，最终抑制结肠癌细胞迁移和侵袭^[18]。

3 miRNA-145在结直肠癌早期诊断中的作用

早期诊断和早期治疗是改善结直肠癌患者生存预后的有效手段^[19]。然而，多数患者就诊时已是中晚期，缺乏有效、便捷、敏感的分子标志是其主要原因之一。研究表明，miRNA-145表达的下调发生在腺瘤样结肠息肉易感基因(adenomatous polyposis coli，APC)基因突变前^[20]，且在结直肠癌癌前病变(腺瘤性息肉)中就有miRNA-145不同程度的表达下调^[21]，因此，miRNA-145可能参与结直肠癌的早期事件。Peng等^[22]开展一项关于miRNA在结直肠癌早期诊断中作用的研究，共检测包含miRNA-145和miRNA-378*等在内的96个miRNA在32对结直肠癌组织和癌旁组织标本中的表达，发现miRNA-145与miRNA-378*在癌组织中的表达低于癌旁正常组织，通过临床分期比较发现，miRNA-378*在Ⅱ期结直肠癌中的表达高于Ⅲ期和Ⅳ期，然而，mi-RNA-145在Ⅱ期结直肠癌中的表达低于Ⅲ期和Ⅳ期。Tsikitis等^[23]的关于113例结直肠腺瘤的研究结果提示，miRNA-145在正常黏膜、腺瘤和癌前病变的表达量逐渐下降，V-Ki-ras2 kirsten鼠类肉瘤病毒癌基因(V-Ki-ras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS)突变激活胚胎干细胞样程序是结肠腺瘤到Ⅰ期癌变过程中的关键步骤，而miRNA-145可通过促进KRAS突变型结直肠癌细胞中细胞谱系分化标志的表达，抑制癌细胞的成瘤性^[24]。因此，miRNA-145表达的缺失参与结直肠癌从正常黏膜到腺瘤，再到早期癌变过程，具备作为早期诊断结直肠癌的分子标志的潜能。

4 miRNA-145在结直肠癌治疗中的作用 4.1 miRNA-145在结直肠癌化疗敏感性中的作用

奥沙利铂/氟尿嘧啶方案是目前结直肠癌的主要化疗方案^[25]。钙敏感受体(calcium-sensing receptor，CaSR)表达缺失的肠癌细胞对氟尿嘧啶具有高度的耐药性，上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的发生、肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)的形成也是其耐药和复发的重要机制。一项针对253例接受奥沙利铂/氟尿嘧啶方案化疗的结直肠癌患者研究发现，miRNA-145、miRNA-20a、miRNA-130、miRNA-216和miRNA-372等5个miRNA的联合检测对患者化疗敏感性具有较好的预测作用^[26]。对CaSR表达缺失的肠癌细胞进行相关基因检测发现，这类细胞中上皮标志E-cadherin和miRNA-145表达下降，而Snail2及波形蛋白(vimentin)表达上调。提示miRNA-145的表达与肠癌细胞EMT以及氟尿嘧啶化疗敏感相关^[27]。Findlay等^[28]研究表明，Snail2可通过抑制miRNA-145的表达，降低结直肠癌细胞对氟尿嘧啶化疗的敏感性。Nangia-Makker等^[29]研究提示，二甲双胍可协同奥沙利铂/氟尿嘧啶方案抑制结直肠癌耐药干细胞的增殖和克隆形成，其中miRNA-145表达上调和Wnt/β-catenin信号的阻断是其关键机制。DNA损伤相关基因RAD18表达的升高是结直肠癌细胞氟尿嘧啶耐药的重要因子。在一项包含150例结直肠癌患者的研究发现，miRNA-145表达降低与RAD18表达升高是结直肠癌患者不良预后的重要因子，且两者表达呈负相关，上调miRNA-145的表达可通过结合RAD18启动结合区而抑制RAD18的表达，逆转结直肠癌细胞的氟尿嘧啶耐药^[30]。在KRAS突变型的HCT116和SW480细胞中，上调miRNA-145的表达可以增强西妥昔单抗介导的抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)，增强肠癌细胞对西妥昔单抗的敏感性，促进细胞凋亡^[31]。因此，miRNA-145的表达上调可提升结直肠癌细胞对氟尿嘧啶和西妥昔单抗的敏感性。

4.2 miRNA-145在中低位局部进展期直肠癌的放化同期治疗敏感性中的作用

术前放化同期治疗是中低位局部进展期直肠癌的主要治疗策略。患者术后病理完全缓解率为15%~27%，反应率为40%~60%，寻找放化同期治疗敏感标志是目前研究热点^[32-33]。miRNA-145在患者敏感性预测中具有潜在的临床应用价值。Eriksen等^[34]通过对185例患者的分析发现，低表达miRNA-145的患者对放化疗更加敏感，患者肿瘤退缩程度达到TRG1或2的比率较高，且低表达miRNA-145的患者接受放化疗后无疾病进展生存期较miRNA-145高表达患者长，然而10年总生存期无明显差异。另一项来自于Drebber等^[35]研究提示，患者接受放化疗后miRNA-145的表达水平较放化疗前升高，治疗后肿瘤内仍然低表达miRNA-145的患者提示其肿瘤对放化疗并不敏感。因此，上调患者miRNA-145的表达而发挥抑癌作用是低表达miRNA-145的中低位局部进展期直肠癌患者对放化同期治疗敏感的重要机制。

5 结语

目前，关于miRNA-145在结直肠癌中的研究已较为深入。其参与结直肠癌发生的早期事件，在结直肠癌的发生和发展过程中发挥抑癌作用，在结直肠癌的早期诊断、化疗以及放化同期治疗敏感性的预测等各领域具有潜在的临床应用价值。然而，miRNA-145的表达与结直肠癌患者临床特征的相关性仍存在部分争议，需要进一步扩大样本和规范实验技术进行深入探讨。进一步的临床研究和机制研究也将为miRNA-145临床应用价值的挖掘及其临床转化提供更多的理论支持。