结直肠癌是临床上最常见的消化道恶性肿瘤之一。在我国，结直肠癌发病率在男性和女性中分别排名第4位及第3位，死亡率为第5位及第4位，城镇居民发病率更高^[1]。中国结直肠癌患者更年轻，术后5年总生存率比美国和欧洲低^[2]。确定有效的预后指标，有助于临床上选择合适的结直肠癌治疗方案提高疗效。研究显示，格拉斯哥预后评分(Glasgow prognostic score，GPS)^[3-6]、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)^[7-9]、血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio，PLR)^[10]、预后指标(prognostic index，PI)^[11]和小野寺预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)^[12]等炎性反应预后系统与结直肠癌患者的预后相关，但尚未有研究比较这些预后评分系统的预后价值，或将其与临床最常用的TNM分期的预后价值进行比较。本研究拟通过回顾性分析结直肠癌患者资料，比较炎性反应预后系统的预后价值，并与TNM分期的预后价值作比较。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2008年6月至2016年9月在福建医科大学附属泉州第一医院肿瘤外科行结直肠癌根治术且随访资料完整的274例原发性结直肠癌患者的临床资料进行回顾性分析。所有患者均由同一组外科医师行手术治疗，抽血检测在术前同1天进行，经术后病理组织学检查确诊。排除标准：术前伴有远处转移的病例；术前行全身化疗或局部放疗等的患者；术前发现急性炎性反应或类风湿关节炎等疾病者；其他结直肠恶性肿瘤及非结直肠癌原因导致死亡的患者。

274例患者术后2年内1~3个月随访1次，2~5年3~6个月随访1次，5年后每6个月随访1次。随访内容包括全面的病史询问、肿瘤标志物检查、电子结肠镜及腹部彩超或CT等影像学检查。生存时间按月计算，起点为手术日期，终点为结直肠癌复发或者死亡。所有患者随访至2016年12月1日。复发定义为随访过程出现影像学检查或病理组织学检查明确的新病灶。无瘤生存时间定义为从手术开始至疾病复发的时间。中位随访时间62个月。

1.2 化疗方案

术后4~6周开始进行术后辅助化疗，方案按照NCCN指南推荐标准剂量进行。在氟尿嘧啶类药物的基础上，联合铂类及蒽环类药物。化疗方案均为3周1个周期，共6个周期。完成≥4个周期的患者视为有术后辅助化疗，未完成4个周期者视为未行辅助化疗。

1.3 预后系统的评分标准

GPS、NLR、PLR、PI和PNI的分组标准见表 1。

1.4 分期系统的预后能力判断

(1) 同质性，分期系统相同亚组内患者生存情况差异不大。(2)判别力，分期系统不同亚组间的患者生存情况有差异。(3)单一趋势性, 即分期越晚的患者生存情况越差。使用线性趋势χ²检验和似然比(likelihood ratio，LR)χ²检验评估各分期系统的同质性、判别力及单一趋势性，较高的χ²值说明该分期标准的预后能力较佳。似然比χ²反映同质性。线性趋势χ²值和受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积越高，分期系统的判别力和单一趋势性越好。使用Cox比例风险模型计算从模型中分别剔除不同分期系统时其相应对数似然估计值升高大小，这个数值越大提示相应的分期对模型预后的价值贡献越大。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。组间方差齐性则采用独立样本t检验，方差不齐则采用秩和检验。率的比较使用χ²检验。小样本率的比较采用Fisher精确检验。多组计量资料比较采用One-way ANOVA分析。采用Kaplan-Meier法计算术后累积生存率, 采用Log-rank检验比较各组累积生存率的差异。多因素分析采用Cox比例风险模型。以1、3和5年生存情况为二分类变量分别计算各分期系统ROC曲线下面积，截尾于1、3和5年前的患者数据被排除。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 结直肠癌患者临床病理特征

收集274例结直肠癌患者资料，其中男性178例(64.9%)，女性96例(35.1%)，男女比例为2 :1；年龄26~82岁，(55.4±13.2)岁，中位年龄58岁；术后病理溃疡型125例，隆起型95例，其他54例；高中分化236例，低分化38例；直肠癌178例，结肠癌96例。患者术后1、3和5年的总体生存率分别为87.6%、71.5%和53.2%，中位生存时间62个月。

2.2 结直肠癌患者不同预后评分系统及临床病理资料与总生存时间的关系

单因素分析显示，术前体质量减轻、C-反应蛋白水平升高、血清白蛋白降低、GPS评分高、NLR评分高、PLR评分高、PI评分高、PNI评分高、TNM分期晚、肿瘤分化程度低以及未行辅助化疗的结直肠癌患者术后3年和5年总生存率较低，预后较差(均P < 0.05，表 2)。

将术前体质量减轻、NLR、PLR、GPS、PNI、PI、肿瘤分化程度、TNM分期和辅助化疗情况作Cox风险模型分析。GPS由C-反应蛋白及血清白蛋白组成，因此排除C-反应蛋白和血清白蛋白。而NLR和PLR均通过淋巴细胞计数产生，PI、PNI与GPS、PLR、NLR相关，因此分别采用不同Cox风险模型对其进行分析。结果显示，TNM分期(95%CI：2.713~ 6.003，P＜0.01)、GPS(95%CI：1.141~1.820，P=0.002)、NLR(95%CI：1.010~2.381，P=0.045)、PLR(95%CI：1.032~1.652，P=0.026)、PI(95%CI：1.274~2.155，P=0.002)、PNI(95%CI：1.061~ 2.033，P=0.021)和辅助化疗(95%CI：1.258~2.497，P=0.001)为结直肠癌总生存时间预后的独立危险因素(图 1，表 3)。

2.3 结直肠癌患者不同预后评分系统及TNM分期与无瘤生存时间的关系

术后无瘤生存曲线分析显示，TNM分期(95%CI：2.397~5.229，P＜0.01)、GPS(95%CI：1.205~1.940，P＜0.01)、NLR(95%CI：1.151~2.738，P=0.009)、PLR(95%CI：1.035~1.680，P=0.025)、PI(95%CI：1.425~2.435，P=0.015)、PNI(95%CI：1.033~1.982，P=0.031)和辅助化疗(95%CI：1.355~2.682，P＜0.01)为复发的独立危险因素(表 4~5)。

2.4 各预后评分系统及TNM分期的同质性、判别力和单一趋势性的比较

采用线性趋势χ²检验和似然比χ²检验评估TNM分期和以炎性反应为基础的预后评分系统(GPS、NLR、PLR、PI和PNI)的同质性、判别力及单一趋势性显示，GPS较NLR、PLR、PI和PNI具有更好的同质性(更高的似然比χ²值)、判别力及单一趋势性(更高的线性趋势χ²值)，并且与TNM分期相近(表 6)。经ROC曲线分析显示，GPS与TNM分期表现突出(图 2)，均较其他预后评分系统有更大的ROC曲线下面积，但是TNM分期具有最大的ROC曲线下面积，并且与GPS相近。结果提示，GPS在预测结直肠癌预后价值方面，与TNM分期类似，优于NLR、PLR、PI和PNI(表 7)。

3 讨论

NLR是机体炎性反应的评价指标，能体现机体免疫状态，已被证实与肺癌^[13]、肝细胞癌^[14]和胃癌^[15]的预后相关。在结直肠癌中，NLR亦被广泛研究。以往研究显示，NLR与术后无进展生存时间、总生存时间和远处转移相关^[7-8]。NLR≥5的结直肠癌患者5年生存率较高^[9]。一项对506例结直肠癌患者的研究显示，NLR＞3是无进展生存时间的独立预后因素，但并不是总生存时间的独立预后因素^[16]。NLR的界值仍未确定，各个研究中NLR的界值介于2.5~5。王智等^[17]通过对1 125例结直肠癌患者行ROC曲线分析显示，NLR=3.98作为界值时，高NLR结直肠癌患者5年生存率较低、预后不良，术前NLR是结直肠癌患者5年生存率的独立预后因素。

多个研究表明，PLR为肝癌^[18]、胃癌^[19]和肺癌^[20]的独立预后因素。对372例结直肠癌患者资料分析显示，PLR与结直肠癌术后复发相关^[10]。刘海亮等^[9]研究显示，PLR与结直肠癌的预后相关。但是，Hong等^[21]分析230例结肠癌患者的资料显示，PLR与结肠癌患者的预后无关。因此，对于PLR在结直肠癌患者的预后价值有待进一步的研究。

PNI是日本学者Onodera等^[12]建立的营养评估和手术风险预测指标，目前已广泛应用于日本胃肠外科。Nozoe等^[22]研究显示，PNI与胃癌及食管癌的肿瘤大小等临床病理特征密切相关，PNI是这2种恶性肿瘤预后的独立因素，PNI较低的胃癌和食管癌患者的预后更差。Feng等^[23]和Kanda等^[24]在胰腺癌中的研究也得到相似的结果。常颖智等^[12]对老年直肠癌患者分析显示，PNI与患者的营养状态和手术风险相关，并且是总生存时间的独立预后因素。PI与肺癌预后相关^[25]。Proctor等^[11]比较以炎性反应为基础的预后评分系统(mGPS、NLR、PLR、PI和PNI)在多种恶性肿瘤(包括结直肠癌)中的预后价值显示，mGPS及PI是恶性肿瘤独立的预后因素。因此对于PI及PNI在结直肠癌患者中的预后价值仍需进一步研究。

GPS与胃癌^[22]、肝癌^[23]、肺癌^[24]和胰腺癌^[25]等多种恶性肿瘤的预后相关。国内外多项研究显示，GPS是结直肠癌术后总生存时间的独立预后因素, 并且与术后并发症相关^[3-4]。肖春红等^[5]分析219例手术治疗的直肠癌患者显示，术前GPS与术后TNM分期、Dukes分期相关，并且是总生存期的独立预后指标。范俊等^[6]对322例进展期结直肠癌患者(Ⅱ、Ⅲ期)的研究表明，mGPS与结直肠癌术后局部复发、远处转移和5年无瘤生存相关。这些研究均未将PI和PNI纳入研究，也未将GPS与其他炎性反应指标及临床上最常用的TNM分期对结直肠癌的预后价值进行比较。

GPS包括术前血清CRP和白蛋白2个受系统性炎性反应(systemic inflammatory response，SIR)影响的指标，通过术前生化检查获得评分。CRP是肝细胞合成的对炎性反应的急性期反应物，并由白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等致炎细胞因子进行调节，C-反应蛋白水平可以提示全身炎性反应的程度。已有多个研究表明，术前CRP水平升高与结直肠癌的不良预后^[26]以及术后并发症相关^[27]。恶性肿瘤患者常因机体消耗以及营养不良导致低蛋白血症。血清白蛋白水平是围手术期营养指数，可反映机体的营养状态^[28]。研究显示，血清白蛋白可以反映机体的营养状态及免疫抑制状态，并与恶性肿瘤的发生和发展密切相关^[29-30]。

本组资料分析显示，术前GPS、PLR、NLR、PI、PNI和TNM分期与结直肠癌患者的术后总生存时间及无瘤生存时间相关，术前TNM分期晚、炎性反应预后评分系统(GPS、NLR、PLR、PI和PNI)评分高的患者术后3年和5年生存率均较低，无瘤生存时间均更短。进一步多因素分析显示，TNM分期、GPS、NLR、PLR、PNI和PI均为结直肠癌患者术后总生存时间及无瘤生存时间的独立预后因素。对这些预后因素的同质性、判别力、单一趋势性及对模型预后价值大小的比较显示，GPS较其他以炎性反应为基础的预后评分系统(NLR、PLR、PI和PNI)具有更好的预后价值，并接近TNM分期对结直肠癌的预后价值。本研究存在一些不足，如本研究为单中心研究、患者例数较少和观察时间较短等。因此，需要进行多中心、大样本的研究作进一步分析。