放射性心脏损伤(radiation induced heart disease，RIHD)包括急性放射性心脏损伤和慢性放射性心脏损伤，是患有胸部恶性肿瘤的患者在接受放疗中较为常见的不良反应^[1]。需要进行左侧胸部或纵隔放疗的患者较易出现心功能损伤^[2-4]。胸部肿瘤的放疗对患者心肌组织、心包膜、心脏瓣膜、心脏大冠状动脉和小血管以及传导系统产生影响，其中最常见的是心脏损伤。若此类患者既往有心血管病史，则更易发生放射性心脏损伤。放疗心功能损伤常表现为放射性心包炎、心包积液、心肌纤维化、心肌收缩力下降、冠心病以及心功能不全等。随着恶性肿瘤患者治疗有效率提高，生存期延长，这些改变则成为影响患者预后及生活质量的重要方面^[5-7]。中老年人群肺癌、食管癌和乳腺癌等各种癌症的发病率比年轻人高，而以上提到的这几类癌症确诊后常需要接受胸部放疗，同时，中老年人群冠心病发病率较高。对于既往有冠心病的患者，若再接受胸部放疗，则更易导致心功能受损。因此，有关胸部放疗对有冠心病史患者的心功能及生活质量影响需进行进一步的研究。

1 放射性心脏损伤原因 1.1 患者自身因素

对于接受放疗的乳腺癌患者，心脏功能损伤与年龄、体质量和肿瘤位置有关^[8]。心脏的解剖位置、最大心脏深度也能影响左乳放疗产生的心脏毒性。对于需要接受胸部放疗的其他恶性肿瘤，可能也存在此类相关性，有待进一步研究。若患者本身患有冠心病，则更易发生放射性心脏损伤。

1.2 外在因素 1.2.1 受照射剂量

RIDH的发生与心脏所受照射剂量呈线性关系。一般认为，RIDH多在心脏接受放疗剂量60~70 Gy时出现。通常认为 < 40 Gy是安全的，但对于低剂量放疗(＜40 Gy)，依然会出现放射性心脏损伤；当心脏接受放射剂量>0.5 Gy时，放射性心脏损伤发生的风险与剂量成正相关^[9]。但对于冠心病患者，该数据并不适用，所以在胸部放疗有可能照射心脏时，须提前了解患者是否有冠心病等心脏病史。

1.2.2 受照射心脏体积

剂量相同时，受照心脏组织容积越大，RIDH的发生率越高。心脏V60(心脏受照容积)是RIDH发生的独立危险因素。因此，预防RIDH需避免对心脏进行照射，如无可避免，尽量控制心脏总受放射线照射的体积≤60%^[10]，但这一数据是针对无既往心脏病史的患者的，对于冠心病患者仍有待进一步研究。

1.2.3 合并化疗

同步放化疗结束时，与单纯放疗比较，急性放射性心肌损伤发生率并不增高，但相对于后者，远期心脏射血功能失调发生率升高。

1.2.4 合并靶向治疗

曲妥珠单抗联合放疗是导致乳腺癌患者心脏左室射血分数降低的重要因素^[11]。对于胸部肿瘤的常用靶向药物，如西妥昔单抗和帕妥珠单抗等，单独使用都有导致左心室功能不全的潜在风险，但目前该类药物与放疗联合应用对心脏的损伤的相关研究较少。

2 放射性心脏损伤机制

放疗导致心脏损伤的机制主要包括4点。(1)血管内皮受损：放疗导致氧化、DNA破坏和炎性反应进而使心脏冠状动脉或小血管血管内皮受损。(2)微血栓形成：放疗使心肌纤维化，同时早期局部纤维溶解受到抑制，使细胞内沉积大量纤维素，血管内形成微血栓^[12]；放疗使小鼠心肌间质和小血管周围有不同程度胶原纤维沉积改变^[13]。(3)较大面积心肌细胞受损：血管壁破坏、微血栓形成，导致心肌毛细血管减少，供血不足使心肌细胞缺血、变性、纤维化、最终死亡。(4)继发改变：自身免疫功能改变以及血管、淋巴回流出现障碍，最终导致心脏出现不可逆性的损伤。

对于冠心病患者，放疗致使心脏损伤的发生率较无冠心病患者高，其机制如下：(1)冠状动脉位于心外膜的表面，行放疗时射线可穿透心外膜，直接损害冠状动脉；(2)射线会使原有冠状动脉粥样硬化加剧，以至冠状动脉内膜纤维组织进一步增生和加厚，进而导致管腔狭窄加重；(3)冠心病除大冠状动脉粥样硬化改变外，仍存在心脏小血管血栓形成，这种病理生理改变，致使放射损伤更易出现。

3 心功能损伤临床表现 3.1 症状

放疗引起的放射性心功能损伤症状一般出现较晚，出现症状后，临床上多难以与放疗反应联系起来。急性放射性心脏损伤可表现为放疗后心慌和胸闷等。冠心病患者本身多存在心慌、胸闷和胸痛等症状，较易忽视放疗引起的心脏损伤所产生的症状。

3.2 体征

检查心脏多无阳性体征，较多发生的为心律不齐，严重心包炎时可闻及心包摩擦音。

4 冠心病患者的病理生理异常

根据病理生理机制，冠心病包括慢性稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)，而ACS又被分为ST段抬高性急性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高性急性冠状动脉综合征，后者又包括不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)和非ST段抬高的急性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)。其中猝死是最严重的一种ACS临床类型。

病理生理异常包括5种。(1)微血管病变：包括微小血管重构、血管内皮功能损伤及血管平滑肌功能障碍。(2)炎性反应：炎性反应导致内皮功能损伤，进而导致血管粥样硬化加重、斑块破裂，最终导致血栓形成。(3)斑块破裂：粥样斑块形成的过程多数是稳定的，但斑块破裂、血栓形成致使冠心病患者此过程由稳定转变为不稳定。(4)血栓形成：冠状动脉管腔在短时间内急剧缩小，从而出现急剧的心肌氧供不足，是导致ACS的主要原因，而以上情况多是由于血栓形成导致；血栓形成的主要因素则是炎性反应和粥样斑块破裂。(5)血液流变因素：血液黏度增高和红细胞膜或血红蛋白结构异常易导致冠心病。易引起贫血性心脏病、心室舒张充盈期缩短、冠状动脉微循环灌注量下降和心肌缺血缺氧。

因上述特点，与既往无冠心病的患者比较，冠心病患者在接受胸部放疗时放射性心脏损伤的发生率更大，所受损伤也更严重。

5 心功能损伤临床监测 5.1 心肌细胞活检

该检查敏感度和特异度极高，但属于有创性检查，临床上很少会有应用。

5.2 肌钙蛋白T/肌钙蛋白I(cardiac troponin T/cardiac troponin I，cTnT/cTnI)

cTnT/cTnI检查较敏感，可以在左室射血分数发生变化前，检测出相关变化。患者肌钙蛋白升高发生率与心脏受照剂量成正比，当心脏受照剂量达到≥40 Gy时，该标志物升高的阳性率会大幅增加^[14]。该类标志物可作为放疗过程中动态监测心功能的指标。

5.3 B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)

BNP是最敏感的反映心脏容量负荷的标志物，有助于充血性心力衰竭的诊断。BNP升高时，一般反映有左心室功能的受损^[15]。BNP可反映胸部放疗后出现的左室功能不全，且该标志物较为敏感，在损伤的亚临床阶段就可出现升高。

5.4 心电图

心电图是最常见的无创检查手段，对于心肌缺血和心肌传导功能障碍的监测较为敏感，而且心电图异常改变是急性放射性心肌损伤临床主要表现^[12]。

5.5 24 h心电图

对于临床怀疑有心律失常的患者，若心电图难以捕捉，则24 h心电图有很高的诊断作用。

5.6 心脏多普勒超声

心脏多普勒超声在评价心室的收缩和舒张功能方面的作用是无可替代的，心脏超声中的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)是较常用评价心功能的指标。整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)及心肌应变率成像技术(strain rate imaging，SRI)可用来测量心肌变形。对于无症状的放射性心脏损伤，该检查有重要意义，能指导临床医师在患者出现症状前做出处理。

5.7 多普勒组织成像(Doppler tissue imaging，DTI)

DTI研究局部心肌组织的运动功能，可用来评估局部心肌舒缩功能。对于监测胸部放疗患者早期的心脏功能，DTI无可取代^[16]。

5.8 影像学

X线片可观察有、无心包积液。心脏CT检查显示心包积液的具体位置以及心包积液的量。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)较CT检查更为清楚，对于心脏结构异常也有意义，可用于LVEF未见明显异常、以上方式不能明确左室功能是否受损的患者^[17]。心脏PET-CT检查融合数据易于确定冠状动脉供血异常的血管位置及血管内的斑块和钙化的分布情况，但该检测手段较为昂贵，目前临床上应用较少。

在临床上需根据患者实际情况，采用以上手段有计划地监测心律失常、心肌缺血事件和心包疾病等放射性心脏损伤。

6 心脏损伤对冠心病患者影响 6.1 心包疾病

放疗导致的心包损伤最常见的是心包积液和心包炎。其机制是原有的心脏结缔组织被纤维样渗出以及心包纤维化替代，由于解剖结构，壁层心包较脏层心包更易受放疗损伤。对于冠心病患者，会加重心力衰竭的发生率。

6.2 心肌损伤

由于内皮细胞在照射急性期会出现改变，因此高剂量的照射会导致心肌细胞坏死。放疗导致的心肌纤维化进而出现的心室功能异常临床上很少有明显的不适表现。但是Veinot等^[18]在尸体解剖中发现，心脏接受放射的患者心肌发生纤维化的发生率很高，约为63%。在冠心病患者本身存在心肌缺血的情况下，放疗导致的心肌损伤会产生较明显的临床表现，严重者会出现充血性心力衰竭。

6.3 冠状动脉疾病

研究表明，若患者既往有接受胸部放疗史，则其冠心病发生率较未接受放疗的患者增加^[19-20]。同样，对于有既往冠心病史的患者，心脏受照更易引起冠状动脉和心脏微循环狭窄，临床上心绞痛和心力衰竭等的发生率增高，患者甚至会出现猝死^[21]。

7 不同放疗技术的剂量学比较

放射性心脏损伤与放疗技术有很大关系，临床上较常用的放疗技术包括以下4种。

7.1 常规放疗(conventional radiotherapy，CRT)

CRT为二维照射，技术局限，靶区内剂量分布不均匀，对周围正常组织照射剂量大，易产生较大损伤，由于胸部肿瘤与心脏相邻，放疗时心脏不可避免会接受较高剂量照射。

7.2 三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)

对于乳腺癌术后辅助放疗，3D-CRT所引起的放射性心脏损伤程度低于CRT^[22]。

7.3 调强适形放疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)

相对于前2种放疗技术，IMRT有更好的剂量靶点和更好的均一性，能够显著减少心脏和左心室的最大受照剂量，但是却不能减少心脏受辐射体积^[23]。

7.4 图像导引放疗(image guide radiation therapy，IGRT)

IGRT可在同一台放疗设备上同时做到精确计划、精确定位以及精确治疗，但该项技术国内临床目前应用较少。

8 放射性心脏损伤的防治 8.1 降低心脏受照剂量和受照体积

研究显示，心脏受照剂量和受照体积与放疗后心脏毒性成正相关^[24]。放疗技术的快速发展(如调强放疗和IGRT等)确保肿瘤接受足够的放射量的同时，也可最大程度地减少正常组织受到的放射剂量，进而保护正常组织。IMRT可较大程度地减少高剂量胸部放疗中，心脏受到的照射剂量。

8.2 抑制或改善动脉硬化

炎性反应过程是动脉硬化发生的最初阶段，放疗射线会触发炎性反应产生以及血栓形成，要预防放疗导致的动脉硬化产生或加重，可以通过抑制炎性反应过程，进而延缓血栓形成。抗血小板和抗凝治疗(阿司匹林及氯吡格雷)对于放疗导致的动脉硬化没有像对于年龄老化导致的动脉硬化那样有效，但可以延缓既往冠心病患者接受放疗过程中的动脉硬化的进展。

8.3 药物预防与治疗

对于放射性心脏损伤，目前临床上尚无有效的治疗方法，所以重点在于预防，同时对于高危人群，如放疗部位距离心脏较近、患者年龄大以及既往有心脏基础疾病的患者，更需要提前预防。

国内关于放射性心脏损伤的防治药物有以下4种。(1)糖皮质激素：放疗前应用地塞米松和甲泼尼龙等药物，可以减轻心肌纤维化、心包积液和心包炎，对左室功能起保护作用，从而延长生存时间^[25]。但由于其不良反应较明显，临床上很少在放射性心脏损伤出现前应用。(2)动物实验证明，抗感染类药物和抗氧化类药物等对心脏具有保护作用^[26]。(3)生脉注射液：是从人参、麦冬和五味子中提取的人参皂苷等有效成分，可保护血管内皮细胞，加快修复受损心肌的DNA，也可增多缺血心肌的血流灌注。(4)研究报告，联合应用乙酮可可碱及生育酚可以有效保护受照射大鼠的心脏组织，临床上需要进一步研究^[27]。

由于缺少足够的临床试验及基础实验，以上提及的防治药物证据级别较低，只可作参考，仍需在临床工作中积极验证，进一步研究。

9 结语

对于需要进行胸部放疗的恶性肿瘤患者，放射性心脏损伤无可避免。心脏作为极其重要的器官，行放疗时导致的心脏放射性损伤会影响治疗效果。随着抗肿瘤治疗的发展，恶性肿瘤患者的总生存期延长，放射性心脏损伤等危害生活质量的不良反应逐步得到关注。冠心病患者更易发生这种损伤，更易产生严重后果，因此，对于该类患者需要在临床上更加重视。

随着检验和影像学等检测技术的快速发展，放射性心脏损伤得以早期诊断，使得早期、有效的干预也成为可能。但因为既往有冠心病史的患者本身存在胸闷、胸痛以及心慌等症状，可能会忽略放疗引起的心脏损伤，而无法及时干预。

既往无心脏疾病史的患者自身因素、心脏受照射剂量、受照射体积、分割方式以及是否合并化疗与心脏损伤有关。而冠心病患者影响心脏损伤的因素尚待阐明，易导致冠心病进展的血脂和血细胞凝集等因素是否对放射性心脏损伤有影响也需要进一步讨论。同时，临床上暂无有效治疗放射性心脏损伤的有效方法，如何治疗放疗引起的心脏损伤仍面临挑战。