肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围内最常见的肝脏恶性肿瘤类型，也是导致癌症相关死亡的第二大原因^[1]，每年死亡>70万例。肝细胞癌发生的危险因素包括病毒感染[如由乙型肝炎病毒和(或)丙型肝炎病毒引起的病毒感染]、任何原因引起的肝硬化(如乙醇性肝硬化)和黄曲霉素等。HCC发生在男性患者中更为多见，并随着年龄的增长，发病率也会增高。虽然我国HCC的发病率和死亡率近年来有所下降，但由于人口基数大，目前每年仍有大量的新增病例^[2]。随着HCC筛查手段的不断提高，小肝癌(small hepatocellular carcinoma，sHCC)的检出比例也有所增加。亚太肝病研究学会指南以及原发性肝癌规范化病理诊断指南均将单发肿瘤直径≤3 cm定义为sHCC，由于其特殊的生物学行为和病理学特点，常被认为是有较好预后的HCC^[3-4]。sHCC的主要治疗方法包括肝移植(liver transplantation, LT)、肝切除术(hepatic resection, HR)、射频消融(radiofrequency ablation, RFA)和经导管动脉化学栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)。治疗方式的选择取决于肿瘤的大小、数量、位置、解剖学和肝功能分级。目前，LT、HR和RFA被认为是sHCC的一线疗法。随着放疗水平的提高，放疗在HCC治疗中的作用越来越突出。第七届亚太原发性肝癌专家会议(APPLE 016)提出，对于不适合手术切除或局部消融治疗的原发性或复发性sHCC患者, 立体定向放疗(stereotacticbody radiation therapy, SBRT)是一种有前途的替代治疗方法^[4]。本文着重介绍LT、HR、RFA、TACE和SBRT用于治疗sHCC的研究进展。

1 LT

理论上sHCC最好的治疗方法是LT。LT能彻底根治癌组织和高危肝硬化，减少局部复发风险和逆转肝衰竭。研究表明，米兰(Milan)标准下(米兰标准为：单个肿瘤结节直径≤5 cm；多结节者≤3个，最大直径≤3 cm，无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移)的LT术后sHCC患者5年生存率高达70%，复发率 < 10%^[5]。因此LT被认为是治疗早期sHCC患者疗效最好的治疗手段。虽然符合米兰标准下的患者经LT可以获得良好的生存结果，但由于米兰标准过于严苛，仅有少数sHCC患者有LT机会。为解决这一难题，国际上不断涌出新的LT标准[扩大的米兰标准, 如美国加州大学旧金山分校(University of California，San Francisco，UCSF)^[6]等标准]，但由于扩大米兰标准通常会增加肿瘤复发风险和缩短生存期，所以扩大米兰标准最关键的是在不降低患者生存率的前提下最大限度地扩大米兰标准。在众多扩大米兰标准中，最流行和最有名的是UCSF标准。Bonadio等^[7]研究表明，UCSF标准与米兰标准下LT术患者的5年生存率相同(74%)。由于我国多数sHCC患者伴有慢性肝病病史，所以符合米兰标准甚至UCSF标准患者甚少，但米兰标准不能无限扩大，因此学者们又提出另一解决方法——降级治疗。降级治疗是指在LT前对不符合米兰标准的HCC患者使用局部治疗(如乙醇注射、RFA、TACE、SBRT或HR)降低肿瘤分期以达到米兰标准^[8-9]。最常用的是TACE，降级的成功率>40%^[10]。研究表明，超过米兰标准成功降级的患者与米兰标准内的患者具有相似的生存率^[9]，但与符合米兰标准的患者比较，降级治疗后LT与更高的移植后HCC复发率相关(5年复发率高达16%^[10])。

器官供体的严重短缺是LT的另一大难题。器官供体的短缺导致患者治疗等待时间延长。许多患者由于等待移植物导致肿瘤进展而不再符合米兰标准，因此桥接治疗被提出。桥接治疗指用局部治疗方法延迟肿瘤进展，直到他们能够进行移植，潜在地减少肝癌患者在等待LT的过程中肿瘤进展而失去LT治疗的机会，桥接治疗也可降低移植后肿瘤复发风险，延长肝癌患者生存期。目前最广泛应用的桥接策略是TACE治疗，但2012年国际共识会议建议，对于LT可能等待时间>6个月的患者建议联合>2种局部区域治疗^[11]。

复发风险是LT术后的主要关注点，发生率为8%~20%^[12]。目前对LT术后肿瘤复发主要采取综合治疗方法，包括术前辅助桥接治疗、术中预防、术后定期监测和综合治疗。研究表明，LT术后辅助治疗应用索拉非尼和雷帕霉素抑制剂(西罗莫司)治疗能降低肝脏移植后肿瘤复发率^[13]。LT后HCC复发治疗主要以局部治疗为主，包括HR、RFA或TACE，必要时可用全身治疗(包括索拉非尼)，对于LT后复发的HCC患者不适合再次LT治疗。HCC复发通常发生在LT术后2年内，所以移植术后应定期监测，2012年国际共识会议建议LT术后患者6~12个月行对比增强CT或MRI检查和甲胎蛋白检测^[11]。

2 HR

目前HR被认为是可切除sHCC患者治愈性治疗的标准方式^[2]，是sHCC传统治疗的首选疗法。sHCC手术切除治疗的适应证为肝功能良好或不适合LT的轻度门静脉高压症的患者。HR包括解剖切除(anatomical resection，AR；系统切除肝段)和非解剖切除(non-anatomical resection, NAR)。NAR术后可留下较大部分功能单位的实质，保留>1 cm的无肿瘤边缘。这2种切除方法都在中国广泛使用。前瞻性对照研究提示，早期sHCC行AR可降低HR后的早期复发率^[14]，但这并不表明AR能应用于所有的肝硬化患者或NAR会使中或高分化肿瘤的复发率增加或易侵犯微血管。sHCC患者首先推荐行AR，如果患者不适合行AR，则NAR可为替代疗法。较多研究表明，HR患者5年生存率高达80.6%，LT术后患者5年生存率约为75%^[13-16]。但由于我国sHCC患者约70%~90%具有慢性肝病基础，肝功能储备较差或肿瘤解剖位置不良，sHCC的实际可切除率仅为10%~35%^[16]。

我国HR主要以开放性肝切除术(open liver resection，OLR)为主。OLR失血量大，术后肝硬化失代偿和肝功能衰竭的发生率高。随着腹腔镜技术的改进和新技术和设备的发展，越来越多的治疗中心采用腹腔镜肝切除术(laparoscopic liver resection, LLR)治疗具有肝硬化或全身基础疾病不适合OLR的sHCC患者。相关荟萃分析表明^[17]，LLR与OLR治疗的5年总生存率(77.3%vs 60.2%)和无瘤生存率(50.8%vs 40.1%)相当，但相对于OLR治疗，LLR可以减少术中出血量、降低术后疼痛，术后恢复更快，并且可以缩短住院时间。目前LLR的适应证主要包括直径≤5 cm的外周孤立肿瘤，尤其是肝Ⅱ~Ⅵ段。

3 RFA

RFA是sHCC非手术治疗最常选择的治疗方法，是sHCC微创治疗的代表性手段。RFA原理是利用射频电流在通过组织时产生的巨大热量使电极周围的肿瘤组织受热凝固坏死，从而取得同外科手术相同的临床疗效。研究表明，sHCC RFA治疗与外科手术治疗疗效相似^[17]。Peng等^[18]的研究表明，对于 < 2 cm的sHCC患者RFA治疗总生存期和无复发生存期均优于手术切除治疗，特别是对于中央型肝癌 < 2 cm的患者，经RFA治疗的患者5年总生存率高达80%，而行手术切除治疗的患者为62%。尽管目前对于sHCC的治疗仍首选手术切除，但较多学者提倡对sHCC患者使用RFA治疗，因为RFA只破坏最低限度的肝实质，对肝功能影响小，可避免手术所致的一系列并发症，同时可以缩短住院时间，尤其对于不能耐受HR的晚期肝病患者。但RFA也有其缺点：与HR比较，RFA导致局部复发率更高^[19], 5年复发率高达74%^[20]。由于肠穿孔、大出血和胆漏等相关风险，在技术上RFA对于病灶位于胆管、大血管、肠袢周围或伴有包膜下或穹隆的sHCC患者暂不可行。

由于RFA治疗具有创伤小、干预时间短和恢复快的优点，目前RFA被认为是不适合手术的sHCC患者的根治性治疗选择。

4 TACE

TACE是指将指定量的栓塞剂注入靶动脉以产生肿瘤组织的缺血性坏死的治疗方法。这种治疗在不同治疗中心和放射科医师之间有很大的异质性，最常用的化疗药物是多柔比星，通常使用明胶海绵或校准颗粒作为二级栓塞剂进行栓塞。以前TACE治疗主要用于中度HCC患者，但越来越多的证据支持对sHCC患者使用TACE。Kim等^[21]的研究表明，对于巴塞罗那临床肝癌分期系统(Barcelona Clinical Liver Cancer，BCLC) 0期[指单结节大小≤2 cm，并且没有血管侵犯或肝外疾病，有良好代偿的肝硬化(Child-Pugh A)]sHCC患者，TACE、HR和RFA治疗的患者5年总生存期无明显差异(80.7%、87.6%和85.6%)，提示对于BCLC 0期且不适合手术及RFA治疗的sHCC患者TACE是可行替代治疗。对于BCLC A期(单个HCC患者或≤3个结节 < 3 cm的患者, Child-Pugh或Child-Pugh B)HCC患者，TACE可降低BCLC A期患者长期局部肿瘤进展率^[22]。对于BCLC B期sHCC患者的治疗，目前BCLC推荐首选TACE治疗，因为TACE治疗可以延长中位生存期^[23]。对于符合米兰标准BCLC A期HCC患者TACE还可为肝移植提供桥梁，减少患者的肿瘤负荷以符合移植标准, 特别是对于可能需要等待>6个月才能接受器官的患者。

目前在亚洲，RFA是BCLC 0期或A期肝癌患者的非手术治疗一线治疗选择。然而，当肿瘤进展速率加快，肿瘤大小急剧增加>3 cm时，RFA几乎是不可能将肿瘤完全消融的，此时不少学者提出RFA联合TACE治疗，因为RFA与TACE相结合可对诱导结节坏死产生协同效应：通过TACE阻断肿瘤动脉供应来增加通过RFA获得的凝血坏死面积，从而使热量损失最小化，而由RFA诱导的与加热相关的反应性充血，将集中化疗药物在TACE期间释放到外周残留的活性肿瘤组织中，同时可降低细胞对药物的耐药性。然而，现有关RFA联合TACE与单独RFA比较的有效性仍存在争议，但较多学者认为RFA联合TACE治疗可改善sHCC患者预后，降低肝内复发率和提高无瘤生存率^[24]。RFA联合TACE有望成为治疗sHCC的有效标准疗法。

5 SBRT

过去由于放疗可引起肝脏疾病，而且在巴塞罗那临床肝癌指南中，放疗并不被视为是治疗HCC的一种选择^[25]，使放疗在治疗HCC方面发挥的作用受到限制。但在过去的10年中，随着先进成像技术和放射技术的进步，尤其是SBRT的出现，使放疗在HCC治疗中的应用大幅增加。SBRT是使用高度共形的多个非共面电子束来将每个部分的高剂量精确递送至目标区域，同时降低周围正常组织损伤的一种放疗方式。其最大优势是精确的大分割和剂量分布，能在提高放疗效果的同时缩短放疗时间，特别是对于肝脏这种放射敏感性较低的肿瘤，所以SBRT被认为是有效的、相对安全的治疗方式，其在肝转移和HCC中实现较高的局部肿瘤控制率。研究表明，对于Child-Pugh A级的sHCC患者，SBRT和HR的5年总生存率、无进展生存率及肝毒性相似，SBRT治疗肝出血、肝痛和体质量减轻等并发症少^[26]。Seo等^[27]的研究显示，对于肿瘤大小限制在2~3 cm的sHCC患者，SBRT比RFA更具有优势。国家癌症中心推荐SBRT可作为HR或RFA的替代方案或者当这些治疗失败或禁忌时的替代方案^[28]。

对于等待LT的sHCC患者，SBRT也是一种合适的桥接疗法。Sapisochin等^[29]比较SBRT、RFA和TACE在桥接接疗法中的有效性和安全性发现，各组的退出率和术后并发症发生率相似, 其肝移植术后5年生存率相似，分别为75%、73%和69%，表明用于维持移植等候名单上HCC患者的候选资格时，SBRT也可以安全地用作HCC患者LT的桥梁，作为传统桥接疗法的替代方案。

SBRT治疗sHCC不良反应较少，疗效较好，有望成为LT、HR和RFA以外的sHCC根治性治疗方法。

6 HR与RFA比较

我国sHCC的治疗以HR和RFA为主。但目前关于HR和RFA之间的选择仍然存在争议。既往研究表明，sHCC患者RFA治疗和LR治疗比较具有相似的局部控制和长期生存(3年总生存率基本相同)^[30]。Takayasu等^[31]研究表明，对于sHCC直径≤2 cm的患者，RFA与LR具有相似的局部控制(5年无复发生存率)和长期生存(5年总生存率)，而RFA具有较低的并发症发生率和较短的住院时间。目前多项研究表明，在单一sHCC且无门静脉高压或胆红素水平升高的患者中RFA与LR提供的总生存率相当，但与LR比较，RFA具有更高的治疗部位复发风险^{[22, 32]}。Lee等^[33]比较RFA及LR对非常早期HCC与主要肝内血管接触的患者疗效表明，尽管肿瘤体积小，但RFA的疗效不如LR(3年总生存率92% vs 98%; 3年无复发生存率41% vs 69%)，且仅在与Glissonean椎弓根接触的HCC中明显，而在与肝静脉接触的HCC中则不明显。目前为止，无相关研究明确指出对于sHCC治疗LR与RFA何者更优越，但多数学者同意以下观点：(1)对于肿瘤直径2~3 cm的sHCC患者，LR优于RFA；(2)对非常早期的sHCC(肿瘤直径 < 2 cm)患者LR与RFA肿瘤局部控制率和总生存率无明显差异，除那些包膜下和与Glissonean椎弓根接触的非常早期的sHCC。

7 结语

sHCC是一种常见的恶性疾病。目前关于sHCC的最佳治疗方法仍存在争议，特别是对于不适合治愈性治疗的小肝癌患者。治疗方式的选择需要考虑多方面情况如潜在的肝脏疾病的程度、肿瘤的大小和程度、血管侵入的存在以及患者的表现状态等。理论上LT是最好的选择，然而器官短缺等相关因素，特别是在我国，LT难以成为sHCC的初步治疗方式。因此，对于我国sHCC患者来说，HR和RFA是主要治疗选择。对于肿瘤直径2~3 cm的sHCC患者，建议首选HR；对任何非常早期的sHCC(肿瘤直径 < 2 cm)患者(除那些包膜下肿物和肿物与Glissonean椎弓根接触的非常早期的sHCC患者)，建议RFA为一线治疗，尤其是肝功能差(Child-Pugh B级)、老年、心肺功能差和肝距离肝脏边缘 < 5 cm的患者，推荐首选RFA治疗。而对不适合LT、HR和RFA治疗的原发性或复发性sHCC患者，SBRT是一种有前途的替代治疗方法，但目前SBRT治疗sHCC的最佳剂量分割方式尚未明确，仍需大量临床试验进一步明确。对于那些无法行RFA治疗的单个肿瘤大小≤2 cm sHCC患者，TACE也可成为不错的替代治疗方法。