真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)是一种起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性疾病。PV起病隐匿，进展缓慢，晚期可以转化为骨髓纤维化或急性白血病等骨髓增生异常的疾病。现报道3例PV转化为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)的病例，以提高临床医师对此类疾病的认识。

1 临床资料

病例1患者，男性，53岁，主因头晕、乏力3年余于2011年12月首次收住本院。既往有原发性高血压史10余年，2004年曾患心肌梗死，2006年患脑梗死。2010年体检发现脾大，红细胞增高，未行诊治。2008年曾多次就诊于当地医院，多次查血常规示，血红蛋白＞190 g/L；腹部CT检查示，门静脉高压，脾大，诊断为肝硬化，给予保肝治疗。2011年2月患者就诊于外院，血常规示，白细胞7.69×10⁹/L，血红蛋白197 g/L，血小板71×10⁹/L；分子检测显示，BCR-ABL融合基因阴性，JAK2V617F基因突变阳性；骨髓活检示，重度纤维化伴骨硬化症，考虑真红纤维化期；诊断为真性红细胞增多症(简称真红)、骨髓纤维化和骨硬化症。给予α干扰素(3×10⁶ U，2次/周)、羟基脲(0.5 g，2次/d)、骨化三醇胶丸(商品名：罗盖全；0.5 μg，1次/d)和沙利度胺(100 mg，1次/d)等治疗。为进一步诊疗于2011年11月25日就诊于本院。入院查体示，心肺(-)，脾大，肋下约4横指；血常规示，白细胞3.93×10⁹/L，中性粒细胞2.13×10⁹/L，红细胞7.71×10¹²/L，血红蛋白189 g/L，血小板181×10⁹/L；末梢血涂片正常；腹部B型超声示，肝、脾肿大；骨髓活检示，骨髓结构完全破坏，纤维组织重度增生，造血组织少见，骨小梁明显增厚，考虑真红后纤维化期。给予静脉放血和羟基脲(0.5 g，3次/d)等治疗，病情好转后出院。出院后患者规律口服羟基脲(0.5 g，3次/d)、罗盖全(0.25 μg，1次/d)和沙利度胺(100 mg，每晚服用1次)等药物。2012年6月入院复查，血常规示，白细胞1.66×10⁹/L，中性粒细胞0.41×10⁹/L，红细胞7.44×10¹²/L，血红蛋白180.0 g/L，血小板120×10⁹/L；骨髓活检示，造血组织少见，纤维组织广泛增殖，骨小梁明显增厚；仍诊断为真红后骨髓纤维化、骨硬化症(图 1)。此后多次复查血常规三系进行性下降，白细胞维持在(1.80~3.50)× 10⁹/L，中性粒细胞(0.45~1.35)×10⁹/L，红细胞(5.00~5.83)×10¹²/L，血红蛋白110~125.0 g/L，血小板(3~10)×10⁹/L。考虑真红后骨髓纤维化造血功能衰竭，遂停用羟基脲，给予重组人血小板生成素(15 000 U，1次/d)和雄激素刺激骨髓造血等治疗。7月21日血常规示，白细胞2.95×10⁹/L，中性粒细胞0.32×10⁹/L，血红蛋白102 g/L，血小板12×10⁹/L；末梢血涂片示，原始细胞23%；骨髓流式细胞术示，符合急性髓系细胞白血病M2免疫表型；诊断为PV后骨髓纤维化、骨硬化症，AML转化(图 2)。给予预激方案GAA(促粒素200 μg/d，吡柔比星10 mg d1~5、阿糖胞苷20 mg d1~7)等治疗，效果欠佳，末梢血涂片原始细胞波动在10%~26%之间，于10月12日死于脑出血。

病例2患者，女性，70岁，于2014年3月因发热、咳嗽2 d收住本院。既往于2008年因红细胞增高，多次于外院查血常规示，血红蛋白＞180 g/L；分子检测显示，BCR-ABL阴性，JAK2V617F阳性，确诊为真性红细胞增多症，确诊后即长期口服羟基脲(1 g，3次/d)治疗，有高血压及冠心病病史8年余。于2014年3月8日就诊于本院，查体示，贫血貌，脾脏肋下3 cm；血常规示，白细胞16.38×10⁹/L，血红蛋白91 g/L，血小板110×10⁹/L；末梢血涂片示，原始细胞24%；骨髓流式细胞术示，符合急性髓系白血病M2免疫表型；骨髓涂片原始粒细胞77%，提示AML-M2a。骨髓活检示，骨髓增生极度活跃，原始细胞弥漫性浸润，符合AML-M2a。后间断给予HA方案(高三尖杉酯碱2 mg d1~7，阿糖胞苷50 mg d1~7)治疗，效果欠佳。6个月后死于脑出血。

病例3患者，女性，84岁，于2015年5月因发热伴咳嗽3 d收住本院。既往有高血压及冠心病病史8年余。2008年于外院体检发现红细胞增高，血红蛋白20.5 g/L；分子检测示，BCR-ABL阴性，JAK2V617F阳性，确诊为真性红细胞增多症，确诊后即长期口服羟基脲(1 g，3次/d)治疗。2015年5月10日于本院查体示，贫血貌，脾脏肋下5 cm；血常规示，白细胞40.20×10⁹/L，血红蛋白70 g/L，血小板75×10⁹/L；末梢血涂片示，原始细胞28%；骨髓涂片示，原始粒细胞65%，提示AML-M2。骨髓流式细胞术示，符合急性髓系白血病M2免疫表型；骨髓活检示，骨髓增生极度活跃，原始细胞弥漫性浸润，符合AML。由于该病例为高龄患者，5月16日开始间断给予单药高三尖杉酯碱1 mg d1~5及阿糖胞苷10 mg d1~5治疗，效果不佳，5个月后因脑出血死亡。

2 讨论

PV是一种原因未明的慢性骨髓增生性肿瘤，西方人年发病率约为1~3/10万，亚洲人发病率更低。以红细胞数量及容量显著增多伴白细胞、血小板升高为特征常伴有脾增大，血栓形成及髓外化生，晚期可发生骨髓纤维化和AML。PV可分为3个阶段：(1)前驱期或多血前期，表现为临界或轻度红细胞增多；(2)明显的多血期；(3)多血后期，以全血细胞减少(包括贫血)和骨髓纤维化以及髓外造血为特点，多血期后骨髓纤维化期，即真红后骨髓纤维化(post-polycythemia vera myelofibrosis，post-PVMF)^[1]。

PV发病原因尚不清楚，目前仅明确造血干细胞发生JAK2V617F突变或相关的基因突变，发生率几乎为100%，JAK2基因突变导致细胞因子受体酪氨酸激酶持续激活，使红细胞增殖活性明显增加^[2]。PV确诊时通常处于多血期，发病年龄一般为60岁左右，男性多于女性，患者最终会发生致命的并发症，如血栓、出血、转化为post-PVMF或AML血栓事件，多发于>65岁患者，在部分患者中此类症状比血液学特征早出现2年^[3]。例1既往曾患心肌梗死及脑梗死，此外这3例患者均患有高血压，也可能系PV引起的症状性高血压。

post-PVMF和AML是疾病进展的2个重要指征。目前还不清楚这些并发症是自然病程的进展，还是与先前的治疗有关。post-PVMF常为终末期并发症，初诊10~15年后发生率为15%~20%，生存>20年者达50%^[4]。AML的发病率为1.3%，发生的中位时间为确诊后8.4年。较大年龄、白细胞数目增多、贫血、血小板减少和病程长为转化为白血病的高危因素^[5]。本研究例1患者诊断时即处于post-PVMF，骨硬化期，属自然病程的终末期，10年病程后发展为post-PVMF，短期内又转化为AML，说明PV是逐渐进展的慢性造血干细胞恶性克隆性疾病。此患者病史较长，病程转归经历多血期、多血后期和post-PVMF，符合经典真红的发展过程，虽然在post-PVMF后也曾短期应用过羟基脲治疗，但不能肯定疾病转化与羟基脲治疗有关，更可能是因为疾病的自然转归。值得注意的是该患者在进入post-PVMF后并不是因此导致骨髓造血功能衰竭死亡，而是再次转化AML导致死亡，同一患者同时经历2种PV终末期事件是极为少见的。例2及例3患者确诊后即长期应用羟基脲治疗，而并未完整经历PV病理学上的多血后期和post-PVMF这种经典发展过程，在疾病的多血期就直接转化为AML；因此，就不能排除长期应用羟基脲诱发白血病的可能，此2例患者白血病转化不应该是疾病的自然转归。需要考虑羟基脲长期应用对于慢性骨髓增殖性肿瘤无害的观点，这有待今后更多临床研究来证实。

PV的主要治疗方法有静脉放血、羟基脲、α干扰素和靶向药物鲁克替尼等。过去羟基脲被认为是一线治疗性药物，其机制是通过抑制核糖核苷酸还原酶而影响DNA的合成，从而抑制骨髓增殖，理论上有致白血病作用。研究报道，羟基脲有致白血病作用，单用羟基脲治疗PV和原发性血小板增多症(thrombocythemia，ET)并发白血病的发生率为10.5%，多数在用药的前4年发生^[6-7]。其诱发白血病的机制^[8]可能为：(1)损伤染色体，通过与DNA双螺旋链结合引起DNA交联机会增加，染色体重排、姐妹染色体单体交换，这些染色体的畸形可产生异常的克隆并可发展为肿瘤细胞；(2)细胞免疫异常，化疗药物可引起肿瘤免疫监视的失控^[8]。有研究运用羟基脲与单纯放血疗法比较，在白血病转化率及病死率方面差异无统计学意义(均P>0.05)。

PV一旦转化为AML，各种治疗效果均差，患者通常在数月内死亡^[9-10]。本研究3例患者在转化为AML后，虽经积极治疗，患者均在短期内死亡。

综上所述，PV是逐渐进展的恶性克隆性疾病，可向骨髓纤维化、骨硬化和AML等转化。转化原因可能是疾病发展的自然病程，但不能排除长期应用羟基脲所致，羟基脲应用的安全性应当受到重视。靶向药物的应用带来新的希望。PV一旦转化为白血病后无良好治疗方法，最佳治疗方案需要进一步探索。