随着人口增长和老龄化加剧，癌症已成为目前全球人类死亡的主要原因。生活方式变化是癌症的重要危险因素。吸烟、饮食结构改变、缺乏运动及生殖变化(高龄等)进一步增加欠发达国家的癌症发病率^[1-2]。由于生活水平的提高，糖尿病发病率也在逐渐增加。糖尿病患者较健康人更有可能患乳腺癌和结直肠癌^[3]，原因可能是糖尿病患者体内存在胰岛素抵抗，使胰岛素及胰岛素生长因子水平增加，这些被认为是促进肿瘤细胞形成及肿瘤进展的重要因素^[4]。因此糖尿病与肿瘤的关系引起越来越多的关注。二甲双胍是临床常用的降糖药物，可以通过多种通路影响肿瘤细胞增殖和远处转移，也可与部分化疗药物联合应用，在一定程度上增加其抗肿瘤作用^[5]。因此本研究分析二甲双胍对结肠癌合并2型糖尿病患者的影响及其相关临床因素。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集昆明医科大学第三附属医院2010年1月至2015年1月收治的结肠癌合并2型糖尿病患者300例。其中男性184例，女性116例；TNM分期为Ⅱ~Ⅲ期，均经病理学确诊为结肠癌。所有患者确诊前均有血糖升高达到2010年ADA糖尿病诊断标准^[6]。所有患者均给予常规FOLFOX方案化疗(奥沙利铂100 mg/m²静脉滴注2 h; 亚叶酸钙400 mg/m²静脉滴注2 h；5-氟尿嘧啶400 mg/m²，静推；14 d为1个周期)。根据是否使用二甲双胍将患者分为二甲双胍组和对照组各150例。二甲双胍组患者确诊前已使用二甲双胍控制血糖(500 mg/次，3次/d)，对照组从未使用。二甲双胍组男性62例，女性88例；年龄40~78岁，(57.65±7.86)岁，中位年龄56岁。对照组男性75例，女性75例；年龄47~78岁，(60.39±10.19)岁，中位年龄60岁。纳入标准：(1)预计生存期均≥3个月；(2)无合并严重心脑血管疾病和肝、肾、肺等其他实质性脏器组织疾病；(3)患者对本研究内容知情，自愿参加本项研究并签署知情同意书；(4)剔除治疗中断或失访者。

收集两组患者一般资料，主要包括性别、年龄、发病时间、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin Alc，HbAlc)、体质量指数(body mass index, BMI)、胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)、结直肠癌病理分级和结直肠癌淋巴结转移情况等。

1.2 评估标准

按照2010年ADA糖尿病诊断标准^[6]:(1)空腹血糖＞7.0 mmol/L；(2)口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test, OGTT)2 h血糖＞11.1 mmol/L；(3)糖化血红蛋白≥6.5%；(4)高血糖典型症状或高血糖危象加任意时间血浆葡萄糖＞11.1 mmol/L。空腹≥8 h无任何热量摄入。

结肠癌诊断标准以肠镜及病理组织学检查为依据。肿瘤分期采用7版AJCC的TNM分期^[7]。

1.3 随访

术后3~6个月通过电话随访所有患者。随访截止时间为2018年1月，随访时间3~45个月，中位随访时间为23个月。失访49例(16.3%)。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。所有数据均行正态分布检验和方差齐性检验。计量资料呈正态分布者采用均数±标准差(x±s)表示，非正态分布者以中位数(四分位间距)[M(Q₁~Q₃)]表示。计数资料采用χ²检验。正态分布数据两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布数据采用非参数分析。应用多因素Logistic回归模型作生存时间与各因素的相关性分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 临床特征比较

二甲双胍组和对照组在性别、HbAlc、FBG、BMI、SBP和DBP方面比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)。二甲双胍组和对照组在年龄方面比较，差异具有统计学意义(P＜0.01)，二甲双胍组50~60岁患者比例较大(65.3%，表 1)。

2.2 结肠癌病理分级及转移情况比较

二甲双胍组和对照组在结肠癌病理分级方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。二甲双胍组高分化及中分化癌患者淋巴结转移率均低于对照组，差异均具有统计学意义(均P＜0.05，表 2)。

2.3 预后分析

随访期间，二甲双胍组18例死亡(3例低分化结肠癌，12例中分化结肠癌，3例高分化结肠癌)；对照组31例死亡(2例低分化结肠癌，19例中分化结肠癌，10例高分化结肠癌)，随访率为83.7%。两组生存情况比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。二甲双胍组和对照组3年总生存率分别为88.0%和79.3%，差异具有统计学意义(P＜0.05，图 1)。

2.4 生存时间的多因素Logistic回归分析

以生存时间为因变量，将性别、年龄、发病时间、病理分级、SBP、DBP、FBG、空腹胰岛素、HbAlc、TG、TC、HDL、LDL、粪便隐血和是否使用二甲双胍为自变量，进行Logistic回归分析发现，年龄、病理分级及是否使用二甲双胍是结肠癌合并2型糖尿病患者生存的影响因素(均P＜0.05，表 3)。年龄＜65岁、病理分级高分化及使用二甲双胍控制血糖的结肠癌合并2型糖尿病患者生存时间较长。

3 讨论

我国癌症新发病例约占全球22%，死亡病例约占27%^[8]。在北京等大城市恶性肿瘤在死因谱中已居第1位或第2位^[9-10]。随着生活水平的提高，逐渐趋于高脂高糖的饮食结构、生活和工作压力以及不良生活习惯的影响下，糖尿病发病率不断上升。糖尿病合并肿瘤的患者比例也逐渐增多。糖尿病是癌症发病率和死亡率的重要危险因素，特别是一些特殊部位的癌症，如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌和胰腺癌^[11]。糖尿病患者中恶性肿瘤发病率可高达28.4%^[12]。糖尿病导致肿瘤发病率增加的具体机制尚不清楚。结直肠癌的发生和发展可能与糖尿病高胰岛素血症和胰岛素抵抗等密切相关，同时合并糖尿病增加癌症治疗的难度^[13]。二甲双胍与癌症的发生和发展的关系逐渐成为研究热点。研究显示，二甲双胍治疗的糖尿病患者癌症发病率接近或低于健康对照组，其中女性患者发病风险低于健康对照组，但是性别与结肠癌关系外推到男性时需谨慎^[14]。因此阐明2型糖尿病与结肠癌的关系以及二甲双胍对后者的保护机制尤为重要。本研究结果显示，二甲双胍组能够降低高分化和中分化结肠癌淋巴结转移率，二甲双胍组3年生存率高于对照组。因此在常规结肠癌的治疗基础上，使用二甲双胍治疗糖尿病在一定程度上能够改善癌症治疗效果，延缓肿瘤进展。

综上所述，二甲双胍联合常规结肠癌治疗方案可以延缓结肠癌合并2型糖尿病患者的淋巴结转移，提高生存率，对治疗结肠癌的疗效和预后有一定作用。二甲双胍在临床上应用于糖尿病癌症患者的治疗值得推广应用。