结直肠癌是世界范围内癌症死亡的主要原因之一，我国结直肠癌发病率逐年上升，约35%为晚期患者，无手术根治机会而只能接受姑息治疗^[1]。已证实与最佳支持治疗比较，化疗能延长生存期并改善生活质量。奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶的联合化疗是转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)的标准治疗方案。近十几年来，化疗联合靶向使mCRC的总缓解率(overall response rate，ORR)、无进展生存期(progression free survival，PFS)、总生存期(overall survival，OS)及生活质量得到进一步改善^[2]。用于结直肠癌靶向治疗的靶点主要有2类：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)。本文将针对晚期不可切除及转移性结直肠癌患者靶向治疗的现状及进展进行评述。

1 一线及维持靶向治疗

目前国内外指南均推荐mCRC一线标准治疗为化疗联合靶向治疗。对于左半且RAS及BRAF野生型患者首选FOLFOX方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶)或FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶)联合抗EGFR治疗^[3]，对于转化治疗，追求ORR者，RAS及BRAF均野生型患者也可以考虑应用抗EGFR治疗。其余患者建议化疗联合抗VEGF治疗。

1.1 抗EGFR治疗

mCRC治疗的最终目标是延长患者生存期及改善生活质量。CRYSTAL研究显示，西妥昔单抗(cetuximab，Cet)联合FOLFIRI方案较单纯化疗一线治疗KRAS野生型mCRC可提高ORR(57.3% vs 39.7%，P＜0.01)，并延长PFS(9.9个月 vs 8.4个月，P=0.001 2)及OS(23.5个月 vs 20.0个月，P=0.009 3)^[4-5]。基于该研究，Cet联合伊立替康为基础的化疗一线治疗mCRC的有效性可谓一锤定音，但Cet联合以奥沙利铂为基础方案有效性的确定却是一波三折。

2008年OPUS研究公布Cet联合FOLFOX4方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶)较单用化疗提高KRAS野生型mCRC患者的PFS(8.3个月 vs 7.2个月，P=0.006 4)和ORR(57% vs 34%，P=0.002 7)^[6]。2009年COIN研究显示，KRAS野生型患者Cet联合CAPEOX(奥沙利铂+卡培他滨)/mFOLFOX6(奥沙利铂+氟尿嘧啶)与不联合靶向治疗比较，虽然12个月的ORR有所提高(64% vs 57%，P=0.049)，但最终并没有转化为生存获益^[7]。2010年NORDIC Ⅶ研究结果也否定Cet联合FLOX方案(5-FU/CF静脉注射+奥沙利铂)化疗一线治疗KRAS野生型mCRC的有效性^[8]。由于以上临床研究结果的不一致，有学者认为Cet联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者的疗效有限，导致各大指南不再推荐该方案在一线治疗中的应用。

2014年CALGB 80405研究显示，Cet联合FOLFOX的疗效不劣于贝伐珠单抗(bevacizumab，Bev)联合FOLFOX(mOS：30.1个月 vs 26.9个月，P=0.09)^[9]。后续我国TAILOR研究也显示，Cet联合FOLFOX较单用FOLFOX可延长RAS野生型mCRC的PFS(9.2个月 vs 7.4个月，P=0.004)和OS(20.7个月 vs 17.8个月，P=0.02)，ORR显著提高(61.1% vs 39.5%，P＜0.01)^[10]。基于OPUS、CALGB80405及TAILOR等研究，Cet联合FOLFOX方案治疗RAS野生型mCRC的标准一线地位得到确认，又被重新写进各大指南^{[6, 9-10]}。

因此，Cet可能只适合与持续输注的5-氟尿嘧啶(5-FU)联合，而不适合与推注(FLOX方案)或口服(CAPEOX方案)给药的方案联合；但东西方人群对于卡培他滨等药物的代谢存在差异，在东方人群中，缺乏大样本人群比较CAPEOX与FOLFOX联合Cet的研究。

FIRE-3研究显示，与FOLFIRI联合Bev比较，FOLFIRI联合Cet带来OS获益，从KRAS野生型患者延长的3.7个月至全RAS野生型患者的7.5个月^[11]。CRYSTAL后续RAS分析结果也证实，联合Cet带来的OS获益从KRAS野生型的3.5个月延长至全RAS野生型的8.2个月^[5]。CALGB80405研究也进一步阐明Cet在全RAS野生型患者中的治疗优势。PEAK研究对RAS野生型mCRC一线应用FOLFOX联合帕尼单抗(panitumumab)与联合Bev进行比较，结果显示帕尼单抗组PFS (10.1个月 vs 7.9个月，P=0.004)及OS均延长(26.0个月 vs 20.2个月，P=0.04)^[12]。因此，在选择抗EGFR治疗前需要对RAS基因状态进行检测。

1.2 抗VEGF治疗

AVF2107是第1个Bev的Ⅲ期全球注册临床研究，显示Bev联合IFL方案(伊立替康+氟尿嘧啶)一线治疗mCRC与单用化疗比较能够延长PFS(10.6个月 vs 6.2个月，P＜0.01)及OS(20.3个月 vs 15.6个月，P＜0.01)^[13]。基于该研究，美国及欧盟先后批准Bev用于一线治疗mCRC。NO16966研究也证实，Bev联合奥沙利铂为基础的化疗能延长主要终点PFS，但OS没有明显延长^[14]。ARTIST研究是中国注册临床研究，结果显示，Bev联合mIFL方案(伊立替康+氟尿嘧啶)，一线治疗mCRC与单用化疗比较能够延长PFS(8.3个月 vs 4.2个月，P＜0.01)及OS(18.7个月 vs 13.4个月，P=0.014)^[15]。由于IFL方案在疗效及不良反应方面均不优于FOLFIRI方案，目前IFL方案已经被FOLFIRI所取代，但FOLFIRI联合Bev一线治疗与单纯化疗比较的证据欠缺。最新发表的XELAVIRI研究显示，对于一线治疗mCRC，序贯治疗[氟尿嘧啶或卡培他滨+Bev，进展后CAPIRI方案(伊立替康+卡培他滨)或FOLFIRI方案联合Bev]，较一线应用CAPIRI方案或FOLFIRI方案联合Bev的非劣效性并未得到证实；在RAS/BRAF野生型患者中，一线采用联合治疗更优(HR=0.61，90%CI：0.46~0.82，P=0.05)，而在RAS突变患者中，序贯治疗可能与联合治疗疗效相当^[16]。虽然RAS基因状态在接受抗VEGF人群中并不需要明确，但在RAS突变人群中，抗VEGF与传统化疗的比较尚无随机对照研究。因此，RAS状态对于抗VEGF治疗的选择是否需要尚无定论。

1.3 根据RAS基因状态及原发肿瘤部位(左右半)富集靶向治疗有效人群

2014年公布的CALGB80405研究是在KRAS野生型mCRC初治患者中头对头比较化疗联合Cet与化疗联合Bev的Ⅲ期临床研究^[9]。结果显示一线应用FOLFOX方案或FOLFIRI方案联合Cet或Bev在OS和PFS方面均无差异。提示在上述人群中2种靶向治疗都可作为一线治疗选择。但2016年该研究的后续分析显示，左右半原发肿瘤的位置对患者生存具有显著影响^[17]。接受Cet的患者中，左半结肠肿瘤患者PFS优于右半结肠肿瘤患者(12.7个月 vs 7.5个月，P=0.002)，但在接受Bev治疗的患者中差异无统计学意义(P=0.96)。一项回顾性探讨CRYSTAL和FIRE-3研究中原发肿瘤位置对RAS野生型mCRC预后及预测价值的研究显示，原发肿瘤位于左半结肠患者的PFS、OS及ORR优于右半结肠患者；RAS野生型左半患者FOLFIRI+ Cet较FOLFIRI及FOLFIRI+Bev可改善OS；而对于RAS野生型预后差的右半mCRC患者，CRYSTAL研究中FOLFIRI基础上是否加Cet疗效差异无统计学意义，同样FIRE-3研究中FOLFIRI方案联合Cet或Bev疗效相似^[18]。该项回顾性研究显示，对于RAS野生型mCRC，原发肿瘤部位(左右半)与疗效相关(CRYSTAL：HR=1.95，95%CI：1.09~3.48；FIRE-3：HR=0.40，95%CI：0.23~0.70)^[18]。因此，根据RAS基因状态及原发肿瘤部位(左右半)富集抗EGFR优势人群能进一步提高治疗的有效率。

1.4 三药化疗联合靶向一线治疗mCRC

TRIBE研究显示，与FOLFIRI方案联合Bev比较，FOLFOXIRI方案(奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶)联合Bev一线治疗mCRC延长OS(29.8个月 vs 25.8个月，P=0.03)，且各个基因分型亚组的患者均能从中获益^[19]。尤其是BRAF突变型的亚组群体获益更多，成为指南推荐的标准方案。2018年TRIBE研究的后续分析显示，无论RAS和BRAF是否突变，右半mCRC接受FOLFOXIRI方案联合Bev更能改善患者生存。

但除了对三药方案毒性的担忧，在一线治疗中使用所有可用的药物，疾病进展后的后续治疗选择也是一个难题。2018年ESMO报道TRIBE2研究，该研究旨在探讨不可切除mCRC一线和二线治疗策略，评价三药化疗方案的“再引入”^[20]。主要终点为PFS2(从随机分组至二线治疗疾病进展的生存时间)。结果显示达到主要研究终点，三药组PFS2优于两药组(18.9个月 vs 16.2个月，P＜0.01)。进一步分析显示，三药组一线治疗的PFS优于两药组(12.0个月 vs 9.9个月，P＜0.01)，而二线治疗的PFS无差异(6.0个月 vs 5.5个月，P＝0.120)。PFS的获益来自于一线治疗，但该研究的OS还未达到。2018年ESMO也报道了AIO随机Ⅱ期VOLFI研究^[21]，比较mFOLFOXIRI方案(改良的奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶)联合帕尼单抗与FOLFOXIRI方案一线治疗RAS野生型mCRC。结果显示，mFOLFOXIRI联合帕尼单抗较单纯FOLFOXIRI改善ORR(87.3% vs 60.6%，P=0.004)，另外联合治疗组较高的缓解率提高患者获得二次切除的机会，无论左右半及是否有BRAF突变均有很高的缓解率。三药联合2种靶向药物孰优孰劣需要直接比较来回答。

因此，一线治疗是延长生存的关键决定因素，推荐Cet联合化疗用于RAS野生型左半mCRC；而RAS突变mCRC，对于体能状况好、以缩瘤转化为目的的患者优选三药化疗联合Bev；对于右半mCRC患者FOLFOXIRI联合Bev可作为首选方案。目前多数三药方案是联合Bev，抗EGFR治疗的方案仍在探索中。

1.5 靶向药物维持治疗

如果一线治疗中使用化疗联合Bev，Stop and Go^[22-23]、CAIRO3^[24]和AIO 0207^[25]等研究均提示，维持治疗可选择5-FU类联合Bev。其中CAIRO3研究中，mCRC患者在CapeOx+Bev一线治疗采用Bev+卡培他滨维持治疗或停药观察^[24]。结果显示，维持治疗组的PFS优于观察组。AIO 0207研究一线接受氟尿嘧啶类+奥沙利铂+Bev治疗后接受氟尿嘧啶类+Bev维持治疗、Bev单药维持治疗或停药观察^[25]。结果显示，三组患者的第1次进展时间(PFS1)分别为6.2个月、4.8个月和3.6个月。如考虑延长至首次进展的时间，氟尿嘧啶类联合Bev是较好的维持治疗方案。

一线应用抗EGFR单抗后维持治疗的研究较少。MACRO-2研究一线FOLFOX+西妥昔单抗治疗后靶向单药维持或原方案持续治疗^[26]。结果显示，Cet维持治疗的效果不劣于持续治疗。2018年ASCO年会上VALENTINO研究报道与单用帕尼单抗比较，帕尼单抗联合5-FU能取得更好的生存获益^[27]。2018 ESMO年会上对该研究做进一步分析，经过某些基因状态的筛选，部分患者也可以从帕尼单抗单药维持治疗中获益。

随着治疗药物增多，维持治疗很难改变患者的总生存，但维持治疗期间患者会有相对较好的生活质量，在整体治疗策略中值得推荐。

2 二线靶向治疗

E3200研究显示，Bev联合FOLFOX4较单纯化疗二线治疗mCRC能够延长患者OS(12.9个月 vs 10.8个月，P=0.001 1)^[28]。由于在一线治疗及二线治疗中应用Bev患者均获益，因此ML18147旨在探讨一线Bev联合化疗首次进展后继续使用Bev联合化疗的疗效^[29]。结果显示，Bev跨线治疗组OS延长1.4个月(自首次疾病进展后随机分组起算，11.2个月 vs 9.8个月，P=0.006 2)，且各亚组获益一致。研究中Bev跨线治疗对死亡和疾病进展风险的降幅分别达19%和32%，与E3200研究的获益程度(死亡及进展风险分别降低25%和39%)相似^[28]，也进一步验证持续抗血管生成治疗可带来生存获益。BEBYP研究也再次证明Bev跨线治疗的有效性^[30]。

阿柏西普为重组人融合蛋白，能阻止VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子与其受体结合。VELOUR研究显示，FOLFIRI联合阿柏西普二线治疗以奥沙利铂为基础化疗失败的mCRC，中位OS改善(13.50个月 vs 12.06个月，P=0.003 2)，且与一线治疗时是否使用过Bev无关^[31]。雷莫芦单抗是抗VEGFR2抗体。RAISE研究显示，FOLFIRI联合雷莫芦单抗二线治疗以FOLFOX联合贝伐珠单抗失败的mCRC能改善OS(5.7个月 vs 4.5个月，P=0.000 5)和PFS(13.3个月 vs 11.7个月，P=0.02)^[32]。

伊立替康与卡培他滨的联合一直饱受争议，来自亚洲的AXEPT研究是评估改良的mXELIRI方案(改良的伊立替康+卡培他滨)对比FOLFIRI方案联合或不联合Bev二线治疗mCRC的非劣效性研究。结果显示，mXELIRI组的OS非劣效于FOLFIRI组(16.8个月 vs 15.4个月，P_非劣效＜0.01)，不良反应相似。因此，对亚洲患者群体而言，改良的mXELIRI±Bev方案可作为mCRC的二线标准治疗^[33]。

对于二线靶向治疗，如果一线应用抗EGFR治疗，则二线推荐Bev治疗，而一线应用Bev治疗，则二线可继续选择化疗与抗血管生成联合的方案；mXELIRI方案可替代FOLFIRI方案联合Bev作为mCRC的二线标准治疗方案。

3 三线靶向治疗

目前mCRC的三线靶向治疗推荐Cet联合化疗和包括瑞戈非尼和呋喹替尼在内的小分子TKIs口服治疗。至于孰优孰劣，尚没有头对头比较的大样本研究。

BOND研究显示，Cet联合伊立替康较化疗提高ORR(22.9% vs 10.8%，P=0.007)，和疾病进展时间(time to progress，TTP)(4.1个月 vs 1.5个月，P＜0.01)，OS有延长趋势(8.6个月 vs 6.9个月，P=0.48)^[34]。

瑞戈非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂。CORRECT研究对比瑞戈非尼联合与安慰剂的疗效。结果表明，瑞戈非尼组OS优于对照组(6.4个月 vs 5.0个月，P=0.005 2)，几乎所有亚组中均表现出OS获益^[35]。在亚洲开展的CONCUR研究进一步表明，瑞戈非尼可延长OS达8.8个月^[36]。

呋喹替尼(fruquintinib)对VEGFR-1、2和3都有强效且高选择性的抑制作用。FRESCO研究评估呋喹替尼三线治疗mCRC的疗效和安全性^[37]。与安慰剂组比较，呋喹替尼组OS延长2.7个月，PFS延长1.87个月。无论患者是否接受过Bev或Cet等治疗，呋喹替尼组均能显著获益。

未来的三线治疗将有多种药物可供选择，顺序问题将是需要考虑的问题。2018年报道的REVERCE研究，对比瑞戈非尼与Cet联合伊立替康不同治疗顺序的随机Ⅱ期研究。结果显示，瑞戈非尼序贯Cet的OS要优于Cet序贯瑞戈非尼(17.4个月 vs 11.6个月，P=0.029 3)^[38]。后续的研究显示，一线应用Cet会产生包括RAS等更多基因的基因突变，可能对整个生存造成影响。未来三线治疗在疗效相似情况下，不良反应及药效经济学及对后续治疗的影响将决定三线治疗顺序。

4 特殊基因类型mCRC的靶向治疗 4.1 BRAF突变mCRC

在结直肠癌中约5%~9%患者存在BRAF突变，这类患者抗EGFR治疗效果差，预后差。TRIBE研究亚组分析显示，在BRAF突变人群中，FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗较FOLFIRI联合贝伐珠单抗患者有生存获益的趋势(OS：19.0个月 vs 10.7个月，HR=0.54，95%CI：0.24~1.20)，尚需进一步大样本临床研究证实^[19]。2017年ASCO报道的SWOG S1406研究显示，在伊立替康联合Cet基础上联合维罗非尼较不联合维罗非尼更能够给难治性BRAF V600突变型mCRC带来临床获益(PFS：4.4个月 vs 2.0个月，ORR：16% vs 4%)。

4.2 HER2扩增mCRC

2%~4%的CRC患者中检测到HER2扩增，但在RAS/BRAF野生型CRC中有5%~14%患者存在HER2扩增。HER2扩增与抗EGFR治疗耐药以及PFS较短有关。HERACLES研究对经标准治疗失败的HER2阳性且KRAS外显子2野生型的mCRC患者采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗，ORR达到30%，中位PFS为21周^[39]。My Pathway研究证实，双HER2抑制剂帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗方案在HER2扩增和KRAS野生型mCRC患者中有获益(RR=52%，中位PFS为5.7个月)^[40]。基于以上研究，S1613研究(NCT03365882)比较曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(TP)与西妥昔单抗联合伊立替康治疗HER2扩增的mCRC，该随机Ⅱ期研究也正在进行中。

4.3 错配修复缺陷(different mismatch repair, dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability high，MSI-H)型mCRC

dMMR/MSI-H型约占mCRC总体人群的4%。这类患者具有特殊的生物学特性，对传统化疗不敏感，预后较差。2015年新英格兰杂志报道根据MMR情况将mCRC分为dMMR和错配修复功能正常(proficient mismatch repair，pMMR)2类，其中dMMR患者对免疫检查点抑制剂有效^[41]。CheckMate 142研究显示，对于治疗失败的dMMR和(或)MSI-H型mCRC，应用nivolumab+ipilimumab治疗的ORR为55%，9个月和12个月的PFS率分别为76%和71%，OS率分别为87%和85%^[42]。但对于占>95%的微卫星稳定(microsatellite stable，MSS)人群免疫治疗ORR几乎为0%。如何进一步富集有效人群成为mCRC免疫治疗领域的研究热点，未来可能会集中于POLE基因及肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)等标志物上。

综上所述，晚期结直肠癌的治疗目标是提高患者总生存期，改善患者生活质量。综合治疗要基于肿瘤特征(包括肿瘤负荷、肿瘤部位、可切除性、RAS、BRAF、MSI及HER2等分子特征等)、患者特征(体能状态、年龄、既往治疗及伴随疾病等)及患者意愿等方面进行综合考量，以制定个体化治疗策略及靶向治疗药物的全程合理布局。一线治疗是延长生存的关键决定因素，对于左半RAS野生型mCRC来说，一线使用西妥昔单抗联合化疗OS优于一线使用贝伐珠单抗，且ORR有所提高，故一线首选西妥昔单抗联合化疗。对于右半mCRC，无论RAS和BRAF状态，两药或三药联合贝伐单抗是首选治疗方案。二线治疗在逐渐丰富，三线治疗将百家争鸣。BRAF和HER2等特殊基因改变的靶向治疗将逐渐延长患者生存。