乳腺癌(breast cancer, BC)是全世界和我国最常见的女性恶性肿瘤之一。2012年全球约有170万新发病例，52万余例死于乳腺癌^[1]。我国乳腺癌发病率与死亡率呈不断上升趋势^[2]。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)指不表达雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)和人体表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)的一类乳腺癌亚型，多见于绝经前患者^[3]，约占全部乳腺癌的20%^[4]。TNBC侵袭性强，多数患者初诊时病期即较晚，且易发生肝、肺和脑等远隔器官转移^[5]。2012年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)对超过12 000例女性乳腺癌患者的研究表明，与其他亚型乳腺癌患者比较，TNBC患者的乳腺癌特异性生存时间及总生存时间较短，TNBC诊断后2年内的死亡风险较非三阴性乳腺癌患者增加(42.2% vs 28.0%, P＜0.01)^[6]。由于TNBC患者无法从内分泌治疗或抗HER2治疗中获益，目前化疗仍是该类患者全身治疗的最主要手段^[7]。

局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer, LABC)，主要是指乳腺局部原发肿瘤较大，直径>5 cm(T3)，或有皮肤和胸壁粘连固定(T4)和(或)区域淋巴结相互融合(N2)或同侧锁骨上淋巴结转移(N3)、但尚无远处转移的乳腺癌^[8]。LABC手术切除率低, 患者预后差。在我国，约30%~60%的乳腺癌患者初诊时即为LABC^[9]。近年来，新辅助化疗已成为LABC患者的标准治疗手段，肿瘤对新辅助化疗的应答程度可在一定程度上反映患者预后，尤其是获得病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)的患者，其无瘤生存(disease-free survival, DFS)可有显著改善，其中Luminal型可达70.6%^[10]。不同亚型乳腺癌患者对新辅助化疗应答程度存在差异，三阴性乳腺癌的应答程度在所有乳腺癌分子亚型中相对较高，有效率可达90.0%，同HER2过表达型一致，高于Luminal型(90.0% vs 67.6%, P＜0.05)^[11]。

紫杉类和蒽环类药物联合化疗是目前治疗三阴性乳腺癌新辅助化疗的常规选择方案。美国NCCN指南表明，约33%的Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者可通过紫杉-蒽环类联合化疗获得pCR^[12]。但蒽环类药物对心脏有不可逆转的毒性，引起急性或亚急性的心律失常，慢性表现为隐匿性的充血性心力衰竭和(或)心肌病，毒性主要与患者终生累积剂量有关，因此每例患者可使用蒽环类药物剂量有限，这迫使临床医师与科研工作者寻找更为安全、有效的化疗方案。传统化疗方案中添加铂类药物或单独使用铂类药物的疗效优于传统化疗方案。本文拟从铂类药物抗肿瘤机制、现有的铂类药物用于TNBC新辅助治疗的临床试验及疗效、铂类药物的最佳适用对象及患者对铂类药物的耐受性4个方面详细展开，对铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助化疗中的应用现状及前景作一综述。

1 铂类药物的作用机制

铂类药物是20世纪60年代开始开发的一类抗癌药物，是目前应用最广泛的抗癌药物之一。铂类是非细胞周期特异性的化学试剂，可与DNA结合形成链间交联，从而影响DNA复制，破坏肿瘤细胞DNA双链，从而诱导细胞凋亡。由于肿瘤细胞增殖速度远高于正常细胞，DNA合成速度过快，且肿瘤细胞修复受损DNA的功能不完善，所以肿瘤细胞较正常细胞对铂类药物更敏感，从而表现出较好的抗癌作用^[12]。1978年顺铂获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗晚期睾丸癌、卵巢癌和膀胱癌，至今顺铂和卡铂已被广泛用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管癌、胃癌、结肠直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤^[13]。

2 铂类药物治疗TNBC的疗效

1988年，Sledge等^[14]的一项前瞻性临床研究表明，顺铂单药化疗方案对于转移性乳腺癌具有较好的治疗效果，其中47%的患者对该方案敏感，从而提出应考虑将铂类药物纳入晚期乳腺癌的一线联合化疗方案中。Von等^[15]的研究也表明，侵袭性乳腺癌患者通过新辅助化疗获得pCR后具有较好的生存率和生活质量，尤其是激素受体阴性的乳腺癌患者。前期研究表明，TNBC患者对铂类药物更为敏感，因此目前已顺利开展多项针对局部晚期TNBC患者行基于铂类药物的新辅助治疗的临床研究^[16-18]。然而至今还没有联合铂类药物的化疗方案指导规范及专家共识发表。

GeparSixto研究表明，若在传统的新辅助化疗方案(紫杉醇+脂质体多柔比星+贝伐珠单抗)中每周添加卡铂可使pCR率从36.9%提高至53.2% (P=0.005)，且接受卡铂治疗的患者3年DFS较对照组提高(85.8% vs 76.1%，HR=0.56，95%CI：0.33~0.96，P=0.035)，但由于治疗相关毒性过高，该临床研究最终被中止^[15]。近年其他联合铂类药物的临床研究发现，接受铂类药物的TNBC患者pCR率约为31%~60%(表 1)^[15-18]。

3 铂类药物治疗BRCA突变TNBC的疗效

BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)基因突变是包括乳腺癌和卵巢癌在内的家族性癌症的易感因素^[19]。研究表明，BRCA1和BRCA2基因突变携带者70岁时单侧乳腺癌累积发病风险(外显率)分别为67.2%(sx 0.100)和76.8%(sx 0.079)。与BRCA1不同的是，BRCA2基因突变携带者70岁后乳腺癌累积发病率继续增加, 到80岁时高达93.1%。BRCA1/2基因突变携带者对侧乳腺癌10年和20年的累积发病率分别为19.4%(sx 0.089)和50.3%(sx 0.155)^[20]。

Gregório等^[21]研究表明，缺乏BRCA1/2基因的女性更容易患TNBC。BRCA1/2是肿瘤抑制基因。其表达的关键蛋白可以通过同源重组精准修复断裂的DNA双链，BRCA1/2蛋白和RAD51(一个重要的DNA修复蛋白)之间的相互作用可以减少基因修复途径中的出错率^[22]，从而维持基因组稳定性^[23]。约10%~20%的侵袭性TNBC患者存在BRCA1/2基因缺陷，导致DNA修复能力下降，从而在该类患者中使用DNA交联剂如顺铂和卡铂等化疗药物，可增加肿瘤药物敏感性^[24]。此外，由于合成致死作用，该类患者对多聚二磷酸腺苷核糖聚合物酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)受体抑制剂有更高的敏感性^[25]。BRCAness型TNBC指的是BRCA1/2基因突变、甲基化或缺失导致DNA修复功能缺陷^[26]，这类TNBC患者对于化疗有更高的敏感性。Chaudhary等^[27]研究表明，对紫杉和蒽环类药物不敏感的BRCAness型TNBC患者对铂类药物敏感。

4 铂类药物不良反应及患者耐受性 4.1 不良反应

铂类药物会引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道不良反应；血液学的毒性与其他抗肿瘤药物类似，应防止因剂量过大导致粒细胞缺乏；其还具有肾、耳毒性，顺铂可导致双耳不可逆感音性耳聋，如超过一定剂量，会导致周围感觉神经病变^[28]。

4.2 患者耐受性

在GeparSixto临床试验中，卡铂组血液学和非血液学毒性发生率与无卡铂组比较，差异均具有统计学意义(均P＜0.05)，如3~4级中性粒细胞减少症(65% vs 27%)、3~4级贫血(15% vs＜1%)、3~4级血小板减少症(14% vs＜1%)和3~4级腹泻(17% vs 11%)；卡铂毒性反应同卡铂剂量和使用连续性有密切关系^[15]。在CALGB 40603试验中，随着卡铂剂量的增加，3~4级中性粒细胞减少症(22% vs 56%)和血小板减少症(4% vs 20%)的发生率增高^[17]。

马文玥等^[29]的一项Ⅱ期临床试验在传统的紫杉醇-蒽环方案中结合卡铂治疗31例Ⅱ~ⅢC期的TNBC患者，pCR率为40.7%，且没有严重的化疗不良反应发生。李林等^[30]的一项临床试验表明，多西他赛联合卡铂新辅助化疗方案治疗Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者耐受性良好。

5 结语

目前紫杉-蒽环类联合化疗仍为TNBC患者新辅助化疗的首选方案。随着近年来大量的临床研究的开展，铂类药物单药或联合化疗或可有效提高TNBC患者的pCR率和DFS，从而改善患者预后^[15-18]。尤其是对于部分紫杉-蒽环类药物耐药的TNBC患者，吉西他滨和卡铂联合给药可获得较好的临床效果。铂类药物对BRCAness型TNBC具有较好的疗效，但发生二次突变后会产生获得性耐药性，且其中的机制并未阐明，有待进一步研究。

三阴性乳腺癌由于其缺乏特异性受体表达，目前临床疗效仍不理想。铂类药物在三阴性乳腺癌的新辅助化疗中有着较好的应用前景，应开展进一步的临床试验探索合适的铂类药物联合传统化疗方案，同时积极探索BACA1/2基因相关研究，寻找更加安全、有效、个体化的治疗方案。