患者男性，61岁，体质量55 kg，主因发现淋巴瘤8个月余、咳嗽及咳痰伴发热半月余入院，既往有吸烟史，否认肺结核病史。2015年11月因肠梗阻就诊于当地医院，2015年11月12日行右半结肠切除术，术后病理检查示，弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心亚型；PET-CT检查提示，左侧腰大肌外、盆腔乙状结肠旁组织，左侧髂骨、左侧耻骨可见放射性浓聚，左侧耻骨骨质破坏。患者自2015年12月开始于外院行R-CHOP方案化疗[利妥昔单抗(商品名：美罗华)600 mg d0, 环磷酰胺750 mg/m² 600 mg d1、800 mg d2，表柔吡星70 mg/m² 60 mg d1-2, 长春新碱1.4 mg/m² 1 mg d1-2, 醋酸泼尼松龙60 mg/m² 50 mg d1-5]，21 d为1个周期，4个周期后评效为不确定的完全缓解(unconfirmed complete remission, CRu)。患者于2016年3月22日至2016年3月25日行3次造血干细胞采集，后继续给予美罗华化疗8个周期。2016年6月9日开始行BEAM方案预处理化疗，具体为：卡莫司汀(carmustine，BCNU) 300 mg/m² 600 mg d1每天1次，依托泊苷(etoposide，VP-16) 100 mg/m² 200 mg d2-5每12 h 1次，阿糖胞苷(cytosine arabinoside，Ara-C) 100 mg/m² 200 mg d2-5每12 d 1次，马法兰140 mg/m² 280 mg d6每天1次。于2016年6月16日行自体干细胞回输。于无菌仓治疗20余天，期间出现咳嗽、咳白黏痰，痰量较多，痰液拉丝，伴发热，最高体温39.2℃，以午后及夜间发热明显，伴乏力，活动后稍感喘憋，伴恶心、呕吐，呕吐1次，为胃内容物，偶有腹部不适，无明显腹痛、腹泻，无夜间盗汗，无畏寒、寒颤，无关节、肌肉疼痛，无喷嚏、流涕、咽痛，无头晕、头痛，无皮下出血点。于2016年7月1日查血常规提示，白细胞总数及中性粒细胞百分比升高。2016年7月1日肺部CT检查示，双肺纹理增多，两肺多发斑片、结节状实变、磨玻璃影及索条影，病变内支气管牵拉性扩张，周围局部可见小囊状透亮区(图 1)。自行服用止咳化痰药物(具体不详)，效果欠佳，仍间断发热。

患者于2016年7月2日来本院就诊。入院查体：体温37.8℃，呼吸急促，肺部听诊双侧弥漫性湿性啰音；动脉血气分析提示：氧分压101 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa，鼻导管吸氧2 L/min)，二氧化碳分压40 mmHg；血常规检查示：白细胞6.13×10⁹/L，中性粒细胞百分比89.5%，嗜酸粒细胞比例0.2%，血红蛋白93 g/L，血小板129×10⁹/L。C反应蛋白＞200 mg/L，红细胞沉降率105 mm/h，真菌D-葡聚糖检测139 pg/mL，降钙素原0.28 ng/mL，多次痰找抗酸杆菌均阴性，肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、CA153和细胞角蛋白正常。结合患者病史、症状、体征考虑肺部细菌感染可能性大，2016年7月2日给予亚胺培南(1 g/次，每8 h 1次)抗感染治疗3 d，体温波动在37.5℃~38.7℃之间。2016年7月5日痰培养结果示，黏质沙雷菌，光滑假丝酵母菌，将抗生素调整为头孢他啶(1 g/次，每8 h 1次)、万古霉素(0.5 g/次，每12 h 1次)及伏立康唑(0.2 g/次，每12 h 1次)抗感染治疗，发热和咳嗽等呼吸道症状有所改善，但仍间断发热，体温最高38℃，无寒颤等不适，发热时患者生活可自理，饮食未见减少。在应用伏立康唑治疗第10天后，复查血常规提示：白细胞及中性粒细胞比值在正常范围，C反应蛋白19 mg/L，降钙素原0.06 ng/mL；肺功能检查提示：通气功能基本正常，弥散功能减低。2016年7月14日肺部CT检查提示，双肺实变影较前缩小，部分磨玻璃影消失，仍残留有索条影，右肺上叶多发钙化灶(图 1)。结合患者入院肺部CT检查，患者肺部CT检查未见新发病灶，原有病灶较前缩小，但未完全消失。结合患者既往应用阿糖胞苷化疗，且足疗程抗感染治疗后仍间断发热，肺部CT影像学改变呈多样性，双下肺病灶可见细支气管充气征，肺部钙化病灶无变化。患者拒绝行纤维支气管镜检查。根据以上病史和实验室检查结果，经充分鉴别诊断后，拟诊断为机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)，于7月15日开始给予糖皮质激素治疗，口服醋酸泼尼松片10 mg每天3次，服用3 d，减量为10 mg每天2次，服用3 d，后减量为15 mg每天1次，服用10 d。患者住院治疗期间体温及血常规检查结果如表 1，激素治疗后于2016年7月26日复查肺部CT提示，双肺病灶较前明显好转，遗留有少量纤维素性沉积物(图 1)。临床症状好转，出院后患者随访1个月，无明显症状。

讨论

1983年Davison等^[1]根据OP的病理学特征认为OP是间质性肺病的一种，其特点是成纤维细胞和疏松结缔组织呈息肉状伸延至终末支气管(肺泡腔内、细支气管管腔)，病变呈散在、多发、均一的特征，常伴有轻度的间质炎性反应改变，无肺部结构性病变。对糖皮质激素敏感性强，但较容易复发，且常在激素减量过程中或是在停药数周内复发^[2]。

根据OP的病因分为隐源性机化性肺炎(cryptogenie organizing pneumonia，COP)和继发性OP。二者在病理学、临床表现、影像学和治疗反应等方面均无明显差异^[3-4]，但如能区分COP及继发性OP对于避免可能的致病因素有一定的帮助。继发性OP常与许多已知的诱因相关，例如药物(化疗药物，如阿糖胞苷^[5-6]、利妥昔单抗^[7])、感染(细菌、真菌和病毒等病原微生物)、风湿免疫性疾病(类风湿关节炎、成人斯蒂尔病、胆汁性肝硬化和低丙种球蛋白血症)、器官移植(肾移植、肺移植和造血干细胞移植)以及放射线等。临床症状上表现为咳嗽、咳痰和发热等呼吸道症状，双肺散在湿性啰音，中性粒细胞、红细胞沉降率及C-反应蛋白升高。肺功能提示轻中度限制性通气功能障碍，伴一氧化碳弥散功能降低，部分患者可出现轻度的低氧血症，重症OP患者，病情快速进展时，可出现严重的低氧血症。Battistini等^[8]就曾报道3例患儿接受阿糖胞苷联合多柔比星化疗后10~20 d出现机化性肺炎。Patel等^[6]报道1例59岁男性患者接受干扰素-α及阿糖胞苷化疗后出现发热、呼吸困难、持续咳嗽及体质量下降等临床表现，最终其肺部病理提示为机化性肺炎。王春晖等^[7]报道1例15岁男性弥漫性大B细胞淋巴瘤患儿接受由利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱及泼尼松组成R-CHOP化疗方案治疗。在治疗第2个周期，胸部高分辨率CT(high resolution computerized tomography，HRCT)检查示左上肺和右下肺呈支气管气像和斑状阴影，考虑为利妥昔单抗所致机化性肺炎，应用激素治疗后好转。总之，化疗药物所致的机化性肺炎临床表现以呼吸道症状为主，常表现为发热、咳嗽和咳痰，且常规抗感染治疗后体温未见明显好转，双肺可闻及散在湿性啰音，血常规及降钙素原等感染指标与患者症状不相符，且尽快完善肺部CT对于诊断及治疗化疗药物所致的机化性肺炎十分重要。

在临床中，通常用肺部高分辨CT检查分析机化性肺炎的影像学特征：(1)在分布上，通常双肺受累，至少2~3处病灶，多分布于胸膜下或支气管束周围，一般不超过肺段范围，肺野外带和下肺多见^[8-10]；(2)在形态上，病变可呈磨玻璃影、肺实变状、团块状、条索状、地图状、结节状、粟粒状、网织状和蜂窝状等多种形态，几乎每例患者均表现为>2种形态。肺实变影较多见(约90%)，且多分布于双下肺^[11]；磨玻璃影(斑片影)表现为散在分布的边缘不规则、大小不等的病灶；结节状影在不同文献中描述不全相同。文献[12-14]报道，小结节影(≤10 mm)发生率约50%，多沿支气管血管束走行分布^[15]，大结节影(＞10 mm)约15%，其表现为边缘不规则，结节内可见支气管充气征，可见轻度的支气管扩张；网格状阴影、胸腔积液和蜂窝肺等征象均较少见^[16-17]。Lee等^[11]对病理确诊为COP的32例患者进行14年的随访，其中22例肺部高分辨CT检查示肺部最常见的2种影像学表现为磨玻璃影(86%)和实变影(77%)，病灶常沿支气管血管束分布或分布在胸膜下(59%)，27%的患者肺部阴影可完全消失，68%经治疗后肺部影像学明显好转，5%影像学没有改变。尽管COP的预后较好，但多数(73%)患者在影像学上仍会有一些残留纤维条索影。本例为化疗药物所致的机化性肺炎，其影像学特点表现为双肺血管束增粗、扩张，双肺散在、不对称的斑片影、结节状实变影、磨玻璃影及索条影，实变内可见支气管充气征，周围局部可见小囊状透亮区。经激素治疗后，肺部斑片影和磨玻璃影基本完全消失，但仍遗留少量索条影。

机化性肺炎从机制上分析是由于肺组织的异常修复造成气道内机化性渗出物和肉芽组织的形成，肺泡内的机化过程可分为纤维蛋白性炎性反应细胞簇的形成、纤维炎性反应性肉芽组织的形成和肉芽组织的成熟^[18]。糖皮质激素可抑制炎性细胞浸润及细胞因子释放，从而减少炎性、机化性渗出物和肉芽组织形成，因此机化性肺炎对糖皮质激素治疗效果较好，早期、适量、足疗程激素治疗可使机化性肺炎的临床症状缓解，影像学病变在1个月内可完全消失，不遗留病灶。有研究推荐泼尼松起始剂量为0.75~1.5 mg/(kg·d)，缓慢减量，每3~4周减量至10 mg/d，维持6周，后减为5 mg/d继续治疗6周，总疗程为24周；也可考虑减量至10 mg/d，维持0.5~1年；虽然少数COP患者未经治疗3~6个月后可自行缓解，但除非患者没有症状或仅有轻度影像学表现，一般不建议临床观察；高度怀疑肺癌而行手术切除的局限性COP患者术后可不予糖皮质激素治疗^[19-20]。机化性肺炎的复发率较高，复发率和随诊1年后的病死率分别为37.8%和9.4%^[4]，常发生在激素停用或减量后3个月内。对于某些激素治疗效果不佳的机化性肺炎，可考虑应用干扰素α治疗，但疗效需进一步研究^[21]。本例选用口服糖皮质激素治疗，首剂量为10 mg，每天3次，后逐渐减量，治疗7 d后复查肺部CT明显好转，随访1个月未见复发。激素的起始剂量、减量方法和疗程的长短等是机化性肺炎治疗过程中最为棘手的问题，机化性肺炎容易复发，对激素反应良好，甚至可以达到临床完全治愈，但长期大剂量激素治疗，可出现高血糖、高血压和骨质疏松等多种不良反应^[16]。70%~80%的患者接受激素治疗后临床和影像学改变可完全消失；但少数患者虽经积极治疗病情仍有进展，最终死于呼吸衰竭^[6]。如患者肺部影像学表现为纤维化常提示疾病已进入晚期，激素治疗预后不佳，对COP患者的早期诊断、及时治疗可防止肺部纤维化^[14]。

本例患者拒绝支气管镜和经皮肺活检等有创检查，机化性肺炎未得到病理学方面确诊。病理上，机化性肺炎的特点是疏松的肉芽组织充填于肺泡和呼吸性细支气管内^[22]。临床上常应用开胸肺活检、外科胸腔镜及CT引导下经皮肺穿刺取得肺组织病理，经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)因取得的肺组织量较少，因此常不能明确诊断^[23]。虽然外科肺活检是诊断OP的金标准，但创伤较大^[24]，考虑肺组织活检的风险性及复杂性，以及可能带来的严重并发症，包括肺出血、感染和气胸等。尤其是在外科肺活检后30 d内的死亡率为0%~22%^[25]。另外，这些有创性操作不适用于肺动脉高压、严重凝血功能异常的患者，可能造成肺泡出血和呼吸功能障碍等危重情况。机化性肺炎的临床诊断有助于快速给予皮质激素治疗，因此即使在未取得病理诊断之前，根据患者病史、临床表现、实验室检查及肺部影像学证据等情况所获得临床诊断、并进行早期治疗是至关重要的，但随后需要严密观察病情及向患者家属告知病情。未获得病理诊断的病例在临床工作中并非少数事件，临床中由于年龄、身体状况、患者本人愿望和假阴性结果等因素的诸多限制，许多病例并不能得到病理证实，仅凭临床诊断给予经验性用药治疗，结合患者治疗效果等情况综合分析。本病例即属于临床诊断，在广谱抗生素治疗后血常规等感染指标明显好转，但体温未恢复正常，且患者肺部影像学表现典型，结合患者既往接受过化疗药物治疗，拟诊断为药物性机化性肺炎，给予糖皮质激素治疗后，患者体温恢复正常，肺部CT检查明显好转，符合机化性肺炎的临床特点。但无病理结果仍为本病例不足之处。