直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，病死率居国内各类恶性肿瘤第5位^[1]。直肠癌发病率趋于年轻化，给社会和患者家庭带来较大压力^[2]。直肠癌由于发病位置较为特殊和早期症状不明显等原因，难以在早期及时发现，多在中晚期时确诊。该病发病机制复杂，病理类型多样，极易通过血道和淋巴转移以及局部浸润等途径进行扩散和转移^[3]。近年来，新辅助放化疗在多种恶性肿瘤疾病中的应用取得较好的治疗效果，而新辅助放化疗结合手术治疗直肠癌的方式也成为局部中晚期直肠癌的标准治疗方案，但国内外目前关于新辅助放化疗后至手术切除间的最佳时间间隔的研究较少。基于此，本研究分析新辅助放化疗和手术的时间间隔对中晚期直肠癌患者病理完全缓解(pathologic complete remission，pCR)、无瘤生存(disease free survival，DFS)和总生存(overall survival，OS)的影响，为直肠癌临床诊疗提供参考。

回顾性分析2007年5月至2014年5月在天门市第一人民医院行术前同步放化疗联合全直肠系膜切除术治疗的ⅢA和ⅢB期直肠癌患者共100例。其中男性68例，女性32例。全部患者在新辅助放化疗结束后接受手术的中位间隔时间为52 d，间隔区间为22~98 d。46例间隔时间≤7周，归为研究组，年龄45~65岁，中位年龄56岁；54例间隔时间＞7周，归为对照组，年龄44~63岁，中位年龄54岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05，表 1)。

纳入标准：(1)符合AJCC癌症分期手册(第6版)关于TNM直肠癌分期标准中ⅢA和ⅢB期直肠癌标准者^[4]；(2)新辅助放化疗及全直肠系膜切除手术均顺利完成者；(3)临床病例及随访资料完整者。排除标准：(1)血常规及肝、肾功能异常者；(2)未同步进行术前放化疗者；(3)术后随访时间＜36个月者。

本次研究患者均接受新辅助放疗和同步化疗。新辅助放疗采用调强放疗技术，使用23EX直线加速器5~7野进行每周5次放疗治疗，每次2 Gy，总剂量≤50 Gy/25 f，将肿瘤及其周围的筋膜内组织和转移淋巴结设为大体靶区，将肠周淋巴结、髂内淋巴结、骶前区、直肠肿瘤、盆壁区和直肠系膜区设为临床靶区，并将其外扩1 cm左右为计划靶区，上至L5-S1椎体间，下至肛门边缘。将双侧股骨头、膀胱、小肠的剂量分别限定为V50＜5%、V30＜50%和V50＜5%。所有患者均使用卡培他滨(口服1 500 mg/m² d1-14)在放疗开始第1天同步进行化疗，每3周为1个周期，共治疗2个周期。所有患者均行全直肠系膜切除术^[5]。

所有患者均术后随访≥36个月。比较研究组和对照组患者的术中出血输血人数、手术时间、术后并发症发生情况以及住院时间等资料。比较两组患者手术镜下切缘无癌残留切除率以及pCR率。pCR为肿瘤完全消失，只能见到少量纤维组织。比较两组患者术后随访3年的局部肿瘤复发或转移情况、DFS和OS。

采用SPSS 18.0软件作数据分析。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验。计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

两组患者手术时间、术中输血人次、住院时间及术后并发症发生情况等比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05，表 2)。

研究组的pCR水平以及镜下切缘无癌残留切除率均低于对照组，差异均具有统计学意义(均P＜0.05，表 3)。

所有患者术后随访3年。研究组术后出现局部复发或转移的患者比例高于对照组[54.3%(25/46) vs 31.5%(17/54)，P=0.017]。研究组3年DFS低于对照组[28.3%(8/46) vs 55.6%(28/54)，P=0.025]。两组3年OS比较，差异无统计学意义[71.7%(33/46) vs 87.0%(47/54)，P=0.039]。

新辅助放化疗包括新辅助放疗以及同步化疗，其在包括直肠癌在内的多种恶性肿瘤临床治疗中都取得很好疗效^[6]。单纯手术治疗直肠癌复发率高^[7]。新辅助放化疗可在术前有效缩小肿瘤，降低肿瘤分期，从而有助于提高直肠癌手术效果和保肛率，降低术后复发率及小肠反应，这对提高患者(尤其是直肠癌中晚期患者)的生存率和预后有重要意义^[8]。行新辅助放化疗治疗患者的手术时机选择尚无定论^[9-10]。间隔一段时间后续行手术主要是为了在间隔时间内让肿瘤获得持续性回缩，进一步降低肿瘤分期，对手术切除率有积极作用，且间隔一段时间可降低临床放疗引起的炎性反应，降低术中出血量及术后并发症。但间隔时间过长则会造成肿瘤周边部分出现组织纤维化，提升手术难度，还可能增加肿瘤细胞增殖扩散风险。在临床实际治疗中发现，新辅助放化疗与手术时间间隔的长短受患者及家属的选择和患者耐受情况等因素影响^[11]。

本研究发现，新辅助放化疗与手术的不同间隔时间，并不会对患者的手术情况、术后并发症发生情况以及住院时间等造成较大影响。但是在术后手术切除效果及pCR方面比较，间隔时间长的患者取得更好的手术切除效果和更优的pCR。对照组术后3年肿瘤复发或转移率低于研究组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。如果不考虑患者主观意愿与耐受情况等客观因素的影响，临床治疗中，多数医师较为排斥延长术前时间间隔。这是因为有学者认为，放疗后时间间隔延长会导致组织纤维化及脆性等增加手术难度，这些因素会进一步导致出现较多的术后并发症^[12]。但是本研究发现，时间间隔的长短并没有对手术情况和术后并发症发生情况造成影响，而pCR和DFS有所提高。这是因为术前新辅助放化疗对肿瘤的杀伤作用会随着时间的延长取得更好的效果，放化疗后部分患者可能需要数月时间才能达到最佳缓解效果。这表明间隔时间越长，术前患者的肿瘤坏死数量和程度越高，肿瘤回缩程度越大，有助于后续手术治疗，提高切除效果。辅助放化疗及手术之间的间隔时间对pCR影响较大，但针对DFS及OS值得进一步商榷，这可能与术中时间间隔与临床随访时间及个体化存在差异因素等相关，需要前瞻性、大样本量多中心随机临床试验眼进行进一步验证，但良好的手术切除效果对于控制术后肿瘤的局部复发与转移有着重要作用，对于提高患者生存情况有利^[13]。

综上所述，新辅助放化疗与手术之间较长的时间间隔可使ⅢA和ⅢB期直肠癌患者取得更好手术治疗效果，有效提高手术切除效果、pCR和DFS，有效控制术后恶性肿瘤的局部复发与转移率，未对手术及术后并发症发生情况造成负面影响，但是对中晚期直肠癌患者的OS水平未有显著影响。