1 初诊情况

患者，女性，55岁，因体检发现右中肺结节于2017年2月20日收治于南京医科大学附属杭州医院。当时有干咳，不剧烈，无痰，无胸闷、胸痛或气急等明显不适。无吸烟史，否认家族性肿瘤史。入院体检：体温36.9℃，血压126/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况（performance score，PS）评分0分，意识清，精神好，颈部及锁骨上淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及啰音。心率74次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛反跳痛。四肢活动自如。

实验室检查：血常规、肝肾功能、凝血功能和肿瘤标志物均无明显异常（癌胚抗原5.04 μg/L，正常范围0~5 μg/L）；气管镜和骨扫描检查未见明显异常。胸部CT检查提示右中肺类结节影，范围约1.6 cm×1.2 cm，边缘不规则可见毛刺样改变，纵隔内未见明显肿大淋巴结影（图 1）。头颅MRI检查示，多发腔隙性脑梗死，左侧枕叶软化灶。上腹部超声和双侧肾上腺超声未见明显占位。

2 诊疗情况 2.1 第1次多学科专家组（multidisciplinary team，MDT）讨论及治疗情况 2.1.1 第1次MDT讨论（2017年2月23日）

陶志刚副主任医师（放射科）：患者胸部CT检查提示右肺中叶类结节影，大小约为1.6 cm×1.2 cm，边缘不规则可见毛刺样改变。肺结节一般指直径 < 3 cm的占位性病灶，小而实的结节多数为良性，实性结节中若边缘有细毛刺、分叶、胸膜凹陷和空腔等则恶性可能大。该患者肺结节密度均匀，有部分强化，且边缘不规则、有毛刺，考虑恶性肿瘤。

江洪主任医师（胸外科）：根据病史及影像表现，患者右肺占位首先考虑恶性肿瘤，早期原发性肺癌可能性大。Ⅰ期肺癌患者在身体条件允许的情况下，外科医师常规建议手术切除。早期肺癌的手术方式包括全肺切除、肺叶切除、肺段切除以及亚肺叶切除等，相较于传统的肺叶切除术，肺段切除能较好保留患者肺功能并减少围术期并发症。胸部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）为不能耐受手术的高危人群提供替代方案。美国一项研究显示，369 931例Ⅰ期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中仅有6.6%的患者接受SBRT，而选择肺叶和亚肺叶切除的患者占比分别为49.5%和17.4%，可见有更多的胸外科医师和患者选择手术治疗^[1]。根据胸部CT检查结果，该患者考虑早期肺癌，且一般情况可，可耐受手术，故建议给予肺癌根治及淋巴结清扫术。

夏冰主任医师（肿瘤放疗科）：SBRT的特点是分割次数少和单次剂量高。SBRT无创且具有较高的局部控制率，已成为无法手术切除的早期NSCLC患者的标准治疗方案。对于可以手术的早期NSCLC，一项汇总分析比较可手术Ⅰ期NSCLC患者接受SBRT治疗（n=31）和肺叶切除手术治疗（n=27）的预后，两组无复发生存率比较，差异无统计学意义（86.0% vs 80.0%，P=0.54），但接受SBRT患者的3年总生存率更高（95.0% vs 79.0%，P=0.037）^[2]。此外，4~5级毒性及死亡事件均发生在手术组，SBRT组则仅有10.0%的患者发生3级毒性。该研究提示，SBRT无论是总生存率或不良反应均不劣于手术，但该研究由于样本量小和随访时间短等局限性，仍需大样本随机对照研究来比较两种治疗方案的差异。因此，手术仍是早期NSCLC的首选治疗方案。另外，该患者肺结节的位置紧邻心脏，如果选择SBRT治疗，也要考虑到单次大剂量照射所带来的心脏损伤风险。

马胜林教授（肿瘤综合治疗科）总结：结合各位专家意见，患者右肺中叶结节首先考虑恶性。尽管有小样本随机研究表明SBRT有不亚于手术治疗的优点^[2]，但该患者为中年女性，无心肺疾病和糖尿病等并发症，可耐受手术，属于可切除Ⅰ期NSCLC，根据美国国立癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（version 4. 2017）推荐^[3]并结合患者意愿，建议手术治疗。

2.1.2 治疗情况

患者于2017年2月27日行全麻胸腔镜下右中肺癌根治术联合淋巴结清扫术，术后恢复可。术后病理检查结果：右肺中叶浸润性腺癌，腺泡型（40%）和微乳头型（30%）为主，伴有实性（15%）和微乳头状（15%），见图 2；肿瘤大小1.5 cm×0.9 cm×0.7 cm，累及一侧肺膜，支气管切缘未累及，周围淋巴结未见癌转移。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检查结果：甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF1）+，NapsinA +，细胞角蛋白7（cytokeratin，CK7）+，CK20灶性+，Ki-67约10%+，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）-。基因检测提示：EGFR外显子19缺失阳性，ALK基因和ROS1基因融合阴性。术后诊断：右中肺腺癌（T2N0M0，ⅠB期）。

2.2 第2次MDT讨论及治疗情况 2.2.1 第2次MDT讨论（2017年3月3日）

江洪主任医师（胸外科）：通过手术切除，Ⅰ期NSCLC患者的5年生存率可达75.0%^[4]。然而组织学类型不同，生物学行为及预后也不尽相同。日本的一项研究分析490例肺腺癌患者预后与病理分型的相关性，其中腺泡型、乳头型、实体型和微乳头（micropapillary，MIP）型的5年无瘤生存（disease-free survival，DFS）率分别为69.7%、66.7%、43.3%和0%，而腺泡型、乳头型和实体型肺腺癌患者5年总生存（overall survival，OS）率分别为81.2%、74.7%和39.1%，微乳头状型肺腺癌患者3年OS率为42.2%^[5]。该患者病理含有MIP成分，复发风险相对较高，应考虑术后辅助治疗减少复发风险。

陈雪琴主任医师（肿瘤内科）：ⅠB期NSCLC患者是否行辅助治疗一直存在争议，但有研究显示，铂类双药化疗仍是术后Ⅱ期、ⅢA期和高风险ⅠB期NSCLC患者的标准辅助治疗^[6]。NCCN指南（version 4. 2017）指出，复发高风险因素包括低分化（包括神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤 > 4 cm、累及脏层胸膜、不完全性淋巴结活检以及淋巴结分期未知等^[3]。该患者有累及脏层胸膜，且病理类型中含有MIP成分。既往研究提示，MIP型患者预后不佳^[5]。结合上述病史特点，患者属于高风险Ⅰ期NSCLC人群，建议行含铂双药化疗减少术后复发。此外，辅助治疗手段还包括靶向治疗，但目前尚无可靠数据支持靶向治疗用于辅助R0切除的ⅠB期NSCLC患者。

马胜林教授（肿瘤综合治疗科）总结：化疗是治疗肺癌的基石，该患者虽然为肺癌早期，但存在不良预后的病理分型，且有累及脏层胸膜等高风险因素，综合指南推荐及各位专家意见，建议行含铂双药辅助化疗。对于完全切除的N0~N1的早期NSCLC患者，NCCN指南（version 4. 2017）不推荐行术后辅助放疗^[3]。EGFR-TKI用于早期尤其是Ⅰ期NSCLC患者的辅助治疗的研究数据仍不足，需更多临床研究支持。

2.2.2 治疗情况

2017年3月31日起给予4个周期的培美曲塞+顺铂方案化疗（培美曲塞500 mg/m² d1+顺铂35mg/m² d1-d2；每3周重复），定期复查胸部CT，评估病情稳定。2018年3月14日颅脑MRI平扫+增强提示：左侧额叶囊性灶，结合病史考虑囊性转移灶（图 3）。初步考虑疾病进展，临床诊断：右肺癌术后脑转移（rT0N0M1a，ⅣA期），DFS为12.5个月。

2.3 第3次MDT讨论及治疗情况 2.3.1 第3次MDT讨论（2018年3月18日）

杜权主任医师（神经外科）：既往对Ⅳ期NSCLC患者原发灶或转移灶手术切除被认为是姑息治疗。但对于原发性肿瘤或转移灶数目较少的患者，手术切除能显著延长生存期。此外，手术切除脑转移瘤可以迅速缓解病症且快速获取准确的病理结果，但仍然需要根据转移灶的位置、数目及大小等谨慎选择。该患者年轻，体力状态良好，病灶单发，肿瘤位置较好，易切除，建议行脑部肿瘤切除术。

夏冰主任医师（肿瘤放疗科）：无论用于姑息或术后辅助，SBRT均可为独立脑转移NSCLC患者带来获益，转移灶数目局限的NSCLC脑转移治疗可选择单独的SBRT，对于有症状或有病理诊断需求的患者则可选择手术联合SBRT或全脑放疗（whole brain radiation therapy，WBRT）^{[3, 7]}。该患者无脑转移相关症状，可考虑行放疗，但该病灶为囊性转移灶，且为寡转移，结合患者基础条件等特点，同意神经外科意见，建议手术联合辅助放疗。至于术后辅助放疗的方式选择，考虑到WBRT可能对认知功能造成影响，建议该患者脑转移灶术后行SBRT治疗。

陈雪琴主任医师（肿瘤内科）：脑转移是晚期肺腺癌患者的独立预后因素^[8]，患者发生脑转移后不经治疗的OS仅为1~2个月，颅脑转移灶手术、SBRT和WBRT等综合应用延长Ⅳ期NSCLC患者的生存，尤其是EGFR-TKI和ALK-TKI等靶向药物的研发更为驱动基因阳性晚期NSCLC患者带来福音，基于多个随机对照研究，TKI单药治疗已成为EGFR基因突变阳性患者一线首选。《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》推荐：肺癌脑转移患者的治疗应以全身治疗为基础，有驱动基因阳性则选TKI治疗，最终目的是治疗转移病灶、改善患者症状和提高生活质量，最大程度地延长患者生存时间^[9]。脑转移患者的预后分级指数包括递归分割分析分级、预后评估分级系统和肺癌脑转移预后模型，评估项目包括年龄、PS评分、有无颅外转移、脑转移个数以及基因状态等^[10]。研究显示，肺癌脑转移5年OS率约15.0%，受同时或异时脑转移的影响不大，且该研究数据显示，年轻、女性、T分期低和PS评分高的患者预后相对较好，对于PS评分良好的孤立病灶建议手术治疗或SBRT^[11]。2017年的一项多中心回顾性分析显示，接受先SBRT、先WBRT和先EGFR-TKI治疗的患者中位OS分别为46、30和25个月，2年OS率分别为78.0%、62.0%和51.0%，该结果同样支持对EGFR突变NSCLC脑转移患者先进行SBRT^[12]。故建议先行术后SBRT辅助治疗，序贯TKI靶向治疗。

马胜林教授（肿瘤综合治疗科）分析及总结：一项荟萃分析显示，757例寡转移NSCLC患者83.9%的原发灶和62.3%的转移灶选择手术，整体的中位OS为26个月，中位PFS为11个月，5年OS率为29.4%，其中与预后有关的因素包括是否同时出现多个病灶转移、有无淋巴结转移和是否为腺癌^[13]。该患者右肺腺癌术后脑转移诊断明确，影像学综合评估为寡转移，无淋巴结转移，且患者为年轻女性，一般情况良好，建议手术切除脑转移灶，术后辅助放疗序贯TKI全身治疗，或将为患者带来长期生存。

2.3.2 治疗情况

2018年3月20日在全麻下行左侧额叶肿瘤切除术，术后病理检查提示转移性腺癌，免疫组织化学检查示：CK+，CK7+，CK20-，TTF1+，NapsinA局灶+（图 4）。脑转移瘤组织EGFR基因检测示：EGFR基因外显子19缺失。患者术后转至浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院，行脑转移灶瘤床放疗（30 Gy/5 F），并序贯吉非替尼0.25 g每天1次口服靶向治疗。随访至2021年7月患者病情稳定，未见肿瘤复发。

3 讨论

MDT模式是指通过多个学科集中讨论和分析指导患者的诊疗方案，这一模式贯穿于整个病程管理中，大大缩减了肺癌患者的治疗等待时间，同时也改善了患者预后以及长期生活质量。MDT模式已成为临床诊疗的趋势，且被许多欧美国家广泛接受，但在国内，由于缺乏严谨的组织架构及工作流程以及评估反馈方法，MDT尚不能普遍高效应用。2020年的《肺癌多学科团队诊疗中国专家共识》有望促进国内MDT的规范化实施，为肺癌患者带来更大获益^[14]。肺癌是异质性大、病理类型复杂和容易转移的瘤种，其诊治过程需要影像科、胸外科、肿瘤放化疗科、呼吸科、病理科和分子基因诊断实验室等多学科协作，MDT是实现诊疗最优化的最佳途径。

该患者因右肺结节首诊，经MDT讨论后行手术治疗，因病理检查提示累及脏层胸膜，且有 > 5% MIP成分，因此与患者及家属沟通后采用了含铂两药方案辅助化疗。近期日本的一项回顾性研究也证实，尽管实现了R0切除，MIP成分仍是Ⅰ期NSCLC患者术后复发的高危因素^[15]，也有研究支持辅助化疗可使有MIP成分的ⅠB期肺腺癌患者生存获益^[16]。

TKI作为辅助治疗在2017年仍处于探索阶段，前期研究因纳入人群未限定EGFR敏感突变人群，最终提前结束或获得阴性结果，随后SELECT研究提示，EGFR基因突变ⅠA~ⅢA期NSCLC患者术后辅助2年EGFR-TKI治疗可以较化疗显著延长DFS并降低疾病复发风险，但该研究仅为Ⅱ期单臂研究，且为亚组分析结果，所以并未确立术后辅助靶向治疗的地位^[17]。近年来，CTONG 1104研究、EVAN研究和ADAURA研究相继证实一代或三代EGFR-TKI靶向治疗能延长EGFR敏感突变早期NSCLC患者DFS，其中EVAN研究还观察到5年OS率获益^[18-21]。因此，NCCN指南（version 5.2021）推荐EGFR-TKI用于ⅠB~ⅢB期NSCLC完全切除的术后辅助治疗^[22]。患者尽管接受了术后辅助化疗，12.5个月后仍出现脑转移，这提示MIP与预后不佳有关，经MDT会诊后行脑转移灶切除术，术后病理为转移性腺癌，原发灶和转移灶基因检测提示EGFR基因敏感突变，给予脑转移灶瘤床辅助放疗序贯EGFR-TKI靶向治疗。经长期随访，患者获得了高质量的长期生存。

此病例诊疗过程提示，MDT诊疗模式在肺癌初诊、手术以及术后复发转移等全程管理中均显得愈发重要，尤其是在精准靶向及免疫治疗的时代，MDT将引领精准个体化的规范治疗，为患者带来长期生存获益。