免疫治疗联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗^[1-7]，然而疗效瓶颈和耐药问题是其面临的巨大挑战。免疫治疗在可切除局部晚期食管癌的新辅助治疗领域已有初步结果，但仍有很多问题亟需解决，如免疫联合治疗的最佳模式、精准人群的选择及能否豁免手术（观察等待）等。2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）会议中有多项研究就以上问题进行探索。本文将这些重要研究进行梳理及解读。

1 食管癌围手术期治疗进展 1.1 “保器官”探索成果初现

对于局部晚期食管癌，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合食管癌根治术依然是标准的治疗模式。但手术存在术后并发症（59%）、死亡（1%~5%）和术后生活质量下降等负面影响。在CROSS研究中nCRT后29%的食管癌患者达到病理完全缓解（pathologically complete response，pCR）^[8-9]。这部分患者是否存在保器官的可能性？SANO试验是一项阶梯整群、随机、非劣效Ⅲ期临床研究，旨在比较nCRT后主动监测与标准手术治疗局部晚期食管癌的疗效^[10]。入组后患者接受CROSS方案的nCRT，达到临床完全缓解（clinically complete response，CCR）的患者（即nCRT后6周和12周无肿瘤残留）接受主动监测（局部复发时进行挽救性手术）或标准手术。主要终点为总生存期（overall survival，OS）达到非劣效性（2年时差异 < 15%），次要终点为无瘤生存期（disease-free survival，DFS）、手术和病理结局、术后并发症、远处转移率以及生活质量。其中生活质量评估基于健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life，HRQOL）和欧洲肿瘤研究与治疗组织的生活质量问卷（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC QLQ-C30）。共198例患者接受主动监测（主动监测组），111例接受标准手术（标准手术组）。截至2023年7月6日，中位随访38个月，OS达到非劣效结果（HR=1.14，95% CI：0.74~1.78，P=0.55）；主动监测组和标准手术组中位DFS分别为35个月和49个月（HR=1.35，95% CI：0.89~2.03，P=0.15）。在主动监测期间，69例（35%）维持CCR，96例（48%）发生局部复发，33例（17%）发生远处转移。nCRT后30个月，主动监测组和标准手术组发生远处转移的患者比例分别为43%和34%（OR=1.45，95% CI：0.85~2.48，P=0.18）。两组R1发生率均为2%，主动监测组和标准手术组术后90 d死亡率分别为4%和5%。主动监测组HRQOL在6个月（P=0.002）和9个月（P=0.007）时均优于标准手术组。该研究表明，nCRT后达到CCR的患者接受主动监测的2年OS率非劣于接受标准手术的患者，主动监测期间明确局部复发的患者可行挽救性手术，最终≥35%的患者通过主动监测避免食管癌切除术，生活质量得到明显改善，但这种“保器官”模式长期的肿瘤学疗效需要更长的随访进行探索。

1.2 围术期免疫治疗探索如火如荼

近年来，已有多项Ⅰb/Ⅱ期单臂研究探索了免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）与传统新辅助治疗相结合的新型治疗模式的短期疗效，包括pCR率、主要病理反应（major pathological response，MPR）率及围手术期不良反应^[11-14]。但如何精准选择联合治疗方案以提高pCR率、临床可及性和改善患者生存等的问题仍未解决。本次ESMO大会中，免疫联合新辅助最优方案探索依然是食管癌研究的热点。

1.2.1 nCRT+免疫治疗

ESMO 1529P研究探索了替雷利珠单抗（tislelizumab，TIS）序贯nCRT作为局部晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）模式^[15]。该研究纳入32例Ⅲ~ⅣA期ESCC患者，nCRT（紫杉醇+卡铂+同步放疗）结束后，TIS 200 mg静脉注射，每3周1次，共2个周期，4~6周后行手术治疗。24例接受手术切除，R0切除率为100%。13例（54.2%）达到pCR，16例（66.7%）达到MPR。术后30 d内，4例（16.7%）发生吻合口瘘，但未发生死亡。最常见的2~3级治疗相关不良反应（treatment-related adverse event，TRAE）为白细胞减少、甲状腺功能减退和淋巴细胞减少。该研究显示了TIS序贯nCRT治疗局部晚期ESCC患者的安全性和疗效，提供了一种可使患者获益的全程新辅助治疗模式。

1.2.2 新辅助化疗+免疫治疗

Keystone-001研究是一项前瞻性、单臂、单中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估局部晚期ESCC患者术前给予帕博利珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗后行达芬奇机器人根治术的疗效和安全性，并探索影响疗效的机制^[16]。该研究自2020年7月8日至2022年2月10日纳入49例局部晚期ESCC患者。其中，47例接受新辅助治疗并纳入意向治疗（intent-to-treat，ITT）人群分析。所有接受新辅助治疗的患者均未发生≥3级TRAE。进行疗效分析的45例患者MPR率为73.3%，pCR率为42.2%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为95.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%，中位随访23.3个月（95% CI：20.6~24.9个月；最长随访34个月）后，1年和2年OS率分别为95.6%和90.5%，1年和2年DFS率分别为95.6%和86.3%。单细胞测序结果显示，影响疗效的主要细胞亚群是外周血中的自然杀伤T细胞（natural killer T cell，NKT）和自然杀伤（natural killer，NK）细胞亚群，疗效良好的患者外周血中T细胞受体γ-2链C区（T-cell receptor gamma-2 chain C region，TRGC2）+NKT和成纤维细胞生长因子结合蛋白2（fibroblast growth factor-binding protein 2，FGFBP2）+ NK细胞亚群升高更明显。基于Keystone-001研究结果，正在开展的多中心、前瞻性、随机、对照Ⅲ期临床研究（Keystone-002研究）将回答帕博利珠单抗联合紫杉醇和顺铂的新辅助治疗模式和标准nCRT在生存和疗效方面孰优孰劣^[17]。

1.2.3 新辅助化疗+免疫治疗vs同步放化疗

REVO研究是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究，采用非劣效性设计比较免疫化疗（immunochemotherapy，ICT）与nCRT作为可切除胸段ESCC患者新辅助治疗的效果^[18]。自2021年9月至2023年3月，该研究共纳入85例患者，ICT组（n=41）和nCRT组（n=44）分别有32例和28例接受手术。ICT组pCR和MPR率分别为40.6%和62.5%，nCRT组分别为35.7%和71.4%。ICT组和nCRT组ORR分别为84.4%和85.0%，≥3级不良事件（adverse event，AE）发生率分别为22.0%和31.8%。nCRT组1例术后因肺部感染死亡。该研究结果表明，对于局部晚期ESCC患者，新辅助ICT不劣于nCRT，且安全性更好。最终结果和长期生存值得期待。

2 晚期食管癌药物治疗进展

抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抗体联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗的新标准。然而，免疫治疗存在缺乏敏感人群筛选、整体人群有效率和获益率低、易耐药以及耐药机制和耐药后如何治疗缺乏研究等问题，探索新型高效低毒的联合治疗模式和克服食管癌免疫继发性耐药策略势在必行。本次ESMO会议中多项临床研究尝试在免疫基础上做“加法”和“减法”的探索，取得令人惊喜的结果。

2.1 免疫基础上“加法”的探索

本次ESMO会议中多项研究进行免疫基础上“加法”的探索，包含T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白（T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain，TIGIT）抑制剂、血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitor，VEGF-TKI）和纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制剂等。

2.1.1 免疫联合抗TIGIT抗体

TIGIT是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，在临床前和临床研究中，共同阻断TIGIT和PD-1/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）可增强抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤反应^[19-20]。AdvanTIG-203研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估抗TIGIT抗体ociperlimab（OCI）联合TIS对比单药TIS二线治疗PD-L1肿瘤区域阳性评分（tumor area positivity，TAP）≥10%、不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者的疗效和安全性^[21]。截至2023年2月1日，125例受试者随机分配到OCI+TIS组与安慰剂+TIS组，根据研究者的评估，OCI+TIS组与安慰剂+TIS组比较，ORR有升高的趋势，但差异无统计学意义（30.6% vs 20.6%，P=0.211 4），中位PFS相当（3.4个月vs 3.5个月，HR=0.93，95% CI：0.61~1.43），OS数据尚不成熟，总体耐受性良好，毒性可管理[≥3级TRAE：41.9% vs 41.3%]。

虽然OCI联合TIS在晚期ESCC二线并未显示出超越单药TIS的疗效，但在一线两药联合化疗中取得较好结果。AdvanTIG-105研究是一项Ⅰb期剂量扩展研究，初步探索OCI+TIS联合化疗一线治疗转移性ESCC和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）患者的疗效和安全性^[22]。截至2023年2月2日，纳入21例ESCC和6例EAC。其中19例ESCC和5例EAC的疗效分析显示，ORR分别为84.2%和80.0%；ESCC患者中，TIGIT TAP评分≥5%（n=10）和 < 5%（n=8）的患者ORR分别为80.0%和87.5%；ESCC和EAC患者中位PFS分别为8.1个月和6.2个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）分别为6.7个月和3.4个月。27例患者中，20例（74.1%）发生≥3级AE，13例（48.1%）发生严重不良事件（serious adverse event，SAE；8例与治疗相关），1例（3.7%）发生导致死亡的AE，共11例（52.4%）ESCC和2例（33.3%）EAC患者发生免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）。研究结果表明，OCI+TIS+化疗在Ⅳ期ESCC和EAC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，总体耐受良好。TIGIT抑制剂联合抗PD-1抗体联合化疗的“加法”模式能否真正为晚期ESCC患者带来生存获益还需前瞻性、随机、对照Ⅲ期临床研究加以验证。

2.1.2 免疫联合VEGF-TKI

临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抑制肿瘤血管生成具有协同作用。ICI联合抗血管生成药物在食管癌一线治疗中的探索目前主要集中在更多药物联合，即“加法”方案。

LEAP-014研究是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床研究，评估一线仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗晚期ESCC的疗效和安全性^[23]。第一阶段主要评估患者的安全性和耐受性。截至2023年2月2日，共入组13例患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗+FP方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）治疗7例（FP组），仑伐替尼+帕博利珠单抗+TP方案（顺铂+紫杉醇）治疗6例（TP组）。FP组和TP组中位治疗持续时间分别为13.5个月（1.5~17.2个月）和4.5个月（1.0~5.7个月）。FP组出现1例3级急性肾功能损伤伴肌酐升高的剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），1例出现3级低钾血症DLT；TP组无DLT病例出现。FP组和TP组ORR分别为86%和33%，mDoR分别为11.7个月（2.3~13.8个月）和4.2个月（2.2~4.2个月）。第一阶段结果显示，在帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案基础上加用仑伐替尼是安全和可耐受的，也观察到其具有初步抗肿瘤活性。这种ICI+化疗联合抗血管生成TKI药物的“加法”模式在晚期ESCC一线治疗中能否超越标准的帕博利珠单抗+化疗这一问题还需等待第二阶段的随机、开放标签的Ⅲ期研究作解答。

ESMO 1542P研究是一项平行、单中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，同样尝试ICI+化疗联合抗血管生成TKI药物的“加法”模式，评估紫杉醇和卡铂联合PD-1抑制剂和安罗替尼一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性^[24]。患者随机分为三组：A组（安罗替尼+抗PD-1抗体+化疗）、B组（抗PD-1抗体+化疗）和C组（化疗）。截至2023年8月30日，共入组90例患者。A、B和C组ORR分别为90.0%、43.3%和26.7%，中位PFS分别为13.4、7.2和4.8个月；中位OS未达到。三组TRAE的发生率均为100%，3级TRAE发生率分别为30.0%、23.3%和13.3%。研究结果显示，在ICI+化疗的基础上加用安罗替尼一线治疗晚期ESCC患者显示出更高的ORR和更长的PFS，安全性可控。

2.1.3 免疫联合FGFR抑制剂

在移植瘤小鼠模型中，ICI联合FGFR抑制剂增强抗肿瘤免疫效果，并延长生存^[25]。因此，FGFR抑制剂联合ICI可作为ESCC患者的治疗新策略。Futibatinib是一种强效、高选择性且不可逆的FGFR1~4抑制剂^[26]，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。ESMO 1532P研究是一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究，包括可行性阶段和扩展阶段。本次报道3个队列扩展阶段结果，包括futibatinib联合帕博利珠单抗治疗经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者及futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期食管癌的耐受性和初步抗肿瘤疗效^[27]。队列A（≥2线初始）ORR为42.4%，DCR为75.8%，其中FGFR mRNA过表达患者ORR为38.5%（10/26），FGFR阴性患者为57.1%（4/7）；队列B（≥2线，ICI难治）ORR为6.1%，DCR为53.1%，其中FGFR mRNA过表达患者ORR为6.8%（3/44），FGFR阴性患者为0%（0/5）；队列D（1线，化疗和ICI初始）ORR为76.9%，DCR为92.3%；其中FGFR mRNA过表达患者ORR为81.8%（9/11），FGFR阴性患者为50.0%（1/2）。队列D中，1例出现DLT（3级口腔炎），≥3级AE包括口腔炎（6.3%）、食欲下降（6.3%）、恶心（6.3%）、中性粒细胞减少（25.0%）、白细胞减少（6.3%）和贫血（6.3%）。该研究显示，无论FGFR mRNA是否过表达，futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗在一线、晚期或转移性食管癌患者中均显示出初步的抗肿瘤活性。Futibatinib联合ICI±化疗有望在ICI初治、晚期或转移性食管癌患者中进行进一步探索。

2.2 免疫基础上“减法”的探索

虽然四药联合方案带来显著ORR和PFS的获益，但其势必带来更高的不良反应和更低的治疗完成度，食管癌治疗的“减法”方案同样值得探索。“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”模式已在晚期ESCC二线治疗中证明其在ORR、OS和安全性方面的优势^[28]，因此“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”的“去化疗”方案在晚期ESCC的一线治疗中值得进一步探索。ALTER-E003研究是一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，探索安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（benmelstobart，TQB2450，PD-L1抑制剂）一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性，主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、DCR、DoR和OS^[29]。从2022年3月至2022年9月共纳入46例晚期ESCC患者。初步ORR为69.6%（95% CI：54.2%~82.3%），DCR为93.5%（95% CI：82.1%~98.6%）。初步中位PFS为9.92个月（95% CI：8.26~11.58个月）。在安全性方面，≥3级TRAE为高血压（7%）、低钠血症（4%）、白细胞减少（2%）、中性粒细胞减少（2%）、血小板减少（2%）、肠梗阻（2%）、咯血（2%）和牙痛（2%）。该研究是首个ICI联合VEGF-TKI的去化疗方案。初步研究结果表明，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC具有卓越的疗效和良好的安全性。

3 结语

针对局部晚期食管癌，在CCR患者中密切监测可能实现食管癌“保器官”策略，而ICI联合新辅助治疗进一步提高pCR率，可以进行“保器官”的患者人群可能进一步扩大。免疫治疗在食管癌新辅助治疗中的探索仍在如火如荼进行，显示出良好的近期有效性和安全性，为今后开展基于获益人群的精细化策略研究奠定基础。此外，正在进行中的多项前瞻性、多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究将回答免疫新辅助治疗的最佳模式。在晚期ESCC标准治疗上进行“加法”或“减法”是研究热点，联合靶向药物或去化疗是探索的方向，尚需要大样本的数据验证其疗效和安全性。