食管癌属常见消化道恶性肿瘤。中国食管癌发病率居高不下，且呈现逐年上升趋势，为我国第5位常见恶性肿瘤^[1-3]。目前，手术治疗虽仍是食管癌主要治疗手段，但由于食管癌起病隐匿，多数患者合并有基础疾病不易察觉，约80%的患者发现时已至中晚期而失去根治性治疗最佳时机。尽管现代医学已经建立起以多学科协作诊疗模式(multiple disciplinary team，MDT)为主导的综合治疗体系并取得较大进展，但食管癌预后仍然较差，术后患者5年生存率仅10%~25%^[4]。因此对于已失去手术机会的中晚期食管癌患者而言，寻求高效治疗途径显得极其重要，而其中放疗是改善此类患者生活质量和提高治疗效果的关键。

精准医疗是将临床病理指标与分子效能分析进行精确匹配，为患者制定符合需要的诊断、治疗和预防策略^[5]。在此大背景下，放疗作为位于颈段及胸上段的中晚期食管癌的首选治疗方式，其地位和效能日益显现，伴随而来的是逐渐系统化的新辅助放化疗和术前以及术后化疗等主要治疗模式。在常规二维放疗基础之上，基于精准医疗概念，放疗技术(方式、靶区确立和剂量优化等)也在逐步挣脱传统理念的束缚，尤其在食管癌方面更是不断推陈出新[如PET、调强适形放疗(intensity modulation radiated therapy，IMRT)和体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)等]。这便于临床医务工作者能充分根据患者病情个体化制定最佳治疗方案，从而达到疗程短、精度高、定位准确、无创和最大程度减少正常组织损伤的效果。本文就近年来食管癌放疗技术的发展作一综述，以期为临床工作提供参考。

1 传统二维放疗

传统二维放疗即常规放疗(conventional radiotherapy)中，患者先行X线食管钡餐造影，利用模拟机明确病变部位、病灶范围及受累食管长度等，以食管腔病变中心为参考划定照射范围，利用直线加速器或⁶⁰Co治疗仪进行中心或固定源定距照射。但由于食管全程狭长、解剖特殊(颈和胸上段为著)和不同部位浸润深度不一等局限，传统技术在治疗时可能出现剂量不均、病区漏照和损伤周围正常组织器官等情况。单纯传统放疗手段存在临床缓解期短、复发率高和5年生存率低等问题^[6-7]，临床应用逐渐减少。

2 X刀/γ刀

X刀(X knife)又称作γ刀(gamma knife，γ knife)，是20世纪末立体定向放疗的雏形、精准医疗的萌芽产物和崭新的无创医疗手段，融合立体定向和放疗外科技术，根据立体几何原理，精准定位食管内癌变组织靶点，利用⁶⁰Co一次性大剂量产生γ射线，累次放大镜聚焦致死性摧毁局部病灶。由于放射线的特殊靶区分布，故不会影响周围正常组织器官，如同一把锋利的刀精准切割靶区边缘，成为立体定向放射外科的标志性治疗手段之一。γ刀具有疗程短、无需麻醉、定位精准和术后无明显禁忌证等特点，是一次革命性的突破。但由于食管解剖结构局限性，该技术在应用时易产生食管穿孔、食管-气管瘘及静脉破裂出血等严重并发症，目前仅用于局灶小肿瘤或功能性治疗方面。

3 四维CT(four-dimensional CT，4DCT)放疗计划

基于4DCT放疗计划，联合呼吸门控技术，采用呼吸监测仪观测不同阶段和不同呼吸时相下食管内肿瘤及其周围组织CT图像。由于纳入时间变化因素，所构建出的完整CT图像更精准反映肿瘤病灶的真实位置及状态，呈现总体动态过程。相较于常规二维放疗技术，其更新的最大密度投影(maximum intensity project，MIP)技术通过对不同阶段肿瘤最大密度值集合的检测，锁定癌在不同呼吸时相的确切位置，而周边正常组织低密度，使得追加放疗剂量变得更加精准，不会因此损伤正常组织。一项对35例食管癌患者的放疗研究基于4DCT成像技术和密度变化算法计算4DCT-成像图(4DCT-ventilation)并进行解读，结果显示，30%的患者存在显著通气异质性。影像放射学方面临床医师可通过观察和定量指标来精确定位肿瘤部位和表征食管癌患者基于4DCT通气的肺功能，并提供未来可应用于4DCT-ventilation以降低此类患者胸部毒性的数据^[8]。

4DCT技术具有高分辨率、动态解析观测及可三维重建等优势，对制定精准化个体化放疗计划有显著优势。局限性在于，由于无法保证患者全程呼吸运动均匀规律，4DCT扫描时较易出现伪影，需提前对患者进行呼吸节律训练，比较耗时，再加上4DCT较常规CT扫描剂量吸收高出6~15倍^[9-10], 对于不能耐受高剂量辐照患者应谨慎选择。

4 PET放疗计划

基于PET/CT的放疗计划，是为了综合考量不同中晚期食管癌患者原发病灶、区域淋巴结受累和远处转移情况，以精确勾画靶区，其中前两者意义重大^[11]。研究显示，以¹⁸F-氟代2-脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluoro-2-deoxy-glucose，¹⁸F-FDG)作为示踪剂的PET已成为判断食管癌患者病情TNM分期和评估癌严重程度的高效率诊断模式^[12]，此后几乎所有的放疗技术也是基于PET/CT所建立而来的。Tomoki等^[13]采用¹⁸F-FDG PET/CT测定代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV)以评价局部晚期食管癌新辅助放化疗疗效的能力；在生存分析基础上确定最佳分界值后对102例患者进行检测，结果证实MTV的改变对预测食管癌患者的长期生存和术前化疗的组织学疗效均有临床价值。

作为示踪剂的葡萄糖类似物¹⁸F-FDG虽能反映糖代谢水平，但对于原发灶尤其是区域淋巴结受累情况的敏感度仍存在较大争议^[14-17]。有学者甚至认为单独应用¹⁸F-FDG-PET敏感度较低^[18-19]。Gerbaudo等^[20]利用3′-脱氧-3′-¹⁸F-氟代胸苷(3′-deoxy-3′-¹⁸F-fluoro-thymidine，¹⁸F-FLT)作为示踪剂检测食管癌原发灶及淋巴结转移情况，与¹⁸F-FDG进行的前瞻先导性研究结果比较发现，在预测食管腺癌对新辅助化疗的反应方面，肿瘤¹⁸F-FLT摄取的早期变化可能比¹⁸F-FDG效果更优。¹⁸F-FLT属核酸示踪剂，能反映细胞分裂增殖状况，研究显示当标准摄取值(standard uptake value，SUV)≥1.4时，所测病变长度与大体标本实际值最为接近，且淋巴转移检测具有较高特异度。所以，应不断发展对食管癌原发灶及淋巴结检测水平，以在个体化放疗方案制定方面发挥举足轻重的作用。

5 IMRT

IMRT是在三维适形放疗(three dimentional conformal radiotherapy，3D-CRT)基础上加以改进演变而来的较理想的放疗技术。其采用多中心野技术，优化射野内诸点剂量权重分配，能够满足靶区高剂量以及邻近靶区正常组织器官剂量锐减的“适形”剂量分布，从而进一步提高放疗效果，减少周围组织损伤。此外，对于有复发风险患者，可于靶区局部进行剂量上调，而不影响邻近区域，此为同步推量调强放疗(simultaneous-integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT)。一项对431例局部晚期食管癌患者进行IMRT放疗计划的回顾性单机构研究构建倾向评分匹配分析后显示，IMRT剂量水平更加均匀，靶区照射方面具有更好的适形度，相较于3D-CRT组总生存期(overall survival，OS)改善，治疗效果更佳^[21]。Lan等^[22]评估388例接受IMRT及3D-CRT的食管癌患者的临床特征并建立剂量-体积直方图参数，除在靶区剂量及正常组织器官保护方面的评价得出相似结论外，更明确了IMRT能有效降低放射性肺炎发生风险，间接支持其在食管癌治疗中的常规应用。

IMRT的主要剂量学优势在于可以更大程度上减少正常组织和危及器官的受照剂量，即便计划靶区(planning target volume，PTV)呈现凹形的形状^[23]。该技术已在世界范围内不断推广和流行，但尚缺乏临床治疗报道和结果。一项比较32例接受IMRT治疗及48例接受3D-CRT治疗的颈段食管癌患者的OS、失败模式和毒性反应发生率的研究发现，IMRT组虽3年OS和肺部毒性反应情况均优于3D-CRT组，但仍出现预防区外局部复发和远处转移情况，且IMRT组部分病例有食管狭窄和食管瘘等急性并发症出现。这部分患者的抢救成功率(10%)和生存率(60%)较3D-CRT组更低^[24]。目前，Rapid Arc作为IMRT的优化方案，具有治疗仪器跳数少和疗程短等优势，可实现快速单弧(多弧)旋转调强治疗^[25]。

6 影像引导放疗(image-guided radiation therapy，IGRT)

影响患者放疗效果因素很多，其中体位摆放(set-up)是最重要也是最不确定的因素之一。综合考量患者舒适度、靶器官显露水平以及体位稳定性直接影响放疗技术的发展，IGRT应运而生。广义上，IGRT是一种四维成像技术，但却是在患者摆好治疗体位后先行二维或三维成像，其优势在于减少随机或系统误差，修正靶区^[26]。有研究对中国台湾地区590例接受确定性同期放化疗(definitive concurrent chemoradiation，DCCRT)的局部晚期食管鳞状细胞癌(locally advanced esophageal squamous cell carcinoma，LA-ESqCC)患者构建1∶1倾向分数匹配组，4年随访期内比较IGRT组(n=295)和非IGRT匹配组(n=295)之间的死亡风险比HR=0.92(95%CI：0.77~1.10，P=0.35)，表明接受DCCRT的LA-ESqCC患者在接受或不接受IGRT治疗中IGRT组对OS的影响更具优势^[27]。

综上所述，IGRT是在3D-CRT技术基础上，添加时间因数(time factor，TF)概念，将呼吸运动、蠕动运动、摆位误差和靶区收缩等解剖组织在放疗过程中的位移情况充分考虑进来，随时调整使照射野紧紧追随靶区移动，做到真正意义上的精准医疗。

7 容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy，VAMT)

VAMT是在IGRT基础上添加更多国际国内顶尖加速设备，并逆向优化二维三维剂量验证设备及计划设计软件于一体的新型放疗技术，通过持续改变机架旋转速度以及多叶准直器的位置和剂量率，以调整各个角度的剂量强度，后在机架旋转的同时不间断照射，从而有效缩短治疗时间和减少治疗靶区的运动，进一步提高治疗精度^[28]。一项对8例分别采用VAMT和IMRT行放疗的食管癌患者的随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)发现，相较于IMRT，接受VAMT治疗的患者更易适应，且靶区照射更加均匀，疗程和机器跳数均降低^[29]。一项对68例局部晚期食管癌患者的队列研究发现，有明确化疗意向的患者≥3级毒性反应包括食管炎(30.0%)、食欲不振(26.7%)、乏力(26.7%)、恶心(6.7%)和呕吐(3.3%)；而观察到接受VMAT新辅助放化疗的患者中，≥3级食管炎(15.8%)、食欲不振(21.0%)、乏力(13.3%)、恶心(5.3%)和呕吐(2.6%)，评估证明对于局部晚期食管癌患者，VMAT是一种可行、安全且有效的进行术前放疗的新放疗策略^[30]。但该技术目前尚处研发阶段^[31]，食管癌治疗方面鲜有应用，需更多临床研究资料支持。

8 自适应放疗(adaptive radiotherapy，ART)

ART是IGRT和VAMT的再一次发展和飞跃，是更加完善全面的精准化放疗技术。ART同样建立在根据个体化差异建立放疗计划，纠正摆位误差，测量剂量偏差，并不断修正计划以达到校准剂量偏差目的^[32]。ART可在不扩大放射野的基础上，通过每天进行离线或在线验证，不断提高放疗准确性和精确性，保证癌组织不会漏照或欠照，属于真正意义上的精准医疗。在线验证能够即时性地修正摆位误差、剂量误差及系统误差，效果优于离线方式^[32]，局限在于耗时耗力，难以应用于临床，故如何深层次优化在线ART技术是未来工作者的研究重点。与VAMT相似，ART技术在食管癌治疗方面鲜有应用，临床暂无报道。

9 螺旋断层放疗(helical tomotherapy，TOMO)

TOMO属调强放疗范畴，原理类似于螺旋CT，集合IMRT、IGRT及其他适形放疗技术优势，独创性整合直线加速器与螺旋CT技术，摆脱传统加速器诸多限制，是当今最先进的肿瘤放疗技术之一。其依托螺旋断层放疗系统TOMO设备，CT引导下可360°断层聚焦照射肿瘤，在针对易向周边正常组织侵犯的癌灶的放疗方面具有显著优势。有研究对6例食管癌患者分别采用包括TOMO、IMRT和3D-CRT放疗技术的影像学资料进行剂量学比较发现，TOMO较其余2种技术在食管癌治疗方面具有更优的靶区适形度和均匀度^[33]。在局部晚期食管癌新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的剂量学质量评估中发现，相较于VMAT与IMRT，TOMO计划能够降低周围危险器官(organs at risk，OARs)剂量，特别是肺部剂量，对比可以合理推断其能够有效降低放射性肺炎发生率；但对心脏和骨髓的放射剂量未能改善^[34]。总体而言，TOMO具有常规加速器无法比拟的优势，开辟适形放疗领域精准医疗的新纪元，目前在国际国内广泛应用，成果显著。

10 质子束治疗(proton beam therapy，PBT)

PBT又称质子放疗。质子射线是低传能线密度射线，在放疗领域的应用最早于1946年提出^[35]。质子射线具有良好的适形度，能在放射射程末端达到最大能量水平，即Bragg峰，随后迅速衰落。这种物理特性决定其能够用于肿瘤放疗。

Mizumoto等^[36]对46例食管癌患者分别采用单纯质子射线及质、光子射线联合照射增量放疗计划，单独采用质子放疗患者5年控制率达57%，47.3%的患者出现放疗后食管溃疡并发症。日本一项研究基于多中心数据库回顾性招募新诊断为食管癌并接受PBT的202例患者，评估PBT在食管癌大基数人群治疗中的临床效果，结果显示，3年和5年OS分别为66.7%和56.3%，5年局部控制率为64.4%，3级心包积液2例(1%)，3级肺炎1例(0.5%)，未出现4级或更高的心肺毒性反应^[37]。Lin等^[38]更对145例局部晚期食管癌患者分别采用PBT和IMRT放疗计划并进行为期7年的随访调查和随机ⅡB期试验，比较发现前者无进展生存(progression free survival，PFS)率较后者更高，但总毒性负荷(total toxicity burden，TTB)却远低于后者。综上所述，PBT可作为中晚期食管癌的替代疗法，但成本较高，治疗费用昂贵，不建议作为首选治疗方式。

11 SBRT

SBRT又称立体定向消融放射外科(stereotactic ablative body radiosurgery，SABR)治疗，利用直线加速器使放射线精确定位靶目标，同时将放射线精确制导并分割成多股，大幅度减少OARs的辐射量，多股放射线通过严密质控使汇聚处恰好是CT或MRI定位的肿瘤原发灶，最大程度实现肿瘤实体水平的精准治疗。一项9例接受SBRT放疗计划的回顾性研究证实，SBRT能够有效遏制晚期食管癌局部复发，毒性级别低，局部控制率高^[39]。一项针对34例少转移性食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESSC)患者进行为期3年的SBRT前瞻性单臂Ⅱ期试验再次证实，采用SBRT联合或不联合化疗方案与传统放疗比较在PFS、OS、局部控制率和高级别毒性反应发生率等方面具有更大的优势，同时阐明对已发生转移的中晚期食管癌患者建立更加精准的分层治疗计划非常必要^[40]。

前文所述X刀(γ刀)亦属于SBRT范畴。随着近几年以来的不断变革，SBRT已集三维适形、调强、图像引导、运动控制及立体定向于一身，核心特点在于能够低分次内给予肿瘤消融剂量。近年来，SBRT胸部外科的研究重心逐渐向肺部肿瘤特别是早期难以手术的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)倾斜，并已成为治疗标准^[41-42]，食管癌方面鲜有应用，仍需更多前瞻性队列研究资料支持。

12 结语

精准医疗以基于疾病的生物学和分子特征将最新的生物科技技术结合并应用至患者的生活环境和临床数据(以及分子成像技术和生物信息技术)层面，实现准确的诊断和治疗。由于人类基因组学特征的不一致性，个体患者之间难以划定精确的临床和生物学意义^[43]。现代精准医疗服务的发展离不开精准医疗技术的不断革新，更离不开大数据时代对各类病情的准确评估和分析。作为中晚期食管癌主要的根治性治疗手段之一，放疗技术在精准治疗方面的地位举足轻重。这是一门需要不断创新和发展的学科。

本文就近年来精准医疗在中晚期食管癌放疗方面的应用进展进行综述，以传统二维放疗为基础，通过不断优化靶区照射范围、体位控制、剂量校准、组织保护及操作便捷性，十几年以来不断衍生出如γ刀、IMRT、IGRT、TOMO、PBT及SBRT等新兴放疗技术，从而实现有针对的个体化定制治疗；但其潜在的不良反应、区域淋巴结清扫困难、局部控制率较低和OS难以保障等问题仍难以改善，这使得现代放疗医学效果始终不尽如人意。故针对放疗的安全性和有效性研究可为推动中晚期食管癌甚至胃肠道肿瘤疗效提供新的研究方向和机遇，从而进一步强化未来放疗计划。笔者建议未来放疗应注重抓肿瘤分级分期特点，严格把控靶区范围以保持较高的靶区覆盖率，密切监测放疗剂量等指标，充分发挥周围重要脏器如骨髓和心肺等剂量学优势的同时最大可能转化为降低毒性风险的临床效应；增强对突变介导放疗抵抗的信号通路(如miR-145/p70S6K1和p53等)的深入研究，扩大新辅助放化疗的应用范畴和受众，推动研发能同步提升患者放疗敏感性的药物与联合治疗方案等；发挥带电粒子物理特性，辐射模态从范围照射逐步向节点照射、多点多束、多场等束和立体辐射等方式的转化，最大程度节约成本的基础上更新简化仪器设备；鼓励临床工作者进行更多高质量前瞻性和回顾性研究，提供充足证据来推动放疗的不断转化。

综上所述，世界医疗格局正处于向精准和个性化医疗模式转变的早期阶段。笔者期望此篇综述可以为临床医务工作者提升中晚期食管癌患者总体治疗效果、改善中晚期癌症患者生存率及生活质量提供一定的指导性意见和作用，从而不断驱动和创新未来放疗体系的精准发展，增进人民福祉而向好发展，为未来严谨契合精准医疗服务内涵以及进一步推动构建精准医疗环境和体系打下更加坚实的基础。