肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, IHCC)是继肝细胞癌后第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，占所有原发性肝恶性肿瘤的10%左右^[1]。作为胆管癌家族的一员，与胆管系统其他部位产生的胆管癌比较，IHCC是一种独特的疾病，具有不同的肿瘤扩散和预后模式。尽管先前的研究估计肝内胆管细胞癌只占胆管癌(cholangiocarcinomas, CCAs)的少数^[2]，但是根据前期研究评估显示，肝内胆管细胞癌的发病率在全世界范围内似乎正在上升^[3-5]。肝内胆管细胞癌由于局限在肝内，早期症状很少见，多数患者发现时已为晚期肿瘤^[6-7]。IHCC预后不良，可以选择的治疗方式也很有限，并且具有很高的复发率或远处转移率^[8-10]。手术切除是治疗肝内胆管细胞癌的主要方法。然而，亚临床病灶的存在造成单纯手术治愈率 < 40%^[11]。同时，其患者癌组织切除率低，造成术后复发率高。目前，辅助化疗对可切除肝内胆管细胞癌总生存率的影响仍然未确定。由于其罕见性，没有随机或前瞻性研究比较辅助化疗和单独手术的生存结果。在目前的临床实践中, 常用于治疗肝内胆管细胞癌的辅助药物包括顺铂、吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的化疗方案^[12-14]。本研究回顾性分析2010年7月至2017年8月浙江大学医学院附属第二医院收治的127例肝内胆管细胞癌根治性切除术后的患者中，28例术后化疗，配对28例术后未化疗患者的临床资料，旨在探讨化疗对改善肝内胆管细胞癌患者的临床应用价值，现报告如下。

回顾性分析2010年7月至2017年8月浙江大学医学院附属第二医院收治的127例肝内胆管细胞癌根治性切除术后的患者。28例进行术后化疗，99例术后未进行化疗。采用SPSS软件的倾向得分匹配功能，按照分期、肿瘤大小、分化程度、切缘、淋巴结转移、年龄和性别的优先级顺序匹配，从99例未化疗患者中找出28例与接受辅助化疗的患者匹配。

所有患者行肝内胆管细胞癌根治术。未化疗组患者术后无特殊处理。化疗组患者术后给予化疗，替吉奥单药化疗9例，吉西他滨单药化疗6例，卡培他滨单药化疗1例，联合方案化疗12例，其中奥沙利铂联合替吉奥（SOX）方案化疗6例（1 ~ 8个周期），吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）方案化疗4例（2 ~ 4个周期），吉西他滨联合替吉奥（GS）方案化疗2例（分别完成3个和6个周期），常规行止吐和护胃治疗，不预防使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）。

患者术后采用门诊及电话方式进行随访，记录生存情况，随访时间截止至2018年2月8日。失访5例。

采用IBM SPSS Statistics 19.0进行统计学分析。通过倾向得分匹配功能按照分期、肿瘤大小、分化程度、切缘、淋巴结转移、年龄和性别的优先级顺序匹配，从99例未化疗患者中找出28例与接受辅助化疗的患者匹配。组间基线连续变量采用t检验，分类变量比较采用χ²检验。通过Kaplan Meier法分析术后辅助化疗和未辅助化疗患者中位无复发生存时间和中位生存时间，通过配对t检验比较两组生存时间。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

选取的56例肝内胆管细胞癌根治术后患者特征见表 1，随访时间为2 ~ 56个月，中位随访时间为20个月。

化疗组患者中位总生存时间为43个月（范围12.0 ~ 74.0个月），1、2、3和4年总生存率分别为75.0%、35.7%、17.9%和14.3%；中位无进展生存时间为11.7个月（范围4.0 ~ 19.3个月），1、2、3和4年无进展生存率分别为50.0%、14.3%、10.7%和10.7%。

未化疗组患者中位总生存时间为15.8个月（范围7.9 ~ 23.7个月），1、2、3和4年总生存率分别为53.6%、25.0%、10.7%和3.6%；中位无进展生存时间为10个月（范围2.2 ~ 17.7个月），1、2、3和4年无进展生存率分别为39.3%、14.3%、10.7%和3.6%。

化疗组较未化疗组患者中位总生存时间有延长的趋势，但是差异无统计学意义（43.0个月vs 15.8个月，P=0.223，图 1）。化疗组较未化疗组患者中位无进展生存时间比较，差异也无统计学意义（P=0.548，图 2）。

图 1 化疗组和未化疗组肝内胆管细胞癌患者的总生存曲线 Fig.1 Overall survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma in the chemotherapy and non-chemotherapy groups

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图 2 化疗组和未化疗组肝内胆管细胞癌患者的无进展生存曲线 Fig.2 Progression-free survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma in the chemotherapy and non-chemotherapy groups

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替吉奥化疗患者的中位总生存时间为34.2个月，中位无进展生存时间为15.4个月。GS方案化疗患者的中位总生存时间为30.9个月，中位无进展生存时间为18.1个月。卡培他滨化疗患者1例，生存时间为24.8个月，无进展生存时间为8.5个月（表 2）。

目前建议辅助化疗只适用于残留病变或淋巴结转移的患者；相较之下，对切缘阴性，淋巴结阴性切除患者的建议含糊不清，包括观察、临床试验或辅助化疗的考虑^[15-16]。有关肝内胆管细胞癌根治术后患者的全身辅助治疗的益处的前瞻性数据是有限的^[17]。包括肝内胆管细胞癌患者在内的2项辅助化疗随机试验显示，单独接受手术和手术加辅助治疗的患者比较，长期生存率差异无统计学意义（P>0.05）^{[14, 18]}。利用美国国家癌症数据库的数据研究显示，观察组（单纯手术组）与术后化疗组在肝内胆管细胞癌切除后的中位总生存时间比较，差异无统计学意义(23个月vs 20个月, P=0.09)^[19]。一项关于胆管癌术后吉西他滨+奥沙利铂的Ⅲ期多中心随机对照临床试验将196例肝内胆管细胞癌患者随机分为术后化疗（吉西他滨+奥沙利铂）组和观察组（单纯手术），结果术后化疗组较观察组无复发生存时间和总生存时间都有延长的趋势，但差异均无统计学意义（均P>0.05）。而术后化疗组Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率增加^[20]。一些回顾性研究报道肝内胆管细胞癌患者能从术后化疗中获益^[21-22]。一项研究将25对配对肝内胆管细胞癌术后患者分为辅助化疗组和未辅助化疗组，结果发现，辅助化疗组总生存时间较未辅助化疗组延长^[21]。回顾性研究分析1 154例肝内胆管细胞癌根治术后患者，347例（30%）接受辅助化疗，其中184例是以吉西他滨为基础的化疗方案，化疗并不能改变所有肝内胆管细胞癌患者的预后，但对复发高风险的亚组（如进展期肝内胆管细胞癌）有生存获益^[22]。化疗在肝内胆管细胞癌的作用到目前为止尚不明确。根据2019年的NCCN指南，化疗并不推荐作为肝内胆管细胞癌术后辅助治疗方案^[23]，而ASCO临床实践指南推荐肝内胆管细胞癌术后需进行6个月的卡培他滨治疗^[24]。也有相关研究推荐的全身治疗主要是奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸化疗^[25]。本研究通过倾向性得分匹配分析，辅助化疗对肝内胆管癌术后患者可能存在一定的生存获益，值得临床进一步研究。

本研究发现，不同的化疗方案患者的预后不同。替吉奥单药或者替吉奥联合吉西他滨似乎预后更好。然而由于患者例数较少且患者基线资料的异质性，可能导致结果偏倚。

本研究结果显示术后化疗对肝内胆管细胞癌有一定的疗效，可在一定程度上延长患者的生存时间，具有临床可行性。常用化疗药物包括吉西他滨、铂类（顺铂/奥沙利铂/卡铂）和氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶/卡培他滨/替吉奥）等。患者一般情况许可者优先考虑两药联合方案。推荐给予6 ~ 8个周期术后辅助化疗。因肝内胆管细胞癌发病率低，本研究纳入的病例数有限，故术后化疗在肝内胆管细胞癌的地位有待进一步的大样本研究。