2017, Vol. 19
拟除虫菊酯类杀虫剂是以天然除虫菊素为先导物合成的一类化合物。自20世纪40年代合成第一个拟除虫菊酯化合物丙烯菊酯(allethrin) 以来，目前已经开发出近80种拟除虫菊酯类化合物，农业上用于防治害虫的就有二十几种，主要包括高效氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、溴氰菊酯(deltamethrin) 和氯氰菊酯(cypermethrin) 等。与有机氯、有机磷和氨基甲酸酯类农药相比，拟除虫菊酯类农药的杀虫毒力提高了10~100倍[1]。由于其用量小以及对人畜较安全等特性，拟除虫菊酯类杀虫剂的使用量持续增加，近年来已占到杀虫剂总使用量的18.4%，在全球杀虫剂市场中排名第二，其2011-2015年的年均增长率达到11.6%[2]。随着拟除虫菊酯类杀虫剂的大量使用，人类和环境生物接触到此类农药的风险越来越大[3-4]。研究表明，拟除虫菊酯类农药对非靶标生物具有神经[5-6]和内分泌干扰[7-8]、发育[9]及生殖[10]毒性等多方面的毒理学效应，而对于其免疫毒性的研究近年来已越来越受到重视。已有研究初步表明，拟除虫菊酯类药剂对非靶标生物具有明显的免疫毒性[11-12]，但相关研究往往较为零散，不够系统。本文拟对近年来关于拟除虫菊酯类杀虫剂对不同生物的免疫毒性研究进展进行综述，以期全面了解该类农药的免疫毒性，明确其免疫毒性探究的重要意义，并为进一步深入研究拟除虫菊酯类农药的免疫毒性提供思路和建议。
1 拟除虫菊酯类农药的免疫毒性动物免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。在免疫效应中，不同免疫组分发挥着不同的功能，但又紧密联系，从而保护机体免受其他物质损害。现有研究[13-14]已证实，拟除虫菊酯类农药可在不同程度上影响动物的免疫系统。
1.1 对免疫器官的影响免疫器官(脾脏、胸腺等) 是免疫细胞分化、成熟、储存、活化及产生免疫效应的重要场所，对机体发挥正常免疫功能具有关键性作用。拟除虫菊酯类农药可通过影响动物免疫器官的发育与结构，进而影响机体的免疫功能。
Garg等[13]发现，长期经口给予低剂量氰戊菊酯(fenvalerate) 不仅会导致鸡的脾脏、胸腺和法氏囊质量减轻，而且会导致其脾脏和胸腺组织出血及髓质中淋巴细胞数量减少。在小鼠试验中，按220~1 100 mg/kg bw的剂量单次经皮给予氯菊酯(permethrin)，2 d后发现，C57BL/6N小鼠胸腺和脾脏质量最高分别减少了65%和35%，胸腺和脾脏细胞数量最高分别减少了80%和50%，且该效应呈现浓度依赖性[15]。但Roma等[16]采用50% LD50 (160 mg/kg bw) 剂量的氯菊酯单次腹腔注射瑞士小鼠，7 d后小鼠脾脏的组织形态学并未出现显著变化。这表明，拟除虫菊酯类农药对哺乳动物免疫系统的损伤与暴露方式、剂量及动物种类有关。Jin等[12]发现，采用20 (mg/kg bw)/d剂量的氟氯菊酯(bifenthrin) 连续经口给予青春期ICR雄性小鼠，21 d后可导致其胸腺和脾脏质量减轻，但该剂量下对成年小鼠的胸腺和脾脏质量则无明显影响。Al-Sarar等[17]分别采用0.2、0.4和0.8 (mg/kg bw)/d的λ-三氟氯氰菊酯(λ-cyhalothrin) 经口给予雄性成年CD-1小鼠，42 d后小鼠脾脏出现浓度依赖性退化损伤。将Wistar大鼠置于每日喷洒2 mg/mL炔咪菊酯(imiprothrin) 和25 mg/mL溴氰菊酯的房间中进行呼吸暴露, 每日暴露3次，每次暴露30 min，间隔2 h，持续暴露30 d后，其脾脏质量有所减轻[18]。雄性F344大鼠经口摄入5和10 (mg/kg bw)/d的溴氰菊酯，28 d后其肠系淋巴结质量增加，胸腺质量减少[19]。上述研究表明，拟除虫菊酯类农药对家禽、啮齿类动物的免疫器官发育具有明显影响，且动物免疫器官的损伤程度可能受农药种类及剂量、暴露方式以及动物种类和发育时期等因素影响。
1.2 对免疫细胞的影响免疫细胞是机体清除外来及自身非正常抗原、发挥免疫效应的直接“效应器”。一系列的研究证实，拟除虫菊酯类农药对动物免疫细胞具有直接的损伤作用。
很多环境污染物都可干扰免疫细胞的增殖和分化，从而直接影响机体的免疫功能。采用5和10 (mg/kg bw)/d剂量的溴氰菊酯经口给予瑞士白化小鼠，14 d后小鼠血液中总白细胞、淋巴细胞及粒细胞数量均出现下降，但红细胞及血红蛋白水平未受影响[14]。分别采用660和110 mg/kg bw剂量的氯菊酯一次性皮肤暴露48 h后，C57BL/6N小鼠胸腺细胞和胸腺中CD4+和CD8+T细胞亚群数量均出现下降，CD4+CD8+双阳细胞数量甚至降低了85%[15]。雄性瑞士小鼠经口给予20% LD50 [10 (mg/kg bw)/d]剂量的α-氯氰菊酯28 d后，发现小鼠外周血液中淋巴细胞和单核细胞的数量有所增加，但对雌性小鼠却并未表现出该差异[20]。上述研究表明，不同拟除虫菊酯类杀虫剂对动物免疫器官和外周血液中免疫细胞数量的影响存在差别，同时该影响可能还存在性别差异。经口给予Wistar孕鼠50 (mg/kg bw)/d剂量的氯氰菊酯10 d后，新生大鼠外周血液中CD5+、CD4+和CD8+ T淋巴细胞数量表现为增加，但与之相反，其脾脏中各T细胞亚群的数量却出现下降[21]。这表明，拟除虫菊酯类杀虫剂暴露对母鼠免疫细胞的影响能够传递给仔鼠。
机体免疫细胞来源于骨髓造血干细胞的逐步分化，最终在骨髓或胸腺中分化成熟。采用含0.05%cis-氯氰菊酯、0.045%氯氰菊酯、2.5%毒死蜱(chloropyrofos) 和2%丙溴磷(profenofos) 的混合农药溶液，每日喷洒2次、每次15 mL，每次喷洒后保持3 h皮肤暴露，以及每日2次、每次10 mL浸润棉花团，每次持续3 h呼吸暴露，经两种方式同时每周暴露瑞士白化小鼠5 d，13周后小鼠骨髓细胞数量约下降了60%[22]。采用体外无细胞毒性剂量水平(0.9~16 mmol/L) 氯氰菊酯暴露人骨髓造血干细胞，发现细胞分化形成粒细胞或巨噬细胞的能力下降[23]。上述研究提示，氯氰菊酯在人体内可能也具有抑制粒细胞或巨噬细胞分化形成的效应，而拟除虫菊酯类杀虫剂可能会通过影响骨髓造血干细胞的增殖及分化，进而影响免疫细胞的数量及功能。
1.3 对细胞因子及其受体的影响细胞因子是免疫系统的重要组分之一，主要由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌产生。细胞因子是免疫系统中细胞间相互作用的信号分子，与细胞膜上受体结合后发挥多种生物效应，在免疫应答、免疫调节和炎症反应中起着重要作用。外源化合物可通过干扰细胞因子及其受体表达水平、细胞因子与受体间相互结合，进而影响机体的免疫功能。
研究证实，拟除虫菊酯类杀虫剂对鱼类具有显著的免疫毒性。斑马鱼胚胎暴露于1和3 mg/L的cis-氟氯菊酯中72 h后，其体内IL-1β和IL-8基因转录水平出现上调，且1S-cis-氟氯菊酯比1R-cis-氟氯菊酯对细胞因子表达的影响更大，表明氟氯菊酯对斑马鱼免疫基因转录水平的影响呈现手性差异[24]。而10 mg/L氯氰菊酯暴露对斑马鱼胚胎体内IL-1β、IL-8和TNF-α基因的转录水平均无影响，但显著上调了IFN-γ、趋化因子CXCL-CL和CC-Chem以及补体C3基因的转录水平[11]。
采用cis-氯氰菊酯、氯氰菊酯、毒死蜱和丙溴磷联合经皮肤和呼吸同时暴露瑞士白化小鼠，可导致小鼠骨髓细胞白介素-2受体基因(IL-2R)、白介素-3受体基因(IL-3R) 和白介素-5受体基因(IL-5R) 转录水平下降[22]。细胞因子受体表达水平下降可能会影响骨髓造血干细胞的增殖和分化。青春期雄性ICR小鼠经口给予20 (mg/kg bw)/d剂量的氟氯菊酯3 d，其胸腺组织中IL-2和IL-4基因以及脾脏组织中IFN-γ和IL-2基因的转录水平均上调[16]。但在体外试验中，采用25 mmol/L的溴氰菊酯暴露小鼠胸腺和脾脏细胞，发现由刀豆蛋白A (Con A) 刺激的IL-2、IL-4和IFN-γ的分泌水平受到了抑制[25-26]。IL-2和IL-4在T细胞分化及其对B细胞的激活过程中具有重要作用，因此，拟除虫菊酯类杀虫剂可能会通过影响IL-2和IL-4的表达水平，进而影响T细胞的分化和免疫系统功能。此外，采用1.28 (mg/kg bw)/d剂量的溴氰菊酯经口给予Wistar白化大鼠3 d，大鼠血清中TNF-α水平提高了5倍[27]。
拟除虫菊酯类农药也会影响非免疫细胞中细胞因子的水平。雄性Wistar白化大鼠经口给予14.5 (mg/kg bw)/d的α-氯氰菊酯84 d，其肺组织中IL-1β、TNF-α和NF-κB基因的转录水平上升[28]。采用丙烯菊酯暴露人角膜上皮细胞，炎性因子TNF-α和IL-1β基因的转录水平显著上升[29]。
对比长期接触α-氯氰菊酯的花房工人与未接触该农药的工人，发现接触农药的工人血液中IL-12p70、IL-2、IL-8和IFN-γ水平降低[30]。这些细胞因子属于促炎性细胞因子，在机体感染和抗肿瘤免疫中发挥重要作用，因此可以推测，α-氯氰菊酯可能会降低人体的抗感染和抗肿瘤功能。但与此同时，长期接触α-氯氰菊酯的工人与未接触该农药的工人血液中IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、TNF-α和TNF-β的水平并无显著性差异[30]。
上述研究表明，拟除虫菊酯类杀虫剂对不同免疫细胞及免疫相关细胞细胞因子表达的影响不尽相同，可能表现为增强作用，也可能表现为抑制作用，同时对细胞因子受体的表达也有影响。由此可推断，拟除虫菊酯类农药可通过影响动物细胞因子及其受体的表达水平，进而影响机体的免疫系统，产生免疫毒性。
1.4 对免疫功能的影响Siwicki等[31]报道，将虹鳟鱼Oncorhynchus mykiss暴露于1、2、4 mg/L的溴氰菊酯中30 min，由佛波酯(PMA) 刺激的呼吸爆发活性表现出浓度依赖性降低，表明溴氰菊酯抑制了虹鳟鱼巨噬细胞的吞噬活力；同时还发现，溴氰菊酯暴露降低了虹鳟鱼血浆中溶菌酶的活性，表明溴氰菊酯抑制了虹鳟鱼的固有免疫功能；此外，溴氰菊酯暴露还降低了血浆中免疫球蛋白的水平，并可抑制由Con A刺激的淋巴细胞增殖，表明溴氰菊酯抑制了虹鳟鱼的获得性免疫功能。但Froese等[32]在对虎蝾螈Ambystoma tigrinum的免疫毒性检测中发现，经口给予400 (μg/kg bw)/d剂量的溴氰菊酯4周，每周3次，虎蝾螈的免疫功能并未受到影响。但由于溴氰菊酯对虎蝾螈的无作用剂量为1 (mg/kg bw)/d，而Froese等所用的检测浓度低于该无作用剂量，因此对于更高浓度溴氰菊酯暴露对虎蝾螈免疫功能的影响尚不明确。
Quinteiro-Filho等[33]研究发现，采用3 (mg/kg bw)/d的三氟氯氰菊酯经口给予BALB/c小鼠7 d，可降低其巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬能力及呼吸爆发活性，同时促进了小鼠艾氏腹水肿瘤的发生。另外，Righi等[34]发现，三氟氯氰菊酯暴露还可抑制雄性Wistar大鼠中性粒细胞的吞噬活性和腹腔巨噬细胞的迁移及吞噬活性。表明三氟氯氰菊酯暴露可抑制哺乳动物吞噬细胞的活性及其抗肿瘤能力。Lukowicz-Ratajczak等[35]分别用6和15 (mg/kg bw)/d的溴氰菊酯经口给予雌性BALB/c小鼠84和14 d，发现均可导致小鼠淋巴细胞内α-醋酸萘酯酶活性降低，以及脾脏中空斑形成细胞和玫瑰花环淋巴细胞减少，表明溴氰菊酯暴露导致了小鼠体液免疫反应的减弱；同时其迟发型过敏反应试验结果显示，小鼠细胞免疫强度也有所下降。Suwanchaichinda等[14]发现，经口给予溴氰菊酯的雄性瑞士白化小鼠，在受到疟原虫感染后其生存时间缩短，感染速度加快，表明溴氰菊酯降低了小鼠对疟原虫的宿主免疫功能。Punareewattana等[36]报道，采用66和220 (mg/kg bw)/d的溴氰菊酯经皮暴露10 d，可抑制C57BL/6N小鼠的空斑形成细胞数量，表明溴氰菊酯抑制了小鼠的体液免疫功能。但Madsen等[19]却发现，采用5和10 (mg/kg bw)/d的溴氰菊酯经口给予雄性F344大鼠28 d，反而提高了大鼠脾脏中空斑形成细胞数量及自然杀伤细胞(NK细胞) 的吞噬活力。两者研究结果不同，分析可能是由于动物种类、暴露方式或剂量的差异所致。
尽管现有研究结果不尽相同，但多数研究均表明，拟除虫菊酯类杀虫剂可抑制鱼类、两栖类、哺乳动物类等不同生物包括固有免疫、细胞免疫及体液免疫等在内的免疫功能。
2 拟除虫菊酯类农药影响动物免疫系统的分子机制 2.1 氧化损伤大多数情况下，农药的代谢会导致有害代谢物的产生，并引发活性氧簇(ROS)[37-38]。这些活性代谢物通过损伤脂类、蛋白质及DNA等细胞组分，进而导致细胞损伤，影响机体免疫机能；另一方面，农药导致的氧化压力通过介导氧化还原信号通路和消耗抗氧化剂，干扰机体氧化稳态，进而干扰细胞内信号通路，影响机体免疫功能。
一系列研究表明，拟除虫菊酯类农药可引起不同生物的氧化压力，破坏机体包括免疫系统在内的氧化稳态。Yang等[39]分别用10 mg/L的氯氰菊酯和100 mg/L的溴氰菊酯暴露从受精后3 h至144 h的胚胎期斑马鱼，发现鱼体内过氧化氢酶(CAT) 活性均升高；此外，两者联合暴露还导致了斑马鱼胚胎内超氧化物歧化酶(SOD) 活性的升高。对哺乳动物而言，拟除虫菊酯类农药暴露可导致大鼠和小鼠肝脏、肾脏及肺内产生氧化压力，并可降低其组织内的抗氧化能力[28, 40-41]。此外，拟除虫菊酯类农药暴露还可损害哺乳动物血浆中的氧化应激稳态。如雄性白化大鼠经口给予30 mg/kg bw的溴氰菊酯5 d后，发现其血浆中丙二醛(MDA) 和SOD含量升高，而总抗氧化能力降低[42]；Albino小鼠经口给予5 (mg/kg bw)/d的氯氰菊酯45 d，发现其血浆中MDA和一氧化氮含量均上升，而SOD、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) 水平却下降[43]。这些研究表明，拟除虫菊酯类农药暴露给动物机体造成了氧化压力，改变了机体的氧化稳态。此外，该类农药暴露还可直接导致对动物免疫器官和细胞的氧化压力。C57BL/6小鼠胸腺和脾脏细胞经25 mmol/L的溴氰菊酯体外暴露3 h后，其细胞内ROS水平上升，而GSH水平下降[26, 44]；将C57BL/6小鼠胸腺细胞暴露于150 mmol/L的氯菊酯中5 min后，其细胞内超氧化物阳离子和H2O2水平均显著提高[38]。
细胞内的氧化压力可触发凋亡和炎症等信号通路，进而损伤机体免疫系统及其功能。将斑马鱼胚胎暴露于3和10 mg/L的氯氰菊酯中3 d后，其细胞内与固有免疫相关的基因表达均受到了影响，与此同时，细胞内一氧化氮含量和一氧化氮合酶(iNOS) 表达水平上调，而p53、caspase-3、caspase-9等介导的内源性通路则被激活[11]。这提示氧化应激与凋亡通路的关联可能参与了氯氰菊酯对斑马鱼免疫系统的影响。Kumar等[45]将小鼠脾脏细胞体外暴露于1~100 mmol/L的溴氰菊酯中，发现细胞表现出农药浓度依赖性凋亡效应；与此同时，细胞内与凋亡相关的基因caspase-3和Bax转录水平上升，而抗凋亡基因bcl-2转录水平下降，表明小鼠脾脏细胞内由线粒体介导的内源凋亡途径被溴氰菊酯所激活。而N-乙酰半胱氨酸处理有效地缓解了溴氰菊酯诱导的细胞凋亡，则直接证实氧化压力介导了溴氰菊酯诱导的细胞凋亡[45]。而小鼠胸腺细胞在溴氰菊酯暴露下也表现出了同样的效应[44]。Dutta等[46]将人外周血液巨噬细胞暴露于100~2 000 mg/mL的氰戊菊酯中，细胞表现出了同样的凋亡现象。上述研究表明，由拟除虫菊酯类杀虫剂诱导的氧化压力，可通过激活细胞凋亡通路，进而影响免疫细胞的存活及免疫系统的发育。
2.2 内分泌干扰内分泌干扰是指化合物影响了细胞和器官之间通过激素联系的途径。由于免疫系统受到不同激素的严格调控，因此具有内分泌干扰效应的农药往往可以干扰免疫稳态和免疫功能[47]。
糖皮质激素对免疫系统具有广泛的影响[48]。通常情况下，糖皮质激素主要发挥免疫抑制作用，比如诱导T、B淋巴细胞和树突状细胞的凋亡并抑制其免疫功能，以及高浓度下抑制巨噬细胞中JNK及p38的激活和促炎性因子的表达等。但糖皮质激素也被发现还具有某些免疫促进效应，如低浓度的糖皮质激素可促进巨噬细胞的粘附、趋化和吞噬能力[49]。糖皮质激素主要通过与其受体结合而发挥功能。迄今为止，尚未见关于拟除虫菊酯类农药与糖皮质激素水平关系的研究报道。但Zhang等[50]报道，氟氯菊酯、氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯及该类农药代谢中间产物3-苯氧基苯甲酸(3-PBA) 可抑制人体糖皮质激素受体对Arg、TAT和GILZ等下游基因的激活。这提示拟除虫菊酯类杀虫剂可能通过影响糖皮质激素受体的功能，进而产生免疫干扰效应。
性激素受体广泛存在于免疫细胞中。性激素通过结合免疫细胞上的受体，调控免疫细胞的分化与成熟，进而影响机体免疫功能[51]。研究显示，拟除虫菊酯类杀虫剂可抑制哺乳动物体内睾酮水平[52]。氯氰菊酯、氯菊酯、氰戊菊酯以及3-PBA已被证明可抑制细胞内由雄激素受体激活的相关基因的表达，因此具有抗雄激素效应[53-55]。进一步研究发现，氯氰菊酯还可抑制雄激素受体与共激活因子类固醇激素辅激活因子-1 (SRC-1) 的结合，并可促进雄激素受体与共抑制蛋白的结合[56]。此外，氯氰菊酯、氯菊酯、氰戊菊酯及3-PBA也可抑制人和大鼠雌激素受体对相关基因的激活，表明拟除虫菊酯类农药同时也具有抗雌激素效应[57]。由于T、B等淋巴细胞表达性激素受体，因而拟除虫菊酯类杀虫剂可直接调控淋巴细胞的功能，同时，性激素对免疫系统的发育及功能也具有整体调控作用，因此拟除虫菊酯类杀虫剂可能通过抗雄激素和抗雌激素效应，进而损伤免疫系统的正常功能。
甲状腺激素广泛参与调控机体的先天性免疫和获得性免疫系统[58]。而拟除虫菊酯类农药对甲状腺激素功能的影响主要表现为拮抗效应。Du等[59]研究发现，氯氰菊酯等7种拟除虫菊酯类农药及其代谢产物3-PBA可抑制甲状腺受体的活性，同时分子模拟结果显示，氟氯菊酯可竞争性结合甲状腺受体，提示拟除虫菊酯类杀虫剂可能会影响甲状腺与其受体的结合。此外，拟除虫菊酯类杀虫剂对甲状腺激素水平也具有明显的影响，虽然其影响程度不一。经口给予100、200和400 (mg/kg bw)/d的氯菊酯15 d，Wistar大鼠血液中甲状腺素和三碘甲状腺素的水平均受到了抑制；同时，经口给予6.25、12.5和25 (mg/kg bw)/d的溴氰菊酯15 d，Wistar大鼠血液中甲状腺素水平同样也受到了抑制[60]。而Kaul等[61]则发现，分别采用100和200 (mg/kg bw)/d的氰戊菊酯经口给予雄性Wistar大鼠30 d，却显著提高了其血液中甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的水平。Tu等[62]发现，将斑马鱼胚胎暴露于3和10 mg/L的氟氯菊酯中至孵化后72 h，其甲状腺素水平受到抑制，而三碘甲状腺原氨酸水平则有所升高。与此同时，氟氯菊酯促进了斑马鱼胚胎细胞中CRH、TSH b、TTR、Pax8等下丘脑-垂体-甲状腺轴相关基因的表达。因此，拟除虫菊酯类农药可通过调控下丘脑-垂体-甲状腺轴相关基因的表达，进而对甲状腺激素功能产生干扰效应，从而调控机体的免疫功能。
3 拟除虫菊酯类农药与免疫相关疾病免疫系统是机体抵御病原菌侵染，清除体内变异、突变甚至癌变细胞的最重要的保卫系统，其功能正常与否直接关系到机体的健康。因此，拟除虫菊酯类农药所具有的免疫毒性，可进一步导致感染、肿瘤、过敏等免疫相关疾病的发生。
由免疫球蛋白E (IgE) 介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的脱颗粒是I型过敏反应的主要途径。Abouel-Mdgd等[63]发现，长期接触拟除虫菊酯类杀虫剂的工人血液中IgE的水平升高，表明此类农药可能会增加机体过敏反应的几率。关于拟除虫菊酯类杀虫剂暴露与过敏反应之间关联的报道较少，但曾有过关于接触拟除虫菊酯和鰁虫酮(metoxadiazone) 混合农药后出现呼吸困难病例的报道[64]。与之相对应的是，经腹腔注射1/6 LD50 [9.34 (mg/kg bw)/d]剂量的三氟氯氰菊酯21 d，白化大鼠出现了咳嗽和流鼻涕等哮喘症状[65]，表明拟除虫菊酯类杀虫剂暴露可能会直接引起哮喘病症。
长期低剂量农药暴露被认为是肿瘤发生的一个重要诱因。在长期低剂量农药暴露过程中，机体的免疫监测功能可能受到损伤，包括NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL) 活性的损伤，进而使得肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的监测和清除，导致肿瘤发生。一项针对美国近50 000名农药使用者的调查显示，长期接触拟除虫菊酯类杀虫剂与多发性骨髓瘤的发生相关，但与非霍奇金淋巴瘤、白血病、结肠癌、直肠癌、肺癌及前列腺癌的发生无显著相关[66]。中国上海市医院的研究显示，儿童尿液中拟除虫菊酯类农药代谢产物水平与急性淋巴细胞白血病的发生率成正相关[67]。
以上研究表明，拟除虫菊酯类农药暴露可能与动物机体的过敏及癌症等免疫相关疾病的发生存在关联，但是更加系统全面的关于拟除虫菊酯类农药暴露与免疫相关疾病之间关联及其分子机制的研究目前还相对缺乏。
4 结论与展望拟除虫菊酯类杀虫剂对鱼类、家禽及啮齿类动物等不同生物均有不同程度的免疫毒性，并且可从免疫分子、免疫细胞、免疫器官及免疫功能等多方面、多层次干扰动物的免疫系统，而动物免疫系统与感染、过敏、自身免疫疾病、肿瘤等疾病的发生密切相关。因此，由拟除虫菊酯类杀虫剂引起的免疫系统紊乱，对免疫相关疾病的发生可能具有严重影响。
虽然目前对于拟除虫菊酯类农药的免疫毒性已进行了一定的探究，但关于其对生物，尤其是哺乳动物的系统而全面的免疫毒性研究还相对较少，对免疫毒性相关分子机制的研究也相对较少。因此，今后可选取代表性的拟除虫菊酯类杀虫剂，系统深入地探究其对生物尤其是哺乳动物的免疫毒性及其分子机制。
其次，目前关于拟除虫菊酯类农药免疫毒性的研究多采用急性暴露方式，而模拟现实生活中环境相关浓度进行长期慢性暴露的研究相对较少，但后者更具现实意义。因此，今后可采用环境相关浓度下的长期慢性暴露方式，全面探究此类杀虫剂的免疫毒性，这对揭示环境中拟除虫菊酯类农药长期暴露对人类的真实风险更具指导意义。
最后，目前对于拟除虫菊酯类杀虫剂与生物免疫相关疾病的流行病学研究也相对缺乏。因此，进一步全面深入开展此类农药和免疫相关疾病关联性的流行病学研究，有助于全面认识拟除虫菊酯类农药的免疫毒性对人体的最终危害。
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