农药学学报  2015, Vol. 17 Issue (2): 136-142   PDF    
引用本文
李忠榜, 陈振, 陈安良, 张绍勇, 刘映前, 杨波. 7-(1-酰基哌嗪-4-基)甲基喜树碱衍生物的合成及杀虫活性[J]. 农药学学报,2015,17(2): 136-142, doi: 10.3969/j.issn.1008-7303.2015.02.03   
Li Zhongbang, Chen Zhen, Chen Anliang, Zhang Shaoyong, Liu Yingqian, Yang bo. Synthesis and insecticidal activity of 7-(1-carbonyl-piperazin-4-yl)methyl-camptothecin derivatives[J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2015,17(2): 136-142, doi: 10.3969/j.issn.1008-7303.2015.02.03   
7-(1-酰基哌嗪-4-基)甲基喜树碱衍生物的合成及杀虫活性
李忠榜1,2, 陈振1,2, 陈安良1,2, 张绍勇1,2, 刘映前3, 杨波1,2    
1. 浙江农林大学 生物农药高效制备技术国家地方联合工程实验室, 浙江 临安 311300;
2. 浙江农林大学 林业与生物技术学院, 浙江 临安 311300;
3. 兰州大学 药学院, 兰州 730000
投稿时间:2014-11-17    录用时间: 2015-01-04 .
基金项目：浙江省重中之重林学一级开放基金(KF201325).
第一作者简介：李忠榜,男,硕士研究生,E-mail:Li.zhongbang@163.com
通讯作者：陈安良,男,博士,教授,主要从事生物农药研究,E-mail:anlchen@126.com
摘要：以(20S)-喜树碱(CPT)为原料,根据类同合成法和亚结构连接法原理,对CPT 的7-C位进行修饰,得到了系列新型7-(1-酰基哌嗪-4-基)甲基喜树碱衍生物(4a～4m),所有衍生物的结构均通过核磁共振氢谱(1H NMR)和液-质联用(LC-MS)等方法确证;并初步测定了其对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus 和松材线虫Bursaphelenchu xylophilus的室内杀虫活性。结果表明:与喜树碱相比,各衍生物均表现出不同程度的杀虫活性,其中化合物7-[1-(4-甲氧基苯酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱 (4g) 和7-(1-环戊酰基哌嗪-4-基)-甲基喜树碱 (4j)对朱砂叶螨24 h的半数致死浓度(LC50值)分别为8.10和9.05 mg/L,对松材线虫的LC50值分别为6.34和6.68 mg/L。研究结果可为喜树碱衍生物杀虫活性构效关系研究奠定基础。
关键词： 喜树碱     喜树碱衍生物     朱砂叶螨     松材线虫    
Synthesis and insecticidal activity of 7-(1-carbonyl-piperazin-4-yl)methyl-camptothecin derivatives
Li Zhongbang1,2, Chen Zhen1,2, Chen Anliang1,2, Zhang Shaoyong1,2, Liu Yingqian3, Yang bo1,2    
1. Local and National Joint Engineering Laboratory of Biopesticide High-efficient Preparation Technology, Zhejiang A & F University, Lin'an 311300, Zhejiang Province, China;
2. School of Forestry and Biotechnology, Zhejiang A & F University, Lin'an 311300, Zhejiang Province, China;
3. School of Pharmaceutics, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China
Abstract: With (20S)-camptothecin (CPT) as the raw material, a series of 7-(1-carbonyl-piperazin-4-yl)methyl-camptothecin derivatives (4a - 4m) were synthesized after modification of C7 of CPT. Their structures were identified by1H NMR and LC-MS. The preliminary bioassay showed that the compound 7-(1-(4-methoxybenzoyl)piperazin-4-yl) methyl-camptothecin (4g) and 7-(1-cyclopentanecarbonyl-piperazin-4-yl)methyl-camptothecin (4j) exhibited more insecticidal activity against Tetranychus cinnabarinus and Bursaphelenchu xylophilus than CPT. For T. cinnabarinus, LC50 value (24 h) of 4g was 8.10 and 9.05 mg/L. And for B. Xylophilus, LC50 (24 h) value of 4j was 6.34 and 6.68 mg/L. The results are useful for the investigation of insecticidal activity and structure-activity relationship of camptothecin derivatives.
Key words: camptothecin     camptothecin derivative     Tetranychus cinnabarinus     Bursaphelenchu xylophilus    

(20S)-喜树碱(camptothecin，CPT)是1966年由美国化学家Wall等从我国特有植物喜树Camptotheca acuminate 中分离得到的具有细胞毒性的生物碱[1]。作为医药，其是重要的植物源抗癌抗肿瘤药物[2]。作为植物源农药，其同时具有杀虫和抑菌活性，如对家蝇 Musca domestica Linnaeus具有较强的不育效果[3]，对松材线虫 Bursaphelenchu xylophilus[4]、朱砂叶螨 Tetranychus cinnabarinus 和二化螟 Chilo suppressalis(Walker)等具有触杀作用[5]；对黄瓜白粉病菌 Sphaerotheca fuliginea、黄瓜霜霉病菌 Pseudoperonosepora cubensis 和水稻纹枯病菌 Rhizoctonia solani 等具有一定的抑制作用[6]。

喜树碱分子是由A、B、C、D和E 5个环组成的并列平面结构，其中A、B环为喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮结构，E环为一个具有S型手性碳的 α -羟基内酯，该分子结构导致其水溶性极低，进而影响到其生物活性。笔者对喜树碱中的7-C进行了结构修饰，通过引入不同的酰胺基团，合成了13个 未见报道的化合物(其合成路线如 Scheme 1 )。并以松材线虫和朱砂叶螨为试虫，对目标化合物进行了杀虫活性测试。以期得到溶解性好、生物活性高的新的喜树碱衍生物。

Scheme 1
1 实验部分 1.1 仪器与试剂

X-4 数字显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司，温度未经校正)；Bruker AM-400核磁共振波谱仪(德国Bruker公司，以氘代氯仿为溶剂，以四甲基硅烷为内标)；Bruker Esquire 6000液-质联用仪(德国Bruker公司)。

柱层析用硅胶(筛孔径48～75 μ m，青岛海洋化工有限公司产品)； (20S)-喜树碱[(20S)-camptothecin，纯度97%，四川省江源天然产物有限公司]；其他试剂均为分析纯。

1.2 化合物的合成 1.2.1 中间体7-氯甲基喜树碱( 2 )的合成

参考文献[7]方法并加以改进。在100 mL圆底烧瓶中加入(20S)-喜树碱(CPT) 500 mg，冰浴条件下加入75%的浓硫酸12 mL，搅拌至溶解，溶液呈黄色。加入无水硫酸亚铁625 mg，搅拌5 min，缓慢滴加40% 氯乙醛8 mL，搅拌15 min后缓慢滴加双氧水2.5 mL，溶液变黑。30 min后将反应液转至室温下并搅拌18 h，薄层层析 (TLC) 监测[展开剂V(氯仿) ∶V(甲醇)＝30 ∶1]至反应完全后加入冰水60 mL，析出黄色固体，抽滤，用石油醚-甲醇混合剂[V(石油醚) ∶V(甲醇)＝7 ∶3]洗涤，干燥后得到黄色粉末510 mg，即产物 2 ，收率90%。化合物 2 的结构表征与文献[4]中表述一致。

1.2.2 中间体酰胺哌嗪 (3a～3m)的合成

于50 mL圆底烧杯中加入无水哌嗪172 mg (2 mmol)和二氯甲烷15 mL，搅拌至溶解，冰浴条件下加入羧酸1 mmol搅拌15 min。加入二环己基碳二亚胺 (DCC) 227 mg (1.1 mmol)，10 min后加入1-羟基苯并三唑 (HoBT) 167 mg (1.2 mmol)，45 min后转至室温搅拌14 h，反应完成后依次用饱和碳酸氢钠30 mL、0.1 mol/L的盐酸20 mL、饱和食盐水50 mL×2洗涤。经无水硫酸钠干燥、减压浓缩得白色油状产物 3a～3m ，收率75%左右。

1.2.3 目标化合物 4 的合成

参考文献[8]方法并加以改进。取化合物 2 和 3 各0.2 mmol 置于25 mL圆底烧瓶中，加入10 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和30 μ L三乙胺 (TEA)，室温搅拌24 h，TLC监测[展开剂V(氯仿) ∶V(甲醇)＝30 ∶1]至反应完全后浓缩得粗产物，经硅胶层析柱[洗脱剂V(氯仿) ∶V(甲醇)＝60 ∶1]纯化得到目标产物 4a ～ 4m 。

4a ，7-[1-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 44%; m.p. 242～244 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)，δ : 0.88 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.85～1.89 (m,2H,19-H),2.51～2.61 (m,4H,piperazine-H),3.56～3.62 (m,4H,piperazine-H),4.09～4.13 (m,2H,-CH2-),5.38 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),7.22～7.29 (m,3H,Ph-H),7.34 (s,1H,14-H),7.48～7.50 (m,1H,Ph-H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.86 (t,J=7.2 Hz,1H,11-H),8.17 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.47 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 591.2 [M+Na]+。

4b ,7-[1-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 42%; m.p. 245～248 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.86 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.85～1.87 (m,2H,19-H),2.50～2.57 (m,4H,piperazine-H),3.59～3.63 (m,4H,piperazine-H),4.13~4.16 (m,2H,-CH2-),5.39 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),7.35～7.38 (m,4H,Ph-H),7.34 (s,1H,14-H),7.74 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.87 (t,J=7.2 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.48 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 585.19[M+H]+,607.63[M+Na]+。

4c ,7-[1-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 37%; m.p. 239～241 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.85 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.85～1.87 (m,2H,19-H),2.48～2.52 (m,4H,piperazine-H),3.49～3.52 (m,4H,piperazine-H),4.11～4.14 (m,2H,-CH2-),5.29 (s,2H,5-H),5.38 (s,2H,17-H),6.59 (s,1H,20-OH),7.29～7.32 (m,4H,Ph-H),7.34 (s,1H,14-H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.87 (t,J=7.2 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.48 (d,J=8.0 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z :591.2 [M+Na]+。

4d ,7-[1-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 46%; m.p. 250～253 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.90 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.87～1.92 (m,2H,19-H),2.71～2.76 (m,4H,piperazine-H),3.39～3.42 (m,4H,piperazine-H),4.16 (s,2H,-CH2-),5.41(s,2H,5-H),5.48 (s,2H,17-H),6.60 (s,1H,20-OH),7.38 (s,1H,14-H),7.45～7.47 (m,2H,Ph-H),7.53～7.55 (m,2H,Ph-H),7.78 (t,J=8.0 Hz,1H,10-H),7.90 (t,J=8.0 Hz,1H,11-H),8.21 (d,J=8.0 Hz,1H,12-H),8.51 (d,J=8.0 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 651.2[M+Na]+ , 1 281.7[2M+Na]+。

4e ,7-(1-环己基酰基哌嗪-4-基)-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 43%; m.p. 243～246 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.89 (t, J=3.2 Hz,3H,18-H),1.16～1.35 (m,10H,hexahyl carbonic acid-H),1.86～1.90 (m,2H,19-H),2.46～2.50 (m,4H,piperazine-H),3.36～3.43 (m,4H,piperazine-H),4.13 (s,2H,-CH2-),5.30 (s,1H,hexahyl carbonic acid-H),5.37 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),7.35 (s,1H,14-H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.87 (t,J=6.8 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.47 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 579.3 [M+Na]+, 1 135.9 [2M+Na]+。

4f ,7-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 49%; m.p. 249～252 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.88 (t, J=3.2 Hz,3H,18-H),1.85～1.89 (m,2H,19-H),2.49~2.52 (m,4H,piperazine-H),3.41～3.45 (m,4H,piperazine-H),3.78 (s,3H,-OCH3),4.14 (s,2H,-CH2-),5.39 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),6.96～6.98 (m,2H,Ph-H),7.34～7.38 (m,2H,Ph-H,1H,14-H),7.74 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.87 (t,J=6.8 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.48 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 603.2 [M+Na]+ , 1 183.9 [2M+Na]+。

4g ,7-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 43%; m.p. 235～238 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.88 (t,J=3.2 Hz,3H,18-H),1.85～1.89 (m,2H,19-H),2.52~2.56 (m,4H,piperazine-H),3.43～3.47 (m,4H,piperazine-H),3.78 (s,3H,-OCH3),4.14 (s,2H,-CH2-),5.38 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),6.96～6.98 (m,2H,Ph-H),7.34～7.38 (m,2H,Ph-H,1H,14-H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.86 (t,J=7.6 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.47 (d,J=8.0 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 603.2 [M+Na]+ , 1 183.9 [2M+Na]+。

4h ，7-(1-苯乙酰基哌嗪-4-基)-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 39%; m.p. 252～254 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.88 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.87～1.89 (m,2H,19-H),2.43～2.46 (m,4H,piperazine-H),3.54～3.57 (m,4H,piperazine-H),3.65 (s,2H,-CH2-),4.10 (s,2H,-CH2-),5.39 (s,2H,5-H),5.43 (s,2H,17-H),6.52 (s,1H,20-OH),7.17～7.24 (m,5H,Ph-H),7.34 (1H,14-H),7.71 (t,J=8.4 Hz,1H,10-H),7.85 (t,J=7.2 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.8 Hz,1H,12-H),8.46 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 587.2 [M+Na]+,1 151.2 [2M+Na]+。

4i ，7-[1-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 42%; m.p. 242～244 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.88 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.83～1.87 (m,2H,19-H),2.08～2.13 (m,3H,-CH3),2.40～2.45 (m,4H,piperazine-H),3.50～3.57 (m,4H,piperazine-H),4.14 (s,2H,-CH2-),5.38 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),7.22～7.28 (m,4H,Ph-H),7.34 (1H,14-H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.85 (t,J=7.6 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.0 Hz,1H,12-H),8.48 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H)；MS-ESI,m/z: 587.2 [M+Na]+, 1 151.2 [2M+Na]+。

4j ,7-(1-环戊酰基哌嗪-4-基)-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 46%; m.p. 245～247 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.87 (t,J=3.2 Hz,3H,18-H),1.50～1.72 (m,8H,cyclopentan\|ecarboxylate-H),1.83～1.90 (m,2H,19-H),2.46～2.50 (m,4H,piperazine-H),3.44～3.47 (m,4H,piperazine-H),4.12 (s,2H,-CH2-),5.30 (s,1H,cyclopentaneca-rboxylate-H),5.37 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.56 (s,1H,20-OH),7.35 (s,1H,14-H),7.74 (t,J=7.6 Hz,1H,10-H),7.86 (t,J=7.6 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.4 Hz,1H,12-H),8.48 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z : 565.2 [M+Na]+。

4k ,7-(1-苯甲酰基哌嗪-4-基)-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 49%; m.p. 238～240 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.92 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.88～1.91 (m,2H,19-H),2.61～2.64 (m,4H,piperazine-H),3.3.61~3.65 (m,4H,piperazine-H),4.18 (s,2H,-CH2-),5.41 (s,2H,5-H),5.48 (s,2H,17-H),6.60 (s,1H,20-OH),7.38 (s,1H,14-H),7.47～7.50 (m,3H,Ph-H),7.89 (t,J=8.0 Hz,1H,10-H),7.96～8.10 (m,2H,Ph-H),8.20 (t,J=8.4 Hz,1H,11-H),8.27 (d,J=8.0 Hz,1H,12-H),8.45 (d,J=8.0 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z : 573.2 [M+Na]+。

4l ,7-[1-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 36%; m.p. 249～251 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.91 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.89～1.92 (m,2H,19-H),2.71～2.76 (m,4H,piperazine-H),3.38～3.42 (m,4H,piperazine-H),4.16 (s,2H,-CH2-),5.41(s,2H,5-H),5.48 (s,2H,17-H),6.60 (s,1H,20-OH),7.38 (s,1H,14-H),7.45～7.47 (m,2H,Ph-H),7.53～7.55 (m,2H,Ph-H),7.78 (t,J=8.0 Hz,1H,10-H),7.90 (t,J=8.0 Hz,1H,11-H),8.21 (d,J=8.0 Hz,1H,12-H),8.51 (d,J=8.0 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z:585.2 [M+H]+,1 193.3 [2M+Na]+。

4m ,7-[1-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-4-基]-甲基喜树碱：黄色粉末；收率 21%; m.p. 240～242 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6),δ : 0.88 (t,J=6.8 Hz,3H,18-H),1.84～1.91 (m,2H,19-H),2.50～2.54 (m,4H,piperazine-H),3.56～3.61 (m,4H,piperazine-H),4.14 (s,2H,-CH2-),5.38 (s,2H,5-H),5.44 (s,2H,17-H),6.57 (s,1H,20-OH),7.25～7.29 (m,2H,Ph-H),7.34 (s,1H,14-H),7.45～7.49 (m,2H,Ph-H),7.74 (t,J=8.0 Hz,1H,10-H),7.85 (t,J=8.0 Hz,1H,11-H),8.18 (d,J=8.0 Hz,1H,12-H),8.47 (d,J=8.4 Hz,1H,9-H); MS-ESI,m/z: 591.2 [M+Na]+,1 159.0 [2M+Na]+。

1.3 杀虫活性测定 1.3.1 对朱砂叶螨的杀虫活性

朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus 由甘肃省农科院提供。采用玻片浸渍法[9]测定。将喜树碱及其衍生物分别溶解于丙酮，以烷基酚聚氧乙烯醚为乳化剂，加水配制成药剂质量浓度为5、10、50、100、250 mg/L 的乳油，以不含喜树碱及其衍生物的乳油为对照。将大小一致、体色鲜艳的健康雌性成螨背部用双面胶带粘在载玻片一端，每玻片粘3行，每行10头朱砂叶螨。将玻片在各浓度药液中浸渍5 s后取出,置于 (26±1) ℃养虫室内，24 h 后镜检统计结果。每玻片为1个重复，每浓度设置3次重复。

1.3.2 对松材线虫的杀虫活性

松材线虫Bursaphelenchu xylophilus由浙江农林大学生物农药活性测定中心提供。采用浸渍法[10 - 13]测定。将松材线虫配制成2 500头/mL左右的悬浊液，备用。将喜树碱及其衍生物溶于丙酮，以烷基酚聚氧乙烯醚为乳化剂，用水稀释，最终供试质量浓度为1、5、10、20、50 mg/L。在96孔培养板中加入90 μ L松材线虫悬浮液及10 μ L供试药液，置于(25±1) ℃养虫室内。每浓度为1个处理，以不含喜树碱及其衍生物的乳油为对照，每处理重复3次。24 h后镜检统计结果。

1.3.3 数据分析

采用SPSS 18.0软件对活性测定结果进行分析。

2 结果与分析 2.1 化合物的合成

在实验中曾尝试将7-溴甲基喜树碱选为中间体 2 ，但发现其收率低，且杂质多、不稳定，故最终将7-氯甲基喜树碱确定为中间体 2 。由于7-氯甲基喜树碱与中间体酰胺哌嗪 ( 3a～3m ) 的反应并不活跃，且提纯过程中也有损耗，最终导致终产物 4a ～ 4m 收率偏低。

2.2 杀虫活性

喜树碱及其衍生物对朱砂叶螨和松材线虫的毒力见表 1和表 2。 结果表明: 所有衍生物对两种试虫的杀虫活性均明显强于母体喜树碱。其中 4g 和 4j 对朱砂叶螨24 h 的LC50 值分别为8.10 和9.05 mg/L，与喜树碱的LC50值(27.25 mg/L)有显著差异；衍生物 4f、4g 和 4j 对松材线虫24 h 的LC50 值分别为6.53、6.34和6.68 mg/L，毒力显著高于喜树碱。

表 1 喜树碱及其衍生物对朱砂叶螨的毒力 Table 1 The activity of (20S)-camptothecin derivatives against T. Cinnabarinus

表 2 喜树碱及其衍生物对松材线虫的毒力 Table 2 The activity of (20S)-camptothecin derivatives against B.Xylophilu

本课题组前期对喜树碱衍生物构效关系的研究发现，在喜树碱B 环引入不同取代基，能够不同程度地提高其衍生物的杀虫活性，其中喜树碱7-C位置引入溶解性较强或脂/水分布系数适中的取代基的衍生物活性显著增强[4]。医药研发中发现，在喜树碱B 环7-C位置引入羧基、醛基、甲基、丙基等基团，能增加喜树碱内酯的稳定性，增强喜树碱的活性[14]。目前己经商品化或处于临床研究的医用喜树碱类化合物大多是通过对B环进行修饰来提高化合物活性的[15, 16, 17, 18, 19]。

喜树碱分子以5个环并联，分子呈刚性，不溶于水，若能减少分子的负电性则有利于其水溶性的提高[14]。鉴于许多酰胺类化合物具有很好的杀虫和杀菌活性[20, 21]，笔者在喜树碱分子中的B环引入了不同的酰胺类基团，测试结果表明，化合物的水溶性得到极大提升，溶解度均在2.00 mg/mL左右。毒力测试结果表明，所合成的系列喜树碱衍生物的杀虫活性比喜树碱母体有显著提高。

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7-(1-酰基哌嗪-4-基)甲基喜树碱衍生物的合成及杀虫活性
李忠榜, 陈振, 陈安良, 张绍勇, 刘映前, 杨波