2014, Vol. 16
2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物是一类高效低毒的杀螨剂，其惟一商品化品种为乙螨唑(etoxazole)[1]。 1994年，Ishida等[2]在Brighton 植物保护会议上报道了乙螨唑的毒性试验结果：乙螨唑对大鼠(雄性和雌性)和小鼠(雄性和雌性)急性经口的LD50值均大于5 000 mg/kg，对大鼠(雄性和雌性)急性经皮的LD50值大于2 000 mg/kg；对家兔眼睛和皮肤无刺激性；致癌性毒理学试验结果显示阴性；环境毒理学试验结果表明，其对日本鲤鱼的LC50 值(96 h)为有效成分0.89 mg/L；25 ℃下其在土壤中的半衰期为9 d。由此可见，乙螨唑是一种十分安全的绿色杀虫、杀螨剂。汪清民研究小组[3]以天津市西青区张家窝蔬菜基地采集的甜菜夜蛾Spodoptera exigua、小菜蛾Plutella xylostella、蚕豆蚜虫Aphis craccivora和天津市农业科学院植物保护研究所武清试验基地采集的朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus等田间抗性品系，以及南开大学元素有机化学国家重点实验室生物测定平台室内长期累代饲养的敏感品系的害虫、害螨为研究对象，系统地研究了乙螨唑对农作物主要害虫、害螨的防治效果，结果表明，其具有非常好的田间杀虫、杀螨活性，为其在田间的广泛应用提供了参考；另有一些相关研究也表明，乙螨唑能够高选择性地防治害虫、害螨，且对人、畜、害虫天敌和生态环境安全，符合当今绿色杀虫剂的要求和目标[4, 5, 6]，同时在防治效果上具有令苯甲酰脲类化合物无法比拟的高效性和速效性，已经得到农药研究领域科研工作者越来越广泛的关注[7, 8]。但目前尚未见其相关研究进展方面的综述，为此，笔者拟对2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物的先导发现、结构修饰及构效关系以及作用机制研究进展进行综述，旨在为设计新颖、高效、绿色的 NFDA1 唑啉类杀虫、杀螨剂提供参考。
日本八州化学工业株式会社的Suzuki等[1]为发现新颖结构的除草剂而合成了苯乙酰胺类化合物X(见图 1)，经过系统的生物活性筛选发现其不仅具有除草活性，而且更令人兴奋的是其对家蝇Musca domestica和小菜蛾还表现出了很好的杀虫活性。另有研究表明，许多含有含氧和氮原子的五元杂环结构的天然产物具有非常好的生物活性。例如：从蘑菇中分离出来的口蘑氨酸、鹅膏覃氨酸等异 NFDA1 唑类化合物对家蝇具有杀灭活性；含有 NFDA1 唑啉环结构和取代苯环结构的化合物Y具有潜在的杀卵活性[9]。基于此，研究人员设计合成了2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉(化合物Z)，生物活性测定结果表明，其对二斑叶螨Tetranychus urtiace和小菜蛾具有很好的生物活性(LC50值分别为10～100 μg/mL和0.1～1 μg/mL)，故将其作为先导化合物进行了深入研究[1]。
 | 图 1 2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物的发现 Fig. 1 Discovery of 2,4-diphenyl-1,3-oxazoline |
2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物的骨架结构可以分为3部分(如图 2 所示)：2-苯基部分(A环)、 NFDA1 唑啉部分(B环)和4-苯基部分(C环)。
 | 图 2 2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物的基本骨架 Fig. 2 The frame structure of 2,4- diphenyl-1,3-oxazolines |
A 环上取代基的电子效应和空间位阻均对化合物的杀虫活性有直接影响。Suzuki等[10]以2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉为先导，保持B环和C环结构不变，设计合成了系列化合物，并测定其对黑尾叶蝉Nephotettix cincticep、小菜蛾和桃蚜Myzus persicae (Sulzer)的杀虫活性，对二斑叶螨幼螨和卵的杀螨活性，部分化合物结果见表 1[10]。
 | 表 1 2-(取代苯基)-4-苯基-1,3- NFDA1 唑啉的杀虫和杀螨活性[10] Table 1 Insecticidal and acaricidal activities of 2-(substituted phenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolines[10] |
初步构效关系研究结果显示：2-苯基(A环)邻位的氢被取代时化合物的生物活性优于间位和对位的氢被取代，而且苯环被卤素修饰后的杀虫活性优于被烷氧基、烷硫基、氰基和三氟甲基等修饰后的杀虫活性；尤为突出的是，2-苯基邻位的两个氢均被氟取代后所得的化合物对二斑叶螨卵、黑尾叶蝉和桃蚜均有相对较高的杀虫、杀螨活性。
由于吡啶环和苯环在化学性质上具有相似性，2005年，DOW化学公司的Tishell 等[11]将1,3- NFDA1 唑啉环2-位的苯环替换为吡啶环设计合成了一系列化合物，经杀虫、杀螨活性测定发现，部分化合物具有良好的生物活性。其中化合物26、27在2.5 μg/mL下对二斑叶螨卵的致死率大于90%；化合物30、31在400 μg/mL下对甜菜夜蛾幼虫的致死率，化合物28、31在50 μg/mL下对棉蚜Aphis gossypii幼虫的致死率，以及化合物29在400 μg/mL下对粉纹夜蛾Trichoplusia ni幼虫的致死率均大于90%。但初步的构效关系分析表明，A环中的苯基被吡啶基替代后，大部分化合物的生物活性明显降低，因此认为2,6-二氟取代的2-位苯基为A环修饰的理想结构[11]。
2002年，Suzuki等[12]在将A环确定为2,6-二氟苯基、C环保持苯环的前提下，对B环进行了结构修饰，设计合成了一系列含有 NFDA1 唑、 NFDA1 唑啉和噻唑啉的化合物(见表 2)。生物活性测定结果表明：含有噻唑啉环的化合物37和38生物活性明显低于 NFDA1 唑和 NFDA1 唑啉类化合物； NFDA1 唑啉类化合物32～34的生物活性优于 NFDA1 唑类化合物35和36；2,4-取代的 NFDA1 唑啉类化合物的生物活性总体上优于2,5-取代的 NFDA1 唑啉类化合物，其中32对二斑叶螨卵、黑尾叶蝉及小菜蛾的活性最高。
对B环的改造不仅局限于取代基的位置和杂原子的不同，将五元环扩充为六元环也是其结构改造的重要方面。2000年，Itoh等[13]设计合成了大量含有氮氧六元杂环的系列化合物，发现许多化合物具有较好的杀虫、杀螨活性。例如：在500 μg/mL下，化合物39、40和43对黑尾叶蝉的致死率为100%，40、43和39对桃蚜的致死率分别为100%、100%和73%，39～44对二斑叶螨卵及淡色库蚊Culex pipiens幼虫的致死率为100%，41和42对小菜蛾的致死率为100%。与B环为五元杂环相比，其为六元杂环的化合物在生物活性方面不具优势，而且2,4-二取代的1,3- NFDA1 唑啉化合物32在合成路线上具有原料易得、条件温和、处理方便等优势，所以最终仍以2,4-二取代苯基-1,3- NFDA1 唑啉作为先导化合物继续优化。
| 表 2 2-(2,6-二氟苯基)-4-苯基-1,3- NFDA1 唑啉及其类似物的杀虫和杀螨活性[12] Table 2 Insecticidal and acaricidal activities of analogs of 2-(2,6-difluorophenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolines[12] |
在确定基本骨架为2,4-二取代苯基-1,3- NFDA1 唑啉结构、A环固定为2,6-二氟苯基的情况下，Suzuki等[12]设计合成了2-(2,6-二氟苯基)-4-(取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，并且进行了杀虫、杀螨活性测定，部分化合物结果见表 3。可见，化合物51～55、61、62和70对二斑叶螨卵和小菜蛾、黑尾叶蝉或桃蚜的生物活性均很好。这些化合物的共同特点是取代修饰均发生在4-苯基的对位，而且取代基为中等长度的饱和碳链或饱和烷氧基，即4-苯基(C环)对位的氢被取代后，其生物活性优于间位和邻位的氢被取代。由此，后期研究多集中在4-苯基对位的结构修饰上[14]。
| 表 3 2-(2,6-二氟苯基)-4-取代苯基-1,3- NFDA1 唑啉及其类似物的杀虫和杀螨卵活性[12] Table 3 Insecticidal and ovicidal activities of 2-(2,6-difluorophenyl)-4- (substituted phenyl)-1,3-oxazolines[12] |
Suzuki等[12]扩展合成了4-苯基对位含有不同取代基的1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，并且进行了杀虫、杀螨活性测定。结果(表 4)表明：化合物62、73～75和80的R3均为中等长度碳链的烷氧基，具有非常优异的杀螨卵活性，其对二斑叶螨卵的LC50值均在 10-3 μg/mL以下，在500 μg/mL下，其对桃蚜的致死率在85%以上甚至达100%，对小菜蛾也具有一定的生物活性；53～55、85～88 的R3为中等长度碳链的烷基，其对二斑叶螨卵的LC50值也均在10-3 μg/mL以下，在500 μg/mL下，大部分化合物对桃蚜的致死率为100%。这可能是由于4-位取代的烷氧基或烷基均具有很强的给电子效应，而且中等长度的碳链空间位阻适中，因而形成了很好的利于提高生物活性的因素[12]。
| 表 4 2-(2,6-二氟苯基)-4-(4-取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉及其类似物的杀虫和杀螨卵活性[12] Table 4 Insecticidal and ovicidal activities of 2-(2,6-difluorophenyl)-4- (4-substituted phenyl)-1,3-oxazolines[12] |
Miyamoto等[14]还设计合成了4-(4-支链烷基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，如91～94是在4-位苯环的对位含有中等长度含支链烷基的代表。 生物活性测定结果表明：在100 μg/mL下，91～94对二斑叶螨、神泽氏叶螨Tetranycus kanzawai卵和二斑叶螨幼螨的致死率均为100%；在500 μg/mL下，91～93对桃蚜和棉蚜的致死率均为100%，而94的致死率分别为95%和100%。
Miyamoto等[14]还合成了2-(2,6-二氟苯基)-4-(4-支链烷氧基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，如95～98是在4-位苯环的烷氧基上带有支链碳链或烷氧取代基的代表。 测定结果表明：其在100 μg/mL下对二斑叶螨、神泽氏叶螨卵和二斑叶螨幼螨的致死率均为100%，在500 μg/mL下对桃蚜和棉蚜的致死率也均为100%；此外，96在500 μg/mL 下对小菜蛾的致死率、95、97和98在1 μg/mL 下对淡色库蚊幼虫的致死率也都达到100%。
Bayer公司的Lantzsch等[15]设计合成了4-(4-苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，如化合物99～102是在4-位苯环对位含有对位取代苯基的代表。
生物活性测定结果表明：化合物99的活性最突出，在100 μg/mL下对小菜蛾的致死率为100%，在0.32 μg/mL下对二斑叶螨的卵、幼螨和成螨的致死率均在95%以上；100在1 000 μg/mL下对小菜蛾和草地贪夜蛾Spdoptera frugigerda的致死率均为100%；101和102在100 μg/mL下对二斑叶螨卵、幼螨和神泽氏叶螨卵的致死率均为100%，其中102在500 μg/mL下对小菜蛾、桃蚜和棉蚜的致死率以及在1 μg/mL下对淡色库蚊幼虫的致死率也均为100%。
Miyamoto 等[14]设计合成了4-(4-苯氧基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，例如，化合物103～106是在4-位苯环对位含有取代苯氧基的代表。测定结果表明：其在100 μg/mL下对二斑叶螨卵、幼螨和神泽氏叶螨卵的致死率均为100%；103和105在500 μg/mL下对桃蚜和棉蚜的致死率均在95%以上；103和106在1 μg/mL下对淡色库蚊幼虫的致死率均为100%。
Lahm等[16]设计合成了4-(4-不饱和烃基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，例如，化合物107～110是在4-位苯环对位含有不饱和烃基的代表。 生物活性测定发现，其在 50 μg/mL下对二斑叶螨幼螨的致死率以及在 30 μg/mL下对草地贪夜蛾幼虫的致死率均在80%以上。
Lahm等[16]还设计合成了4-(4-苯甲酰基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，如111～114是在4-位苯环对位含有苯甲酰基的代表。 生物活性测定发现：部分化合物在50 μg/mL下对二斑叶螨幼螨的致死率在80%以上。
Schnatterer等[17]设计合成了4-(4-吡啶基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，如化合物115～118为在4-位苯环对位含有吡啶基的代表。生物活性测定结果表明：其在300 μg/mL下对二斑叶螨卵、幼螨、成螨和烟芽夜蛾Heliothis virescens的致死率均在90%以上，在100 μg/mL下对铜绿蝇Lucilia cuprina的致死率为100%；此外，在300 μg/mL下，115～117对猫栉首蚤Ctenocephalides felis和黑豆蚜虫Aphis fabae的致死率、115和116对黄瓜十一星叶甲Diabrotica undecimpunctata的致死率以及116～118对埃及棉卷叶螟Spodoptera litoralis的致死率均在95%以上。
Miyamoto 等[14]设计合成了4-(4-取代硅基苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，如化合物119～122是在4-位苯环对位含有硅基的代表。 测定结果表明：其在100 μg/mL下对二斑叶螨卵、幼螨和神泽氏叶螨卵的致死率以及在500 μg/mL下对桃蚜和棉蚜的致死率均为100%；此外，在500 μg/mL下，120和122对小菜蛾的致死率以及化合物120对黑尾叶蝉的致死率均为95%。
最近，汪清民研究小组[18]设计合成了两个系列4-苯基对位含有肟醚结构的2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类新化合物，并测试了其对朱砂叶螨卵和幼螨的活性。结果(表 5)表明：两个系列化合物均具有非常好的杀螨活性，其对幼螨和卵的活性均高于乙螨唑。在123～134中，苯环上含有三氟甲氧基(131)和三氟甲基(132)等强吸电子基团的化合物具有优异的生物活性，在135～148中，苯环上含有氟(140～142)、三氟甲基(146～148)等强吸电子基团以及含有疏水的叔丁基的化合物(145)也表现出优异的生物活性，它们甚至在0.000 1 μg/mL下对螨卵和幼螨的致死率大都可达到100%。在综合分析生物活性、理化性质和合成路线等因素的基础上，选择化合物146进行了田间试验，结果(表 6[18])表明，同样用量下，化合物146对柑橘全爪螨和朱砂叶螨比乙螨唑具有更优异的田间防效，具有很好的开发潜力，有望研发成为新的杀螨剂品种。
| 表 5 目标化合物123～148对朱砂叶螨卵和幼螨的室内生物活性[18] Table 5 Acaricidal activities of the target compounds 123~148 against egg and larva of T.cinnabarinus in laboratory[18] |
| 表 6 2013年化合物146防治农业害螨的田间小区试验结果[18] Table 6 Effect of acaricidal program of 146 on spider mite in field in 2013[18] |
Suzuki等[1, 12]设计合成了2-(2,6-二氟苯基)-4-(双取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，并且进行了杀虫、杀螨活性测定。结果(表 7)表明：2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉的C环(4-苯基)的双取代修饰不仅保持了对二斑叶螨卵的超高效生物活性，而且扩大了害虫防治谱。例如：154～158、161～164、167、168、170～172、174、179和180对二斑叶螨卵的LC50值都在10-3 μg/mL左右；在500 μg/mL下，大部分化合物对黑尾叶蝉和桃蚜以及小菜蛾均有较高的致死率。这些高活性化合物在结构上的显著特征是在4-苯基的对位包含一个C3～C8的疏水性烷基或是较小的卤原子——氟或氯，邻位是卤原子或短链烷氧基。可见，2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物的生物活性取决于其4-位苯基的对位取代基，邻位或者间位取代基则对调控化合物的杀虫谱具有重要影响[12]。上述化合物中的157由于具有高效的杀虫、杀螨活性已被成功商品化，即乙螨唑。
Miyamoto 等[14]也设计合成了其他类型的2-(2,6-二氟苯基)-4-(双取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，例如，化合物193～196的4-位苯基的对位是4-烷基或氯取代苯基，邻位或间位是卤原子或烷氧基。
生物活性结果显示：其在100 μg/mL下对二斑叶螨幼螨、卵和神泽氏叶螨卵的致死率均为100%；在500 μg/mL下对小菜蛾、桃蚜和棉蚜的致死率以及在1 μg/mL下对淡色库蚊幼虫的致死率均在90%以上。
| 表 7 2-(2,6-二氟苯基)-4-(双取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类的杀虫和杀螨卵活性[12] Table 7 Insecticidal and ovicidal activities of 2-(2,6-difluorophenyl)-4- (4-double substituted phenyl)-1,3-oxazolines[12] |
Ishida等[19]设计合成了-4-(双取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类系列化合物，例如，化合物197～200的4-位苯基对位为4-三氟甲氧基取代苯基，邻位上为短链烷基或烷氧基。 这些化合物相对于193～196有更好的活性。测定结果显示：在1 μg/mL下，197～200对神泽氏叶螨卵的致死率均为100%，对桃蚜和小菜蛾的致死率都在80%以上。
2013年，汪清民研究小组[20]也设计合成了一些含有苯氧基或烷氧基的2-(2,6-二氟苯基)-4-(双取代苯基)-1,3- NFDA1 唑啉类化合物，如201～204，同样表现出很高的生物活性。
生物活性测定结果显示：在2.5 μg/mL下，201～204对朱砂叶螨卵的致死率分别为100%、98%、100%和100%，对朱砂叶螨幼螨的致死率分别为95%、100%、93%和100%；在12.5 μg/mL下，化合物201～203对小菜蛾的致死率分别为87%、43%和65%，其中203还对甜菜夜蛾具有93%的致死率。
Nauen和Smagghe等[21, 22, 23, 24, 25]通过试验证明，2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类的商品化品种乙螨唑在昆虫体内的作用机制与苯甲酰苯基脲类化合物类似。他们用分别浸有乙螨唑和杀铃脲的甘蓝叶饲喂草地贪夜蛾的幼虫后发现，草地贪夜蛾的中毒症状非常相似甚至相同，均表现为蜕皮不能完成。通过 14C标记的N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)法证明，乙螨唑与杀铃脲一样，均可抑制N-乙酰葡萄糖胺合成及转化为几丁质，通过测定昆虫表皮的几丁质含量，进一步说明乙螨唑也是抑制了昆虫几丁质的合成[25]。
2012年，Leeuwen等[26]以二斑叶螨为研究对象，考察了乙螨唑对二斑叶螨卵孵化、羽化及蜕皮过程各生命周期的影响。结果发现：乙螨唑虽然对雌成螨无致死毒性，但会严重影响其繁殖能力，尽管雌成螨所产的卵能发育到红眼阶段，但不能孵化成健康的幼螨；运用冰冻切片和染色技术，发现乙螨唑是在二斑叶螨的初羽阶段抑制其几丁质的合成：通过植物细胞壁钙荧光白着色(CFW)和亮视野(BF)的冰冻切片，可清晰地看到二斑叶螨的几丁质沉积，发现用乙螨唑处理的二斑叶螨幼螨比空白对照的几丁质沉积大幅度下降。由此可以进一步确定，乙螨唑和苯甲酰脲类化合物的作用机制类似，均为抑制昆虫体内几丁质的合成，致使其不能完成蜕皮过程而死亡[26, 27, 28]。
汪清民研究小组运用荧光偏振技术，探索了乙螨唑及其设计合成的两个系列4-苯基对位含有肟醚结构的2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类化合物(123～148)的作用靶标[18]。配体小分子化合物与磺酰脲受体[29]结合的荧光偏振值顺序见图 3[18]。
 | 图 3 化合物123～148和乙螨唑与磺酰脲受体结合曲线[18] Fig. 3 Binding curves of compounds 123～148 and etoxazole to sulfonylurea receptor[18] |
图 3(A)清晰地表明，设计合成的、结构新颖的、含有肟醚的2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类衍生物123～134对磺酰脲受体的亲和力均大于商品化品种乙螨唑，其中，131对磺酰脲受体的亲和力最强，而133最弱，由此可以定性地看出，123～134和乙螨唑对磺酰脲受体的亲和力大小顺序近似为：131>132>127>128>124>125>126>123>134>129>130>133>乙螨唑；图 3(B)也表明，化合物135～148和乙螨唑与磺酰脲受体的亲和力大小顺序近似为：145>146>144>143>141>135>142>140>139>136>137>138>147>148>乙螨唑。可见，123～134和135～148对磺酰脲受体的亲和力大小顺序与其活体生物活性大小顺序(表 5)基本一致，表明其可能是通过与磺酰脲受体相互作用而发挥作用的。
4 展望
综上所述，2,4-二苯基-1,3- NFDA1 唑啉类杀螨剂是一类结构新颖的昆虫几丁质合成抑制剂，惟一的商品化品种乙螨唑于1998年上市，但直到2012年才明确其作用机制。该结构类型具有开发入市时间短、结构修饰改造空间大的优势。初步构效关系分析表明： 在该类化合物中2-苯基的邻位引入氟、氯等卤原子可以促进其生物活性的提高；在其4-苯基的对位引入疏水性取代基有利于其生物活性的提高，而在其邻位和间位引入大小适中的卤原子或烷氧基则可提高活性或扩大杀虫谱[12, 30, 31, 32]。随着分子生物学、结构生物学和计算机技术等交叉学科的迅速发展及其相互促进，笔者认为，在充分了解该类化合物结构与活性关系的基础上,运用包括生物合理设计等现代农药分子设计方法进行结构修饰与改造,有望创制出性能更优的高效、低毒、绿色的商品化农药品种。
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