含取代2-苯基吡啶基团的甲氧基氨基甲酸酯类化合物的合成及杀螨活性

引用本文

毛达杰, 李以名, 刘建华, 胡崇波, 杜晓华, 徐振元. 含取代2-苯基吡啶基团的甲氧基氨基甲酸酯类化合物的合成及杀螨活性[J]. 农药学学报,2014,16(5): 600-604, doi: 10.3969/j.issn.1008-7303.2014.05.15 复制到剪切板

MAO Dajie, LI Yiming, LIU Jianhua, HU Chongbo, DU Xiaohua, XU Zhenyuan. Synthesis and acaricidal activity of methoxylcarbamates containing substituted 2-phenylpyridine moieties[J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2014,16(5): 600-604, doi: 10.3969/j.issn.1008-7303.2014.05.15 复制到剪切板

含取代2-苯基吡啶基团的甲氧基氨基甲酸酯类化合物的合成及杀螨活性

毛达杰^1,2, 李以名³, 刘建华¹, 胡崇波¹, 杜晓华¹, 徐振元¹

1. 浙江工业大学催化加氢研究中心, 浙江省绿色农药清洁生产技术研究重点实验室, 杭州 310014;
2. 中化宁波(集团)有限公司, 浙江宁波 315000;
3. 嘉兴学院生物与化学工程学院, 浙江嘉兴 314001

投稿时间:2014-4-28 最后修改时间: 2014-5-19 .

基金项目：

第一作者简介：毛达杰，男，博士研究生，E-mail：dajiemao@126.com

通讯作者：杜晓华，男，研究员，主要从事绿色农药清洁生产技术研究，E-mail：duxiaohua@zjut.edu.cn

摘要：以取代2-溴吡啶和羟基苯硼酸为原料，经Suzuki偶联和亲核取代两步反应合成了9个未见报道的含取代2-苯基吡啶基团的甲氧基氨基甲酸酯类化合物，其结构均经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱（ESI-MS）表征。初步生物活性测定结果表明：在500 mg/L下，部分化合物对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus的致死率达100%，具有作为杀螨剂先导结构的潜力。

关键词：取代2-苯基吡啶甲氧基氨基甲酸酯合成杀螨活性

Synthesis and acaricidal activity of methoxylcarbamates containing substituted 2-phenylpyridine moieties

MAO Dajie^1,2, LI Yiming³, LIU Jianhua¹, HU Chongbo¹, DU Xiaohua¹, XU Zhenyuan¹

1. Zhejiang Key Laboratory of Green Pesticides and Cleaner Production Technology, Catalytic Hydrogenation Research Center, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China;
2. Sinochem Ningbo (Group) Co. Ltd., Ningbo 315000, Zhejiang Province, China;
3. College of Biological, Chemical Sciences and Engineering, Jiaxing University, Jiaxing 314001, Zhejiang Province, China

Abstract: Nine novel methoxylcarbamates containing substituted 2-phenylpyridine moieties were synthesized from hydroxyphenylboronic acid and substituted 2-bromopyridine via Suzuki cross-coupling reaction and nucleophilic substitution sequence. Their structures were characterized by IR,¹H NMR and ESI-MS. The preliminary bioassay showed that some compounds exhibited excellent lethality against Tetranychus cinnabarinus at 500 mg/L. The results indicated that above methoxylcarbamates can serve as potential acaricidal lead compounds.

Key words: substituted 2-phenylpyridine methoxylcarbamates synthesis acaricidal activity

Strobilurin类似物作为高效、广谱、低毒的杀菌剂已得到了很好开发和广泛应用^{[1, 2, 3, 4]}。近来，该类化合物的杀虫、杀螨活性也开始受到关注，如Scheme 1所示：艾格福公司报道的化合物A^[5]在10 mg/L下对蚜虫的致死率大于75%；先正达公司报道的化合物B^[6]在50 mg/L下对朱砂叶螨的致死率达70%以上；帝国化学公司报道的化合物C^[7]在1 000 mg/L下对红蜘蛛、桃蚜和烟芽夜蛾的致死率达90%以上；日产化学株式会社报道的化合物D^[8]在50 mg/L下对叶蝉的致死率大于70%；刘长令等报道的化合物E^[9]在10 mg/L下对淡色库蚊的致死率达100%；目前已经作为杀螨剂商品化的Strobilurin类似物有嘧螨酯(fluacrypyrim,化合物F，由巴斯夫研制、日本曹达开发)^[10]和嘧螨胺(pyriminostrobin,化合物G，由沈阳化工研究院开发)^[11]。

Scheme 1

本课题组在对Strobilurin类似物——甲氧基氨基甲酸酯类化合物的研究过程中，发现一类含取代2-苯基吡啶基团的甲氧基氨基甲酸酯类化合物(Scheme 2,化合物5)具有较好的杀螨活性，本文报道该类化合物的合成及初步的杀螨活性。

目标化合物的合成路线见Scheme 2。以取代2-溴吡啶和羟基苯硼酸为起始原料，经Suzuki偶联和亲核取代两步反应得到化合物5a～5i，其结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱表征。

Scheme 2

1 实验部分 1.1 仪器与试剂

Büchi B-545数字显示熔点仪(温度计未校正)；岛津LC-10AT液相色谱仪，Hypersil BDS C₁₈色谱柱(150 mm×4.6 mm，5μm)；AVANCE III 500 MHz型核磁共振仪(TMS内标，CDCl₃为溶剂)；Agilent 6890N/5973N气质联用仪；Thermo LCQ fleet ESI源质谱仪；Bruker EQUINOX 55红外光谱仪(涂膜法)。

实验所用原料均为市售分析纯或化学纯，羟基苯硼酸和取代2-溴吡啶购自韶远化学，氢化钠(质量分数60%)购自阿拉丁试剂。

1.2 化合物的合成 1.2.1 取代2-(羟基苯基)吡啶(3)的合成

参考Liu等^[12]的方法，但略有改进。依次将羟基苯硼酸(1,12 mmol,1.66 g)、取代2-溴吡啶(2a~2i,10 mmol)、磷酸钾(20 mmol,4.25 g)、醋酸钯(0.2 mmol,45 mg)、异丙醇(50 mL)和水(50 mL)加入250 mL三口瓶中，于50~80 ℃下反应3~6 h。旋转蒸发脱除异丙醇，用乙酸乙酯(40 mL×3)萃取，干燥、过滤、脱溶，再经乙醇重结晶或者柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1～10∶1]，得化合物3a~3i。

1.2.2 化合物4的合成

N-(2-溴甲基苯基)-N-甲氧基氨基甲酸甲酯(4)的合成参考文献方法^[13]进行。

1.2.3 目标化合物5的合成通法

向100 mL三口瓶中加入化合物3a~3i(2 mmol)、NaH (3 mmol,120 mg)、18-冠醚-6(0.2 mmol,53 mg)和DMF(10 mL)，升温至64 ℃反应0.5 h，加入化合物4(2.4 mmol)，保温反应3 h，TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)=2∶1~20∶1]监控至反应结束。分别用乙酸乙酯(30 mL×3)和水(30 mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30 mL×3)反萃取，干燥、过滤、脱溶，以V(石油醚)∶V(丙酮)=2∶1~20∶1为洗脱液进行硅胶柱层析，得目标化合物(5a~5i)。

1.3 生物活性测定 1.3.1 样品前处理

将目标化合物5a~5i用含1%吐温-80乳化剂的DMF溶解，配制成质量分数为1.0%~5.0%的母液，然后用蒸馏水稀释成所需浓度，备用。

1.3.2 杀螨活性测定

采用喷雾法，供试靶标为朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus(室内累代饲养的敏感试虫，由浙江省化工研究院生测安评中心提供)。将接有朱砂叶螨的蚕豆叶片于Potter喷雾塔下进行喷雾处理，置于24~27 ℃观察室内培养，48 h后调查结果。以毛笔触动虫体，无反应视为死虫。供试药剂质量浓度为500 mg/L。

2 结果与讨论 2.1 合成与表征

目标化合物的理化性质和质谱数据见表 1; 核磁共振氢谱和红外数据见表 2。

表 1 目标化合物5的理化性质和质谱数据Table 1 Physicochemical and ESI-MS data of target compounds 5

表 2 目标化合物5的核磁共振氢谱和红外数据

Table 2 ¹H NMR and IR data of target compounds 5

化合物 Compd.	¹H NMR (500 MHz,CDCl₃/TMS),δ	IR, ν/cm^-1
5a	2.30 (s,3H,Pyridine-3-CH₃),3.74 (s,3H,NOCH₃),3.77 (s,3H,COOCH₃),5.17 (s,2H,ArCH₂),6.99~7.01 (m,1H,Ar-H),7.09~7.12 (m,2H,Ar-H),7.19 (dd,J=7.7,4.8 Hz,1H,Pyridine-H),7.36~7.40 (m,4H,Ar-H),7.58 (dd,J=7.6,4.8 Hz,1H,Pyridine-H),7.65 (d,J=6.4 Hz,1H,Ar-H),8.52 (d,J=4.6 Hz,1H,Pyridine-H)	2 928,1 740,1 582,1 490,1 440,1 322,1 208,1 099,1 029,764,726,700
5b	2.62 (s,3H,Pyridine-6-CH₃),3.76 (s,3H,NOCH₃),3.80 (s,3H,COOCH₃),5.21 (s,2H,ArCH₂),7.00 (dd,J=8.0,2.3 Hz,1H,Ar-H),7.09 (d,J=7.6 Hz,1H,Pyridine-H),7.36~7.40 (m,4H,Ar-H),7.49 (d,J=7.8 Hz,1H,Pyridine-H),7.55 (d,J=7.7 Hz,1H,Pyridine-H),7.59~7.68 (m,3H,Ar-H)	2 955,1 740,1 578,1 455,1 325,1 243,1 098,1 032,776,694
5c	3.78 (s,3H,NOCH₃),3.82 (s,3H,COOCH₃),5.21 (s,2H,ArCH₂),7.03 (dd,J=8.1,2.5 Hz,1H,Ar-H),7.38~7.42 (m,4H,Ar-H),7.54 (d,J=7.8 Hz,1H,Pyridine-H),7.62~7.63 (m,1H,Ar-H),7.64~7.68 (m,2H,Ar-H),7.73 (dd,J=8.5,2.5 Hz,1H,Pyridine-H),8.63 (d,J=2.4 Hz,1H,Pyridine-H)	2 928,1 376,1 579,1 459,1 442,1 325,1 203,1 111,1 030,789,758,691
5d	3.75 (s,3H,NOCH₃),3.80 (s,3H,COOCH₃),5.18 (s,2H,ArCH₂),7.07~7.11 (m,1H,Ar-H),7.33 ～7.37 (m,3H,Ar-H),7.38~7.42 (m,3H,Ar-H),7.63~7.67 (m,1H,Ar-H),8.05 (d,J=1.6 Hz,1H,Pyridine-H),8.85 (d,J=1.1 Hz,1H,Pyridine-H)	2 931,1 738,1 591,1 494,1 459,1 442,1 345,1 189,1 140,1 118,1 061,821,786,766
5e	3.75 (s,3H,NOCH₃),3.79 (s,3H,COOCH₃),5.18 (s,2H,ArCH₂),7.04~7.07 (m,1H,Ar-H),7.29~7.33 (m,2H,Ar-H),7.37~7.41 (m,4H,Ar-H),7.62~7.67 (m,1H,Ar-H),7.82 (d,J=2.2 Hz,1H,Pyridine-H),8.55 (d,J=2.2 Hz,1H,Pyridine-H)	2 954,1 739,1 581,1 491,1 441,1 369,1 324,1 231,1 116,1 025,788,755,697
5f	3.75 (s,3H,NOCH₃),3.81 (s,3H,COOCH₃),5.15 (s,2H,ArCH₂),7.08~7.10 (m,1H,Ar-H),7.36~7.40 (m,4H,Ar-H),7.50~7.53 (m,2H,Ar-H),7.62~7.64 (m,1H,Ar-H),8.28 (d,J=2.1 Hz,1H,Pyridine-H),8.91 (d,J=2.1 Hz,1H,Pyridine-H)	2 954,1 735,1 581,1 544,1 443,1 349,1 241,1 098,1029,766,734
5g	3.77 (s,3H,NOCH₃),3.82 (s,3H,COOCH₃),5.19 (s,2H,ArCH₂),7.05~7.07 (m,2H,Ar-H),7.18 (ddd,J=7.2,4.8,1.2 Hz,1H,Pyridine-H),7.37~7.42 (m,3H,Ar-H),7.63~7.73 (m,3H,2Pyridine-H,Ar-H),7.93~7.95 (m,2H,Ar-H),8.65 (ddd,J=4.8,1.5,0.9 Hz,1H,Pyridine-H)	2 931,1 737,1 606,1 514,1 491,1 466,1 437,1 244, 1 317,1 176,1 098, 1 024,816,766
5h	3.78 (s,3H,NOCH₃),3.84 (s,3H,COOCH₃),5.21 (s,2H,ArCH₂),7.09~7.12 (m,2H,Ar-H),7.38~7.45 (m,3H,Ar-H),7.62~7.64 (m,1H,Ar-H),7.84 (d,J=8.4 Hz,1H,Pyridine-H),8.02~8.06 (m,3H,Pyridine-H,2Ar-H),8.95 (s,1H,Pyridine-H)	2 930,1 731,1 600,1 515,1 485,1 446,1 331,1 247,1 176,1 129,1 087,1 016,831,764
5i	3.77 (s,3H,NOCH₃),3.83 (s,3H,COOCH₃),5.19 (s,2H,ArCH₂),7.04~7.07 (m,2H,Ar-H),7.36~7.45 (m,3H,Ar-H),7.61~7.67 (m,1H,Ar-H),7.68~7.74 (m,2H,Ar-H),7.83 (d,J=2.1 Hz,1H,Pyridine-H),8.54 (d,J=2.1 Hz,1H,Pyridine-H)	2 926,1 738,1 608,1 512,1 432,1 370,1 335,1 247,1 177,1 111,1 023,835,711

表 2 目标化合物5的核磁共振氢谱和红外数据Table 2 ¹H NMR and IR data of target compounds 5

中间体3的合成温度需要根据取代2-溴吡啶(2)上取代基R的不同作相应调整，一般可以按照文献中的80 ℃进行^[12]，但当取代基R为NO₂、CF₃、Cl等吸电子基团时，反应温度不得高于50 ℃。目标化合物5的合成分两步进行：先成盐、后取代，其中成盐反应是否完全很关键，反应时间需大于0.5 h；加入相转移催化剂18-冠醚-6是为了促进固液两相的反应；为了减少副产物的生成，须控制反应温度不高于64 ℃。

2.2 杀螨活性

初步测定结果(表 3)表明：目标化合物对朱砂叶螨具有一定的致死作用。在500 mg/L下，大部分化合物的致死率大于80%，其中，5a、5b、5e和5i的致死率达100%。由此推断，吡啶基与苯基3位连接的目标化合物活性顺序为5a (3-CH₃) ≈5b (6-CH₃) ≈ 5e (3,5-Cl₂)>5d (3-Cl-5-CF₃)>5c (5-Cl)>5f (5-Br-3-NO₂)，吡啶基与苯基4位连接的目标化合物活性顺序为5i (3,5-Cl₂)>5h (5-CF₃) > 5g (H)，表明吡啶环上的取代基对于活性的促进顺序为CH₃>Cl>CF₃>H>NO₂ (或Br)，取代基对于活性的促进作用不是简单的供、吸电子诱导效应。进一步的结构优化工作正在进行中。

表 3 目标化合物5对朱砂叶螨的杀螨活性(500 mg/L)Table 3 Acaricidal activity of target compounds 5 against Tetranychus cinnabarinus (500 mg/L)

致谢：感谢浙江省化工研究院有限公司为本文提供生物活性测试。

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农药学学报 2014, Vol. 16 Issue (5): 600-604	PDF