含苯基吡啶基团的肟醚乙酸酯类化合物的合成与抑菌活性

引用本文

毛达杰, 胡崇波, 刘建华, 杜晓华, 徐振元. 含苯基吡啶基团的肟醚乙酸酯类化合物的合成与抑菌活性[J]. 农药学学报,2014,16 (4): 406-413, doi: 10.3969/j.issn.1008-7303.2014.04.06 复制到剪切板

MAO Dajie, HU Chongbo, LIU Jianhua, DU Xiaohua, XU Zhenyuan. Synthesis and fungicidal activity of novel methoximinoacetates containing phenylpyridine moieties[J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2014,16 (4): 406-413, doi: 10.3969/j.issn.1008-7303.2014.04.06 复制到剪切板

含苯基吡啶基团的肟醚乙酸酯类化合物的合成与抑菌活性

毛达杰^1,2, 胡崇波¹, 刘建华¹, 杜晓华¹, 徐振元¹

1. 浙江工业大学催化加氢研究中心, 浙江省绿色农药清洁生产技术研究重点实验室, 杭州 310014;
2. 中化宁波(集团)有限公司, 浙江宁波 315000

投稿时间:2014-3-25 最后修改时间: 2014-5-4 .

第一作者简介：毛达杰，男，博士研究生， E-mail : dajiemao@126.com

通讯作者：杜晓华，男，博士，研究员，主要从事绿色农药清洁生产技术研究， E-mail : duxiaohua@zjut.edu.cn

摘要：以3-羟基苯硼酸和取代含溴吡啶为原料，经Suzuki偶联和亲核取代两步反应合成了24个未见报道的含苯基吡啶基团的肟醚乙酸酯类化合物，其结构均通过¹H NMR、ESI-MS和IR确证。初步生物活性测定结果表明，大部分目标化合物具有一定的抑菌活性，其中化合物 5i、 5r、 5t 在 50 mg/L下对黄瓜霜霉病菌的抑制率达到80%。说明此类化合物具有作为杀菌剂先导进行进一步结构优化的潜力。

关键词：苯基吡啶肟醚乙酸酯合成抑菌活性黄瓜霜霉病菌

Synthesis and fungicidal activity of novel methoximinoacetates containing phenylpyridine moieties

MAO Dajie^1,2, HU Chongbo¹, LIU Jianhua¹, DU Xiaohua¹, XU Zhenyuan¹

1. Zhejiang Key Laboratory of Green Pesticides and Cleaner Production Technology, Catalytic Hydrogenation Research Center, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China;
2. Sinochem Ningbo (Group) Co. Ltd., Ningbo 315000, Zhejiang Province, China

Abstract: Twenty four novel methoximinoacetate compounds containing phenylpyridine moieties were synthesized from (3-hydroxyphenyl)boric acid and substituted bromopyridines via Suzuki cross-coupling reaction and nucleophilic substitution. The structures of all compounds were confirmed by H NMR, ESI-MS and IR. Bioactivity tests showed that most of the compounds have moderate to good fungicidal activity and compounds 5i , 5r and 5t exhibited more than 80% inhibition against Pseudoperonospora cubensis at 50 mg/L, which means that the title compounds are potential as the fungicidal lead compounds.

Key words: phenylpyridine methoximinoacetate synthesis fungicidal activity Pseudoperonospora cubensis

肟醚乙酸酯类杀菌剂是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中非常重要的一类，具有高效、低毒、易降解的特性^[1,2]。自1996年巴斯夫公司的醚菌酯在德国登记上市以来^[3]，经历19年的发展在市场上获得了巨大成功^[4]。醚菌酯和肟菌酯是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的杰出代表，尤其是肟菌酯，其销售额在2007年之后稳步上升，2009年达到了4.90亿美元，稳居甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂第3位^[4]。自醚菌酯被成功开发以来，有关肟醚乙酸酯类化合物合成的研究就未停歇过，其中，在其分子中引入吡啶环后许多化合物表现出了良好的抑菌活性，如在Scheme 1中，三菱化学报道的化合物Ⅰ将芳桥上的苯环替换成吡啶环，在200 mg/L下对小麦白粉病的防效为100%^[5]；先正达公司报道的化合物Ⅱ，在160 mg/L下对花生褐斑病、小麦锈病、小麦白粉病和葡萄霜霉病的防效均大于75%^[6]；拜耳公司报道的化合物Ⅲ^[7]以及巴斯夫公司报道的Ⅳ^[8]，也均具有一定的杀菌活性。

Scheme 1

目前有关含苯基吡啶基团的肟醚乙酸酯类化合物的合成尚未见报道^[9]。笔者合成了24个含苯基吡啶基团的肟醚乙酸酯类化合物，并对其抑菌活性进行了初步研究。目标化合物的合成路线如Scheme 2所示，先经过Suzuki偶联反应得到中间体3，再通过3与4的亲核取代反应得到目标化合物5。

Scheme 2

1 实验部分 1.1 仪器与试剂

Büchi B-545数字显示熔点仪(温度计未校正)；岛津LC-10AT液相色谱仪，Hypersil BDS C₁₈色谱柱(150 mm ×4.6 mm,5 μm)；Bruker EQUINOX 55红外光谱仪；AVANCE III 500MHz型核磁共振仪(TMS为内标，CDCl₃为溶剂)；Agilent 6890N/5973N气相色谱-质谱联用仪；Thermo LCQ fleet ESI源质谱仪。

1.2 化合物的合成 1.2.1 中间体3-(取代吡啶基)苯酚(3)的合成通法

参考Liu等^[10]报道的方法，但略有改进。依次将3-羟基苯硼酸(1，12 mmol,1.66 g)、取代吡啶(2a～2x,10 mmol)、磷酸钾(20 mmol,4.25 g)、醋酸钯(0.2 mmol,45 mg)、异丙醇(50 mL)和水(50 mL)加入到250 mL三口反应瓶中，升温至80 ℃反应3～6 h。待反应完成，旋转蒸发脱去异丙醇后用乙酸乙酯萃取(40 mL × 3)，干燥、过滤、脱溶，再经乙醇重结晶或柱层析(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1～10∶1)，得化合物3a～3x。

1.2.2 (E)-2-氯甲基-α-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(4)的合成

参考文献^[11]方法合成。收率61.3%，纯度96.8%。熔点72.5～73.1 ℃(文献值^[11]72～73 ℃)。¹H NMR,δ: 3.89 (s,3H,COOCH₃),4.08 (s,3H,CNOCH₃),4.45 (s,2H,ArCH₂),7.19 (dd,1H,J =7.5 Hz,1.3 Hz,ArH),7.39～7.52 (m,2H,ArH),7.53 (d,1H,J =1.2 Hz,ArH)。

1.2.3 目标化合物的合成通法

将3-(取代吡啶基)苯酚(3a～3x,2 mmol)、NaH(3 mmol,120 mg,60%)、18-冠醚-6(0.2 mmol,53 mg)和DMF(10 mL)加入100 mL三口瓶中，升温至64 ℃反应0.5 h，加入化合物4(2.4 mmol,580 mg)，继续保温反应3～6 h，TLC[V(石油醚)∶V(丙酮)=2∶1～20∶1]监控反应进程。待反应结束，依次用乙酸乙酯(30 mL × 3)和水(30 mL)萃取，合并有机相；再用饱和食盐水(30 mL × 3)反萃取，干燥、过滤、脱溶。以V(石油醚)∶V(丙酮)=2∶1～20∶1的混合液为流动相，硅胶柱层析得目标化合物5a～5x(部分固体目标化合物用乙醇重结晶)。

1.3 抑菌活性测定

将目标化合物用含质量分数为1%吐温-80的DMF溶解，配制成药剂质量分数为1.0%～5.0%的母液，再用蒸馏水稀释成100和50 mg/L的乳油供试。以嘧菌酯(azoxystrobin)为对照药剂，药液配制方法同上。

供试菌株：黄瓜灰霉病菌Botrytis cinerea、水稻纹枯病菌Rhizoctonia solani、黄瓜白粉病菌Sphoaerotheca fuliginea和黄瓜霜霉病菌Pseudoperonospora cubensis均由浙江省化工研究院生测安评中心长期保存。

采用活体盆栽法^[12] 分别测定供试化合物在100和50 mg/L下对4种供试病原菌的抑菌活性。喷雾施药24 h后对供试黄瓜和水稻采用孢子囊悬浮液喷雾法接种黄瓜霜霉病菌和黄瓜白粉病菌，采用菌丝块法接种黄瓜灰霉病菌和水稻纹枯病菌。试验重复2次，以喷水处理为对照。接种后的作物置于人工气候室中培养，待各自的对照充分发病后，分别调查药剂处理组的结果，并按创制农药生物活性评价SOP标准^[13]计算抑制率，分析药剂的杀菌谱。

2 结果与讨论 2.1 化合物的合成与结构表征

目标化合物的理化性质和质谱数据见表 1; 核磁共振氢谱和红外数据见表 2。

表 1 目标化合物5的理化性质和质谱数据

Table 1 Physicochemical and ESI-MS data of target compounds 5

化合物 Compd.	分子式 Formula	Ar	熔点 m. p./℃	形态 Morphology	收率 Yield/%	ESI-MS, m/z [M+1]⁺
5a	C₂₂H₂₀N₂O₄	pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	62.3	377.20
5b	C₂₂H₂₀N₂O₄	pyridin-3-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	64.6	377.20
5c	C₂₂H₂₀N₂O₄	pyridin-4-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	65.3	377.21
5d	C₂₃H₂₂N₂O₄	3-methyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	72.7	391.21
5e	C₂₃H₂₂N₂O₄	4-methyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	71.4	391.02
5f	C₂₃H₂₂N₂O₄	5-methyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	73.8	391.14
5g	C₂₃H₂₂N₂O₄	6-methyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	70.6	391.32
5h	C₂₃H₁₉F₃N₂O₄	3-trifluoromethyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	76.8	445.17
5i	C₂₃H₁₉F₃N₂O₄	4-trifluoromethyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	78.5	445.12
5j	C₂₃H₁₉F₃N₂O₄	5-trifluoromethyl pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	80.8	445.11
5k	C₂₃H₁₉F₃N₂O₄	6-trifluoromethyl pyridin-2-yl	107.8～108.6	白色晶体 White crystal	77.1	445.08
5l	C₂₂H₁₉ClN₂O₄	5-chloro pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	68.8	411.06
5m	C₂₂H₁₈Cl₂N₂O₄	3,5-dichloro pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	71.3	446.01
5n	C₂₂H₁₉N₃O₆	5-nitro pyridin-2-yl	136.5～138.0	淡黄固体 Light yellow solid	75.2	421.96
5o	C₂₃H₁₉N₃O₄	5-cyano pyridin-2-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	33.6	402.70
5p	C₂₂H₁₉FN₂O₄	5-fluoro pyridin-2-yl	96.7～97.5	淡黄固体 light yellow solid	78.3	395.05
5q	C₂₃H₂₂N₂O₄	6-methyl pyridin-3-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	66.8	391.27
5r	C₂₃H₁₉F₃N₂O₄	6-trifluoromethyl pyridin-3-yl	133.8～134.2	白色晶体 White crystal	75.1	445.38
5s	C₂₂H₁₉ClN₂O₄	6-chloro pyridin-3-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	64.5	411.08
5t	C₂₃H₁₉F₃N₂O₄	6-nitro pyridin-3-yl	148.3～148.7	黄色固体 Yellow solid	72.4	421.94
5u	C₂₂H₁₉FN₂O₄	6-fluoro pyridin-3-yl	96.7～97.5	淡黄固体 Light yellow solid	72.8	395.01
5v	C₂₃H₂₂N₂O₄	2-methyl pyridin-4-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	62.9	391.06
5w	C₂₂H₁₉ClN₂O₄	2-chloro pyridin-4-yl	-	红棕色油状物 Red brown oil	68.2	411.12
5x	C₂₂H₁₉FN₂O₄	2-fluoro pyridin-4-yl	104.2～104.7	淡黄固体 Light yellow solid	74.8	395.05

表 1 目标化合物5的理化性质和质谱数据

Table 1 Physicochemical and ESI-MS data of target compounds 5

表 2 目标化合物5的核磁共振氢谱和红外数据

Table 2 ¹H NMR and IR data of target compounds 5

化合物 Compd.	¹H NMR (500 MHz,CDCl₃/TMS),δ	IR,v/cm^-1
5a	3.84 (s,3H),4.04 (s,3H),5.06 (s,2H),6.93～6.98 (m,1H),7.23～7.27 (m,2H),7.37 (t,J=7.9 Hz,1H),7.42 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.46 (dd,J=7.6,1.4 Hz,1H),7.57～7.61 (m,3H),7.71 (d,J=8.0 Hz,1H),7.76 (td,J=7.7,1.8 Hz,1H),8.70 (ddd,J=4.8,1.6,0.9 Hz,1H)	2 943,1 729,1 586,1 456,1 300,1 212,1 069,1 018,771,740,693
5b	3.83 (s,3H),4.01 (s,3H),5.03 (s,2H),6.92～6.95 (m,1H),7.08～7.11 (m,1H),7.15～7.18 (m,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.33～7.47 (m,4H),7.54～7.59 (m,1H),7.84 (ddd,J=7.9,2.2,1.7 Hz,1H),8.59 (dd,J=4.8,1.6 Hz,1H),8.81 (d,J=1.8 Hz,1H)	2 943,1 730,1 594,1 444,1 307,1 215,1 068,1 017,956,780,743,708
5c	3.82 (s,3H),4.01 (s,3H),5.03 (s,2H),6.95～6.98 (m,1H),7.13～7.17 (m,1H),7.20～7.26 (m,2H),7.33～7.49 (m,5H),7.56 (dd,J=7.5,0.6 Hz,1H),8.65 (d,J=6.0 Hz,2H)	2 943,1 730,1 593,1 476,1 305,1 214,1 068,1 018,956,782,743,697
5d	2.27 (s,3H),3.81 (s,3H),3.99 (s,3H),5.01 (s,2H),6.93～6.96 (m,1H),7.04～7.06 (m,1H),7.08～7.12 (m,1H),7.18～7.22 (m,2H),7.32～7.46 (m,3H),7.56 (d,J=7.6 Hz,2H),8.52 (dd,J=4.7,1.1 Hz,1H)	2 936,1 729,1 582,1 382,1 303,1 212,1 069,1 018,789,700
5e	2.42 (s,3H),3.84 (s,3H),4.03 (s,3H),5.06 (s,2H),6.93～6.96 (m,1H),7.07 (dd,J=4.9,0.6 Hz,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.32～7.48 (m,3H),7.50～7.68 (m,4H),8.55 (d,J=5.0 Hz,1H)	2 944,1 730,1 598,1 445,1 319,1 223,1 069,1 020,825,786,693
5f	2.39 (s,3H),3.85 (s,3H),4.04 (s,3H),5.05 (s,2H),6.91～6.95 (m,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.35 (t,J=7.9Hz,1H),7.39～7.48 (m,2H),7.53～7.59 (m,4H),7.60 (d,J=8.3 Hz,1H),8.52 (d,J=1.9 Hz,1H)	2 977,1 727,1 599,1 470,1 379,1 320,1 221,1 070,1 019,833,785,693
5g	2.63 (s,3H),3.83 (s,3H),4.03 (s,3H),5.05 (s,2H),6.91～6.96 (m,1H),7.09 (d,J =7.6 Hz,1H),7.24 (dd,J =7.5,1.0 Hz,1H),7.35 (t,J =7.9 Hz,1H),7.39～7.46 (m,3H),7.48 (d,J=7.8 Hz,1H),7.55～7.63 (m,3H)	2 944,1 728,1 578,1 458,1 381,1 316,1 221,1 160,1 071,1 019,903,781,695
5h	3.84 (s,3H),4.03 (s,3H),5.03 (s,2H),6.81 (dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),6.89 (dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),6.99～7.01 (m,1H),7.03～7.06 (m,1H),7.12 (d,J=7.9 Hz,1H),7.16 (d,J=7.6 Hz,1H),7.23～7.26 (m,2H),7.44～7.48 (m,2H),7.58 (d,J=7.7 Hz,1H)	2 942,1 728,1 576,1 481,1 382,1 320,1 220,1 165,1 070,1 019,956,778,734,696
5i	3.86 (s,3H),4.04 (s,3H),5.10 (s,2H),7.02～7.06 (m,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.39～7.48 (m,3H),7.53～7.69 (m,4H),7.97 (s,1H),8.92 (d,J=5.2 Hz,1H)	2 945,1 730,1 597,1 444,1 399,1 335,1 208,1 172,1 139,1 069,1 019,956,787,734,698
5j	3.85 (s 3H),4.04 (s,3H),5.07 (s,2H),7.00～7.04 (m,1H),7.23～7.27 (m,1H),7.40～7.48 (m,3H),7.58～7.62 (m,2H),7.64～7.67 (m,1H),7.82 (d,J=8.3 Hz,1H),7.98 (dd,J=8.4,2.1 Hz,1H),8.95 (dd,J=1.2,0.7 Hz,1H)	2 944,1 728,1 603,1 568,1 441,1 385,1 329,1 219,1 165,1 131,1 072,1 017,957,789,764,690
5k	3.86 (s,3H),4.05 (s,3H),5.07 (s,2H),7.00 (dd,J=8.1,2.5 Hz,1 H),7.26 (dd,J=7.5,1.2 Hz,1 H),7.39～7.49 (m,3H),7.58～7.64 (m,3H),7.70～7.74 (m,1H),7.85～7.92 (m,2H)	2 944,1 728,1 600,1 457,1 382,1 326,1 221,1 162,1 136,1 071,1 047,958,789,764,696
5l	3.85 (s,3H),4.03 (s,3H),5.05 (s,2H),6.95～7.00 (m,1H),7.19～7.23 (m,2H),7.37 (t,J=8.0 Hz,1H),7.42～7.48 (m,2H),7.54～7.58 (m,2H),7.65～7.67 (m,1H),7.74 (dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),8.65 (d,J=2.3 Hz,1H)	2 942,1 735,1 600,1 464,1 368,1 316,1 229,1 114,1 070,1 015,957,786,752,692
5m	3.83 (s,3H),4.02 (s,3H),5.03 (s,2H),6.98～7.02 (m,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.27 (dd,J=3.8,1.4 Hz,1H),7.31 (dd,J=6.6,1.1 Hz,1H),7.34～7.41 (m,2H),7.42～7.47 (m,1H),7.57 (d,J=7.5 Hz,1H),7.82 (d,J=2.2 Hz,1H),8.56 (d,J=2.1 Hz,1H)	2 943,1 741,1 585,1 427,1 370,1 302,1 230,1 116,1 073,957,788,732,696
5n	3.86 (s,3H),4.05 (s,3H),5.07 (s,2H),6.98～7.01 (m,1H),7.25 (dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.41～7.48 (m,3H),7.58 (d,J=7.4 Hz,1H),7.64～7.70 (m,2H),7.89 (d,J=8.8 Hz,1H),8.53 (dd,J=8.8,2.7 Hz,1H),9.50 (d,J=2.4 Hz,1H)	2 940,1 726,1 577,1 439,1 349,1 304,1 205,1 116,1 068,1 016,790,741,688
5o	3.84 (s,3H),4.03 (s,3H),5.03 (s,2H),6.81～6.85 (m,1H),6.90 (dd,J =8.2,2.0 Hz,1H),6.99～7.02 (m,1H),7.02～7.05 (m,1H),7.13 (d,J =7.7 Hz,1H),7.17 (d,J =7.8 Hz,1H),7.24 (dd,J =7.5,1.2 Hz,1H),7.29～7.32 (m,1H),7.41 (dd,J =7.5,1.2 Hz,1H),7.45 (dd,J =7.6,1.4 Hz,1H),7.58 (d,J =7.7 Hz,1H)	2 927,1 728,1 580,1 475,1 312,1 222,1 116,1 070,1 019,957,778,735,697
5p	3.84 (s,3H),4.03 (s,3H),5.06 (s,2H),6.94～6.97 (m,1H),7.25 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.36 (t,J=8.0 Hz,1H),7.39～7.48 (m,3H),7.50～7.53 (m,1H),7.55～7.61 (m,2H),7.66～7.70 (m,1H),8.54 (d,J=2.9 Hz,1H)	2 944,1 727,1 579,1 470,1 321,1 223,1 117,1 069,1 018,957,786,751,692
5q	2.59 (s,3H),3.82 (s,3H),4.00 (s,3H),5.02 (s,2H),6.89～6.92 (m,1H),7.06～7.09 (m,1H),7.13～7.16 (m,1H),7.19～7.24 (m,2H),7.34 (t,J=7.9 Hz,1H),7.38～7.46 (m,2H),7.56 (d,J=7.5 Hz,1H),7.73 (dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),8.68 (d,J=2.1 Hz,1H)	2 943,1 729,1 601,1 476,1 303,1 208,1 114,1 068,1 017,956,782,696
5r	3.84 (s,3H),4.03 (s,3H),5.05 (s,2H),6.95～7.00 (m,1H),7.11 (s,1H),7.19 (d,J=7.6 Hz,1H),7.24 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.39～7.44 (m,2H),7.47 (td,J=7.5,1.4 Hz,1H),7.57 (d,J=7.4 Hz,1H),7.76 (d,J=8.1 Hz,1H),8.01 (d,J=8.0 Hz,1H),8.91 (s,1H)	2 922,1 719,1 562,1 460,1 336,1 134,1 064,1 015,788
5s	3.83 (s,3H),4.01 (s,3H),5.03 (s,2H),6.93～6.97 (m,1H),7.04～7.07 (m,1H),7.11～7.14 (m,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.36 (d,J=8.6 Hz,1H),7.37～7.40 (m,1H),7.41 (dd,J=7.4,1.5 Hz,1H),7.44 (dd,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.55 (d,J=7.4 Hz,1H),7.80 (dd,J=8.3,2.6 Hz,1H),8.56 (d,J=2.1 Hz,1H)	2 944,1 730,1 588,1 455,1 308,1 213,1 146,1 068,1 017,956,783,696
5t	3.84 (s,3H),4.02 (s,3H),5.05 (s,2H),7.02～7.05 (m,1H),7.13～7.14 (m,1H),7.21～7.25 (m,2H),7.40～7.49 (m,3H),7.56 (dd,J=7.6,0.7 Hz,1H),8.16 (dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),8.33 (dd,J=8.4,0.5 Hz,1H),8.80 (d,J=2.2 Hz,1H)	2 944,1 729,1 581,1 536,1 458,1 353,1 304,1 213,1 068,1 017,956,774,694
5u	3.83 (s,3H),4.01 (s,3H),5.03 (s,2H),6.92～6.95 (m,1H),6.99 (dd,J=8.5,2.9 Hz,1H),7.04～7.05 (m,1H),7.12 (ddd,J=7.7,1.5,0.8 Hz,1H),7.23 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.34～7.47 (m,3H),7.56 (dd,J=7.5,0.7 Hz,1H),7.93 (ddd,J=8.4,7.7,2.6 Hz,1H),8.38 (d,J=2.5 Hz,1H)	2 945,1 731,1 597,1 473,1 308,1 211,1 068,1 018,956,782,745,692
5v	2.63 (s,3H),3.83 (s,3H),4.02 (s,3H),5.03 (s,2H),6.94～6.97 (m,1H),7.13～7.15 (m,1H),7.20～7.25 (m,2H),7.26～7.29 m,1H),7.33～7.39 (m,2H),7.43 (dd,J=7.5,1.4 Hz,1H),7.46 (dd,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.57 (d,J=7.6,Hz,1H),8.54 (d,J=5.2 Hz,1H)	2 933,1 727,1 599,1 552,1 438,1 388,1 321,1 222,1 069,1 019,958,783,741,695
5w	3.84 (s,3H),4.02 (s,3H),5.04 (s,2H),6.98～7.00 (m,1H),7.11～7.12 (m,1H),7.19 (dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.24 (dd,J=7.5,1.3 Hz,1H),7.36～7.39 (m,2H),7.41～7.47 (m,2H),7.50 (dd,J=1.5,0.4 Hz,1H),7.55 (dd,J=7.6,0.8 Hz,1H),8.41 (dd,J=5.2,0.4 Hz,1H)	2 941,1 728,1 588,1 537,1 462,1 372,1 305,1 208,1 070,1 019,958,782,735,695
5x	3.85 (s,3H),4.03 (s,3H),5.04 (s,2H),6.98～7.02 (m,1H),7.10～7.14 (m,2H),7.21～7.25 (m,2H),7.36～7.41 (m,2H),7.44 (dd,J=7.5,1.4 Hz,1H),7.47 (dd,J=7.6,1.5 Hz,1H),7.57 (d,J=7.5 Hz,1H),8.27 (d,J=5.3 Hz,1H)	2 943,1 728,1 605,1 552,1 474,1 400,1 322,1 221,1 069,1 019,958,783,739,698

表 2 目标化合物5的核磁共振氢谱和红外数据

Table 2 ¹H NMR and IR data of target compounds 5

合成化合物3时，在Liu等^[10]方法的基础上作了一些改进：考虑到3-羟基苯硼酸(1)的价格昂贵，故在合成时将化合物1与取代吡啶2的物质的量之比由文献中的1.5∶1.0改成了1.2∶1.0，产品收率>70%，与文献收率在同等水平。在此Suzuki反应中温度控制是关键，需要根据化合物2吡啶环上取代基R的不同作相应调整，当R为NO₂、CF₃或CN这种强吸电子基时，温度过高，容易产生大量副产物，致使收率降低，因此需控制反应温度不超过50 ℃。

由化合物3合成目标化合物5时，反应分2步进行：首先在相转移催化剂18-冠醚-6的参与下，化合物3先与氢化钠反应生成盐，为了使其反应充分，需控制反应时间在0.5 h以上；生成的盐再与随后加入的化合物4发生取代反应得到化合物5。5大部分通过柱层析进行纯化，少数固体化合物易溶于二氯甲烷，难溶于乙醇，故用乙醇作溶剂通过重结晶进行了纯化。本研究中还发现，目标化合物在无水、无氧和低温环境中稳定，但遇水或受热易分解。

2.2 抑菌活性

试验结果表明：在100 mg/L下，目标化合物对4种供试病原菌均有一定的抑菌活性，其中5i、5r、5s、5t、5u、5w和5x对黄瓜霜霉病菌的抑制率均大于80%(表 3)；即使在50 mg/L下，5i、5r和5t对黄瓜霜霉病菌的抑制率仍达80%(表 4)。

表 3 目标化合物在100 mg/L下对4种病原菌的抑菌活性(抑制率/%)

Table 3 Fungicidal activity of the target compounds against 4 kinds of fungi at 100 mg/L(Inhibition rate/%)

表 4 部分目标化合物在50 mg/L下对黄瓜霜霉病菌的抑制活性

Table 4 Inhibitory activity of some compounds against P. cubensis at 50 mg/L

根据取代苯基与吡啶基连接位置的不同，可将目标化合物分为3类：吡啶-2-基化合物(5a,5d～5p)、吡啶-3-基化合物(5b,5q～5u)和吡啶-4-基化合物(5c,5v～5x)。对于黄瓜霜霉病菌的抑制活性，吡啶-3-基化合物最好，吡啶-4-基化合物次之，吡啶-2-基化合物最差。在吡啶-3-基化合物中，100 mg/L下化合物的活性顺序为5r (6-CF₃,100%)=5t (6-NO₂,100%)>5s (6-Cl,93.0%)>5u (6-F,88.6%) > 5b (H,75.0%) > 5q (CH₃,66.7%)，50 mg/L下的化合物活性顺序为5r (6-CF₃,84.1%)=5t (6-NO₂,84.1%) > 5s (6-Cl,77.8%) > 5u (6-F,70.4%)，2个质量浓度下化合物的杀菌活性顺序保持了一致性；吡啶-4-基化合物中，100 mg/L下化合物的活性顺序为5w (2-Cl,90.0%) > 5x (2-F,85.0%) > 5v (2-CH₃,60.0%)，50 mg/L下的活性顺序为5w (2-Cl,79.5%) > 5x (2-F,67.3%)，2个质量浓度下化合物的活性顺序保持了一致性；吡啶-2-基化合物中，带吸电子基团4-CF₃_、5-CF₃和6-CF₃化合物的活性分别为88.0%、72.5%和62.1%，高于相应的带供电子基团4-CH₃、5-CH₃和6-CH₃的66.7%、12.2%和30.0%，也高于不带取代基(5a)的55.0%。表明化合物杀菌活性的高低与吡啶环上取代基的吸电性强弱基本成正相关，其中，取代基CF₃和F对化合物的杀菌活性有特殊的促进作用，CF₃的促进作用更为显著。关于化合物的构效关系研究还有待进一步深入。

致谢：感谢浙江省化工研究院有限公司为本研究提供生物活性测试。

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