复方双氯芬酸钠注射液在猪体内药动学和生物利用度研究

http://dx.doi.org/10.7685/jnau.201509001

文章信息

李宇琛, 陈鸿雨, 吴天兴, 陆小松, 韩孝欣, 刘芳, 王东亮, 李龙飞, 卜仕金. 2016.

LI Yuchen, CHEN Hongyu, WU Tianxing, LU Xiaosong, HAN Xiaoxin, LIU Fang, WANG Dongliang, LI Longfei, BU Shijin. 2016.

Pharmacokinetics and bioavailability of compound diclofenac soidium injection in pig

南京农业大学学报, 39(3): 473-478

Journal of Nanjing Agricultural University, 39(3): 473-478.

http://dx.doi.org/10.7685/jnau.201509001

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收稿日期：2015-09-05

引用本文

李宇琛, 陈鸿雨, 吴天兴, 等. 2016. 复方双氯芬酸钠注射液在猪体内药动学和生物利用度研究[J]. 南京农业大学学报, 39(3): 473-478. 复制到剪切板

LI Yuchen, CHEN Hongyu, WU Tianxing, LU Xiaosong, HAN Xiaoxin, LIU Fang, WANG Dongliang, LI Longfei, BU Shijin. Pharmacokinetics and bioavailability of compound diclofenac soidium injection in pig[J]. Journal of Nanjing Agricultural University, 39(3): 473-478. DOI: 10.7685/jnau.201509001 复制到剪切板

复方双氯芬酸钠注射液在猪体内药动学和生物利用度研究

李宇琛, 陈鸿雨, 吴天兴, 陆小松, 韩孝欣, 刘芳, 王东亮, 李龙飞, 卜仕金

扬州大学兽医学院/江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心, 江苏扬州 225009

收稿日期：2015-09-05

基金项目：江苏高校优势学科建设工程资助项目(PAPD);江苏省普通高校研究生科研创新计划项目(SJLX15_0675);扬州大学"新世纪人才工程"资助项目

作者简介：李宇琛,硕士研究生。

通信作者：卜仕金,教授,主要从事兽医药理与毒理学研究,E-mail:sjbo@yzu.edu.cn。

摘要：[目的] 通过对复方双氯芬酸钠注射液在猪体内的药动学研究,了解其活性组分在猪体内的过程和生物利用度,为制定临床合理给药方案提供依据。[方法] 采用随机交叉试验设计,8头健康断奶仔猪分别单剂量静脉和肌内注射复方双氯芬酸钠注射液,注射剂量均为1 mg·kg^-1(以双氯芬酸钠计),两阶段洗脱期为2周。采用经验证的高效液相色谱法分别测定血浆中双氯芬酸和对乙酰氨基酚的浓度,实测血药浓度-时间数据采用WinNonlin^®5.2版药动学分析软件拟合药动学参数。[结果] 单剂量静脉注射复方双氯芬酸钠后,猪体内双氯芬酸主要药动学参数分别为:T_1/2β=(1.36±0.35)h,T_max=(0.08±0.00)h,C_max=(7.52±0.16) μg·mL^-1,MRT=(1.30±0.28)h,CL_B=(0.12±0.02)L·h^-1·kg^-1,V_d=(0.24±0.03)L·kg^-1,AUC=(8.08±1.35)h·μg·mL^-1;对乙酰氨基酚主要药动学参数分别为:T_1/2β=(1.71±0.33)h,T_max=(0.08±0.00)h,C_max=(7.70±0.91) μg·mL^-1,MRT=(1.62±0.24)h,CL_B=(0.54±0.14)L·h^-1·kg^-1,V_d=(1.33±0.47)L·kg^-1,AUC=(11.35±2.40)h·μg·mL^-1。猪单剂量肌内注射复方双氯芬酸钠注射液后,猪体内双氯芬酸主要药动学参数分别为:T_1/2β=(1.55±0.31)h,T_max=(0.50±0.13)h,C_max=(3.99±0.18) μg·mL^-1,MRT=(1.98±0.19)h,AUC=(9.16±1.36)h·μg·mL^-1,F=113.6%;对乙酰氨基酚主要药动学参数分别为:T_1/2β=(1.93±0.21)h,T_max=(0.63±0.13)h,C_max=(5.61±0.42) μg·mL^-1,MRT=(2.36±0.29)h,AUC=(14.10±2.12)h·μg·mL^-1,F_绝对=124.3%。结果表明:双氯芬酸和对乙酰氨基酚在猪体内均能迅速消除,但双氯芬酸在猪体内分布较差,对乙酰氨基酚则广泛分布;肌内注射给药后,双氯芬酸和对乙酰氨基酚自注射部位吸收均迅速且完全。[结论] 复方双氯芬酸钠注射液无论静注还是肌内注射给药,两种活性成分在猪体内具有相似的药动学特征。

关键词：双氯芬酸钠对乙酰氨基酚猪药动学生物利用度

Pharmacokinetics and bioavailability of compound diclofenac soidium injection in pig

LI Yuchen, CHEN Hongyu, WU Tianxing, LU Xiaosong, HAN Xiaoxin, LIU Fang, WANG Dongliang, LI Longfei, BU Shijin

Veterinary Medicine College/Jiangsu Co-innovation Center for Prevention and Control of Important Animal Infectious Diseases and Zoonoses, Yangzhou University, Yangzhou 225009, China

Abstract: [Objectives] The pharmacokinetics characteristics and bioavailability of compound diclofenac sodium injection in pigs were studied in this paper, in order to provide experimental evidence for the rational use of drugs.[Methods] The pharmacokinetics of compound diclofenac sodium injection was investigated following single intravenous and intramuscular administration respectively at a dosage of 1 mg·kg^-1 which is based on the content of diclofenac sodium by a two-period cross over design method in eight weaned piglets, washout period is two week. The concentrations of diclofenac and paracetamol in plasma were determined by high performance liquid chromatography(HPLC)with UV detector, respectively. Pharmacokinetic parameters were obtained by WinNonlin^®5.2 pharmacokinetic analysis software.[Results] After single intravenous administration of compound diclofenac sodium injection, the main pharmacokinetic parameters of diclofenac were as follows:T_1/2β=(1.36±0.35)h, T_max=(0.08±0.00)h, C_max=(7.52±0.16) μg·mL^-1, MRT=(1.30±0.28)h, CL_B=(0.12±0.02)L·h^-1·kg^-1, V_d=(0.24±0.03)L·kg^-1, AUC=(8.08±1.35)h·μg·mL^-1, and the main pharmacokinetic parameters of paracetamol were as follows:T_1/2β=(1.71±0.33)h, T_max=(0.08±0.00)h, C_max=(7.70±0.91) μg·mL^-1, MRT=(1.62±0.24)h, CL_B=(0.54±0.14)L·h^-1·kg^-1, V_d=(1.33±0.47)L·kg^-1, AUC=(11.35±2.40)h·μg·mL^-1. After a single dose of intramuscular injection of compound diclofenac sodium injection, the main pharmacokinetic parameters of diclofenac were as follows:T_1/2β=(1.55±0.31)h, T_max=(0.50±0.13)h, C_max=(3.99±0.18) μg·mL^-1, MRT=(1.98±0.19)h, AUC=(9.16±1.36)h·μg·mL^-1, F=113.6%, and the main pharmacokinetic parameters of paracetamol were as follow:T_1/2β=(1.93±0.21)h, T_max=(0.63±0.13)h, C_max=(5.61±0.42) μg·mL^-1, MRT=(2.36±0.29)h, AUC=(14.10±2.12)h·μg·mL^-1, F=124.3%. The results showed that the pharmacokinetic characteristics of diclofenac in piglets manifested the rapid and complete absorption, poor distribution, rapid elimination and the high bioavailability by the intramuscular administration, while the pharmacokinetic characteristics of paracetamol in piglets manifested the rapid and complete absorption, wide distribution, rapid elimination and the high bioavailability by the intramuscular administration.[Conclusions] Both diclofenac and paracetamol of compound diclofenac sodium injection have similar pharmacokinetic characteristics in vivo, which established a material foundation for a synergistic or additive effect.

Keywords: diclofenac sodium paracetamol piglets pharmacokinetics bioavailability

双氯芬酸钠(diclofenac sodium)是第3代非甾体抗炎药,抗炎作用强,在国内外兽医临床实践中,用于治疗各种炎症和创伤性退化疾病以及马、牛、狗、猪等的跛行性疼痛,在术前的白内障切除方面也有良好的疗效^[1]。对乙酰氨基酚(paracetamol)是临床上使用极其广泛的苯胺类解热镇痛药,其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似,在兽医临床上主要作为中小动物的解热镇痛药,用于发热、肌肉痛、关节痛和风湿痛等^[2]。兽用复方双氯芬酸钠注射液由双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚复配制成,两者联合具有协同或相加作用。早期的临床药效学研究表明,该药对猪的外伤和手术止痛效果优良,对病原菌感染等所致发热性疾病有较好的辅助治疗作用。复方双氯芬酸钠注射液在欧盟及东南亚国家已获准上市,但我国尚未批准该制剂用于兽医临床。开展复方双氯芬酸钠注射液肌内注射给药后在猪体内的药动学和生物利用度研究,不仅对指导临床合理用药以及预测药物在猪体内的消除、残留蓄积动态等有重要参考价值,而且可用于指导和改进新药处方设计,提供高效、低毒副作用的药物制剂,以最终推动该药物制剂在我国兽医临床的应用和合理使用。

1 材料与方法 1.1 受试药品及试剂

复方双氯芬酸钠注射液(规格5 mL:0.125 g双氯芬酸钠+0.75 g对乙酰氨基酚,批号140114,由烟台绿叶动物保健品有限公司提供)。双氯芬酸钠对照品(含量为99.9%,批号100334-200302)和对乙酰氨基酚对照品(含量为99.9%,批号100018-200408)均购自中国食品药品检定研究院;甲醇(美国TEDIA公司)和乙酸(德国CNW公司)为色谱纯;乙酸乙酯、正己烷、异丙醇和盐酸均为国产分析纯。

1.2 仪器设备

Agilent1260型高效液相色谱仪,配有紫外检测器和色谱工作站(日本Agilent公司);UPH-11-20T型优普超纯水制造系统(成都超纯科技有限公司);RE-52旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂);SHB循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司);101-2A型电热鼓风干燥箱(南通市沪通制药机械设备厂);电子分析天平(精确度0.000 1 g,德国塞多利斯天平公司);KS-250D超声仪(宁波科生仪器厂);WH-1微型漩涡混合仪(上海沪西分析仪器厂有限公司);TGL-16C型高速离心机(上海安亭科学仪器厂);LD5-2A型低速离心机(北京雷勃尔离心机有限公司)。

1.3 试验动物

8头仔健康断奶约克白仔猪,体质量为(12.8±1.76)kg,公、母各半。试验期间按常规饲养,自由饮水和采食。饲料为不添加任何药物的全价饲料。受试动物于试验前在新环境经过至少1周的适应期。

1.4 标准储备液和工作液制备

精密称取双氯芬酸钠对照品(经105 ℃烘干至恒质量)约21.5 mg于10 mL量瓶中,用甲醇溶解并定溶,配成2 000 μg · mL^-1双氯芬酸标准储备液;精确称取对乙酰氨基酚对照品20 mg于10 mL量瓶中,用甲醇溶解并定容,配成2 000 μg · mL^-1对乙酰氨基酚标准储备液。双氯芬酸和对乙酰氨基酚储备液置-20 ℃冰箱中保存备用。分别取适量双氯芬酸和对乙酰氨基酚标准储备液用流动相倍比稀释,即制成适当系列浓度标准工作液,现用现配。

1.5 给药方案与血样采集

采用交叉试验设计。8头猪随机分为2组,每组公、母各半。第1阶段第1组每头猪单剂量(0.04 mL · kg^-1,相当于1 mg · kg^-1双氯芬酸钠+6 mg · kg^-1对乙酰氨基酚)静脉注射复方双氯芬酸钠注射液,第2组每头猪单剂量(0.04 mL · kg^-1)肌内注射复方双氯芬酸钠注射液;第2阶段第1组每头猪单剂量(0.04 mL · kg^-1)肌内注射复方双氯芬酸钠注射液,第2组每头猪单剂量(0.04 mL · kg^-1)静脉注射复方双氯芬酸钠注射液。给药2 h后均恢复正常饮食。两阶段洗脱期为2周。

经前腔静脉采血。给药前采空白血,记为0 min。分别于静脉注射给药后5、10、15、30 min和1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24 h采血。分别于肌内注射给药后10、15、30、45 min和1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24 h采血。每次采血量约5 mL。采集血样后用肝素抗凝,4 500 r · min^-1离心10 min,分离血浆后于-20 ℃保存备用。

1.6 血药浓度测定 1.6.1 双氯芬酸血药浓度的测定

血浆样品中双氯芬酸的含量采用经验证的HPLC法测定。500 μL血浆样品中加入1 mol · L^-1盐酸溶液0.1 mL后涡旋30 s,随后加入2 mL正己烷-异丙醇(体积比为90 : 10)涡旋5 min,16 000 r · min^-1离心10 min。有机相移至25 mL鸡心瓶中,45 ℃水浴条件下旋转蒸干。残渣加500 μL流动相涡旋5 min复溶,12 000 r · min^-1离心10 min。上清液经0.22 μm滤膜过滤,滤液供HPLC分析。

色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse Plus C₁₈(250 mm×4.6 mm,5 μm)柱,流动相为甲醇-1.5%乙酸水溶液(体积比为80 : 20),流速为0.9 mL · min^-1,紫外检测波长为276 nm,柱温25 ℃;进样量20 μL。

准确度和精密度通过空白血样添加双氯芬酸质控样品的回收率和平行空白血样添加双氯芬酸质控样品的变异系数进行评价。

1.6.2 对乙酰氨基酚血药浓度的测定

血浆样品中对乙酰氨基酚的含量采用经验证的HPLC法测定。500 μL血浆样品中加入2 mL乙酸乙酯,涡旋5 min。16 000 r · min^-1离心10 min,将有机相移至25 mL鸡心瓶中。残渣加入2 mL乙酸乙酯重复提取1次。合并2次提取液于45 ℃水浴条件下旋转蒸干。残渣加入500 μL流动相经超声2 min、涡旋5 min复溶,12 000 r · min^-1离心10 min。上清液经0.22 μm滤膜过滤,滤液供HPLC分析。

色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse Plus C₁₈(250 mm×4.6 mm,5 μm)柱,流动相为甲醇-水溶液(体积比为20 : 80),流速1 mL · min^-1,紫外检测波长248 nm,柱温30 ℃,进样量20 μL。

准确度和精密度通过空白血样添加对乙酰氨基酚质控样品的回收率和平行空白血样添加对乙酰氨基酚质控样品的变异系数进行评价。

1.7 给药后血浆样品中双氯芬酸和对乙酰氨基酚含量的测定

将血浆样品分别按1.6.1节和1.6.2节中血浆样品处理方法处理后,双氯芬酸和对乙酰氨基酚含量分别按各自的色谱条件进行HPLC分析,测出双氯芬酸和对乙酰氨基酚的峰面积,并代入当天各自对应的标准曲线,分别计算出血浆中双氯芬酸和对乙酰氨基酚的含量。

1.8 数据处理

将实测血药浓度-时间数据采用WinNonlin^®5.2版药动学分析软件计算药代动力学参数。绝对生物利用度(F_绝对)按如下公式计算得出^[3]:

2 结果与分析 2.1 血浆中双氯芬酸含量测定的HPLC方法学验证

如图 1所示,在本试验建立的色谱条件下,双氯芬酸出峰时间在7.1 min左右,待测组分与溶剂峰及血浆中其他基质组分能完全分开。对乙酰氨基酚的存在不会对双氯芬酸的含量测定产生干扰。双氯芬酸血浆药物浓度为0.025~20.0 μg · mL^-1时,线性关系优良(R²=1)。检测限为0.025 μg · mL^-1,定量限为0.05 μg · mL^-1,空白血浆添加0.05、5和20 μg · mL^-1浓度下的日内和日间变异(RSD)分别小于4%和6%,回收率为85%~97%。

	图 1 双氯芬酸色谱图 Fig. 1 HPLC chromatograms of diclofenac A:双氯芬酸钠标准品(0.05 μg · mL^-1)Diclofenac standard(0.05 μg · mL^-1);B:猪空白血浆添加双氯芬酸钠标准品(0.05 μg · mL^-1)Pig blank plasma spiked with diclofenac standard(0.05 μg · mL^-1);C:肌注复方双氯芬酸钠45 min After intramuscular administration of compound diclofenac sodium for 45 min
图选项

2.2 血浆中对乙酰氨基酚含量测定的HPLC方法学验证

如图 2所示:在本试验建立的色谱条件下,对乙酰氨基酚出峰时间在6.4 min左右,待测组分与溶剂峰及血浆中其他基质组分能完全分开,双氯芬酸的存在也不会对对乙酰氨基酚的含量测定产生干扰。对乙酰氨基酚的血浆药物浓度为0.025~20.0 μg · mL^-1,线性关系良好(R²≥0.999 9)。检测限为0.01 μg · mL^-1,最低定量限为0.025 μg · mL^-1,空白血浆添加0.025、5和20 μg · mL^-1浓度下的日内和日间变异(RSD)分别小于4%和6%,回收率为85%~93%。

图 2 对乙酰氨基酚色谱图 Fig. 2 HPLC chromatograms of paracetamol A:对乙酰氨基酚标准品(0.025 μg · mL^-1)Paracetamol standard(0.025 μg · mL^-1);B:猪空白血浆添加对乙酰氨基酚标准品(0.025 μg · mL^-1)Pig blank plasma spike with paracetamol standard(0.025 μg · mL^-1);C:肌注复方双氯芬酸钠45 min After intramuscular administration of compound diclofenac sodium for 45 min

图选项

2.3 药动学参数

猪单剂量(1 mg · kg^-1双氯芬酸钠+6 mg · kg^-1对乙酰氨基酚)静注和肌肉注射复方双氯芬酸钠注射液后,双氯芬酸和对乙酰氨基酚的平均血药浓度-时间曲线见图 3。血药浓度-时间数据采用WinNonlin^5.2版药动学软件进行非房室模型分析,主要药动学参数见表 1。

	图 3 猪单剂量注射复方双氯芬酸钠注射液后双氯芬酸和对乙酰氨基酚平均血药浓度-时间曲线 Fig. 3 Plasma concentration-time curve of diclofenac and paracetamol
图选项

表 1 猪单剂量注射复方双氯芬酸钠注射液后的药动学参数(n=8, x±SD) Table 1 The pharmacokinetic parameters of compound diclofenac sodium

参数 Parameter	双氯芬酸Diclofenac		对乙酰氨基酚Paracetamol
参数 Parameter	静脉注射 Intravenous administration	肌内注射 Intramuscular administration	静脉注射 Intravenous administration	肌内注射 Intramuscular administration
T_1/2β/h	1.36±0.35	1.55±0.31	1.71±0.33	1.93±0.21
T_max/h	0.08±0.00	0.50±0.13	0.08±0.00	0.63±0.13
C_max/(μg·mL^-1)	7.52±0.16	3.99±0.18	7.70±0.91	5.61±0.42
AUC/(h·μg·mL^-1)	8.08±1.35	9.16±1.36	11.35±2.40	14.10±2.12
CL_B/(L·h^-1·kg^-1)	0.12±0.02	—	0.54±0.14	—
V_d/(L·kg^-1)	0.24±0.03	—	1.33±0.47	—
MRT/h	1.30±0.28	1.98±0.19	1.62±0.24	2.36±0.29
F_绝对/%	—	113.6	—	124.3
注: T_1/2β:消除半衰期The plasma elimination half-life;T_max:达峰时间The time to first occurrence of the maximum plasma concentration;C_max:峰浓度The maximum concentration;AUC:药时曲线下面积The area under curve;MRT:平均滞留时间The mean residence time;CL_B总体清除率The total body clearance;V_d:表观分布容积The apparent distribution vilume;F_绝对:绝对生物利用度The absolute bioavailability

表选项

在猪静脉注射复方双氯芬酸钠注射液后,双氯芬酸的平均消除半衰期(T_1/2β)仅1.36 h,平均滞留时间(MRT)约为1.30 h,总体清除率(CL_B)约为0.12 L · h^-1 · kg^-1;对乙酰氨基酚的平均消除半衰期(T_1/2β)仅1.71 h,MRT约为1.62 h,CL_B约为0.54 L · h^-1 · kg^-1,表明双氯芬酸和对乙酰氨基酚在猪体内均能迅速消除。但双氯芬酸在猪体内分布较差(V_d约为0.24 L · kg^-1),而对乙酰氨基酚则广泛分布(V_d约为1.33 L · kg^-1)。

在猪肌内注射复方双氯芬酸钠注射液后,双氯芬酸和对乙酰氨基酚的T_1/2β和MRT均略高于静注对应项,表明两组份肌注消除速度较静注略慢。肌内注射后,双氯芬酸的达峰时间(T_max)和峰浓度(C_max)分别约为0.50 h和3.99 μg · mL^-1,绝对生物利用度(F_绝对)为113.6%;对乙酰氨基酚的T_max和C_max分别约为0.63 h和5.61 μg · mL^-1,F_绝对为124.3%,表明双氯芬酸钠和对乙酰氨基酚自注射部位吸收均迅速且完全。

药动学试验结果表明:复方双氯芬酸钠注射液无论静注还是肌内注射给药,除表观分布容积(V_d)外两种活性成分在猪体内具有相似的药动学特征,这为其联合用药发挥协同或相加作用奠定了物质基础。

3 讨论 3.1 单剂量静注和肌注复方双氯芬酸钠注射液后双氯芬酸在猪体内药动学特征

猪单剂量(1 mg · kg^-1,以双氯芬酸钠计)静脉注射复方双氯芬酸钠注射液后,双氯芬酸在猪体内消除迅速,PejČić等^[1]认为该特性可能跟药物在肝脏中广泛代谢有关。双氯芬酸进入体内后分布较差,这与Wasfi等^[4]所报道的双氯芬酸在骆驼体内半衰期短、分布差的特点相一致。分布不广泛意味着双氯芬酸被快速吸收后大部分被保留在中央室^[1],Wasfi等^[4]推断这是双氯芬酸药物本身呈弱酸性并与血浆蛋白高度结合的特性所导致。

猪单剂量(1 mg · kg^-1,以双氯芬酸钠计)肌内注射复方双氯芬酸钠注射液后,本研究所获得的双氯芬酸的平均消除半衰期与PejČić等^[1]报道的1.67 h相近。在人医双氯芬酸钠药动学研究中,Terhaag等^[5]在对24位志愿者口服给药双氯芬酸钠肠溶片后,有15位受试对象出现了双峰现象,究其原因,既可能由于肝肠循环所导致,又可能是因为药物进入人体后,一部分药物进入淋巴,浓度下降后又从淋巴缓慢释放,由此出现双峰现象。Pej Dcˇ i Dc＇等^[1]推断双氯芬酸钠在猪体内的吸收代谢也可能存在肝肠循环现象,但本研究所获得双氯芬酸药-时曲线并未出现双峰现象。考虑到猪和人在生理功能和细胞色素P450系统活性上的相似性^[6],双氯芬酸在猪体内是否存在肝肠循环现象还有待进一步研究。早期研究的双氯芬酸钠注射液单方制剂的生物利用度为78.5%^[7]。Oberle等^[6]发现,由于双氯芬酸的溶解和吸收具有很强的pH值依赖性,因此在不同剂型中双氯芬酸在猪体内的绝对生物利用度也不尽相同。

3.2 单剂量静注和肌注复方双氯芬酸钠注射液后对乙酰氨基酚在猪体内药动学特征

猪单剂量静脉注射复方双氯芬酸钠注射液后,对乙酰氨基酚在猪体内消除与双氯芬酸一样迅速,类似的消除半衰期亦见于Neirinckx等^[8]的报道,该报道中对乙酰氨基酚静脉注射在猪的消除半衰期为1.17 h。对乙酰氨基酚在猪体内消除半衰期与Janus等^[9]报道的犊牛静注对乙酰氨基酚的消除半衰期(1.28 h)亦相近。但对乙酰氨基酚在猪体内的消除速度比其在鸡(0.61 h)、火鸡(0.67 h)和狗(0.37 h)体内的消除慢,比其在马体内(4.30 h)的消除快^[8]。猪静脉注射复方双氯芬酸钠注射液后,对乙酰氨基酚在猪体内广泛分布。类似的体内分布特性在Neirinckx等^[8]研究的鸡(1.70 L · kg^-1)、火鸡(1.91 L · kg^-1)、狗(0.92 L · kg^-1)、猪(1.51 L · kg^-1)、马(1.35 L · kg^-1)和Janus等^[9]研究的犊牛(0.70 L · kg^-1)中亦有报道。

猪单剂量肌内注射复方双氯芬酸钠注射液后,对乙酰氨基酚的平均消除半衰期与猪单剂量(15 mg · kg^-1)口服对乙酰氨基酚的消除半衰期(1.76 h)相近^[10],尚未见对乙酰氨基酚肌内注射药动学研究方面的报道。猪肌注复方双氯芬酸钠注射液后其组分对乙酰氨基酚自注射部位吸收充分且完全,该药物同样被证明在人体内能快速完全地吸收^[11]。据报道对乙酰氨基酚绝对生物利用度在物种之间的差异从大到小依次为马、猪、犬、火鸡、鸡。造成这一差异的主要原因一方面是口服给药后不同种属动物的胃肠消化方式和消化能力不同,另一方面是不同动物的肝肾清除率不同,因此机体对药物的代谢能力也不同^[8]。本研究所获得的超高生物利用度或许与肌注给药药物在注射部位延迟吸收有关,是否也存在肠肝循环现象还有待进一步研究。

参考文献(References)

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