2. 广东省疾病预防控制中心传染病预防控制所;
3. 广东药科大学公共卫生学院
流行性感冒(简称流感)是一种传染性较强的急性呼吸道传染病，极易引起大范围流行，严重威胁着人类健康，是首个全球监测的传染病[1]。目前，流感样病例(influenza-like illness，ILI)是监测流感的重要指标，它能在流感暴发早期有效地识别暴发迹象，预警流感大流行的发生，为流感病原学监测及制定防控措施提供科学依据[2]。
流感的流行与气候、环境因素有一定的相关性，气象因素对流感的影响是目前研究的一个热点。已有研究发现气温和湿度是影响流感流行最为重要的两个指标，气温越低、湿度越小，流感发生的风险越大[3-11]。然而，大部分研究关注平均气温和相对湿度，较少研究探讨其他气温指标和绝对湿度的影响，一些研究提示这些指标对流感的影响可能更重要[4, 6, 12]。为了明确广州市气象因素对流感发病的影响，本文研究采用时间序列方法分析2010—2015年每周气温和湿度对流感样病例的影响，结果可为开发流感预警系统提供技术支持。
1 材料与方法 1.1 数据收集广州市2010—2015年期间每周的流感样病例(Influenza-like Illness，ILI)资料来源于广东省疾病预防控制中心的流感样病例监测系统。流感样病例定义为体温超过38摄氏度，伴咳嗽或咽痛之一者[13]。
同期气象数据来源于广州市气象局，主要气象指标有日平均气温(TM)、日平均相对湿度(RH)、日总降雨量(Rain)等。绝对湿度(AH)采用蒸气压(VP)表示[12]，计算方法如下。
首先，计算日平均气温的饱和蒸气压(es(T))，计算公式如下：
| $ {e_s}\left( T \right) = {e_s}\left( {{T_0}} \right) \times {\rm{exp}}\left( {\frac{L}{{{R_V}}}\left( {\frac{1}{{{T_0}}}-\frac{1}{T}} \right)} \right) $ | (1) |
式中：es(T0)—参考气温T0(273.15 K)时的饱和蒸气压，等于6.11 mb；
L—水的蒸发热量(2 257 kJ/kg)；
RV—水蒸气的气体常数(461.53 J/(kgK))；
T—日常环境气温(K)。
随后，再用相对湿度(RH)进一步计算蒸气压：
| $ VP = {e_s}\left( T \right) \times \frac{{RH}}{{100}} $ | (2) |
从国家环境监测站获取同期广州市空气污染物中可吸入颗粒物(PM10)每日浓度，根据每日气象数据求平均值得到每周气象数据，同理求得PM10每周数据，与每周的ILI病例数联合进行分析。
1.2 统计学方法由于每周流感样病例比例的统计学分布服从反高斯分布[14]，我们使用分布滞后非线性模型(Distributed Lag Nonlinear Model，DLNM)来评估每周平均气温、相对湿度和绝对湿度对ILI的影响。以平均气温(TM)为例，模型如下
| $ \begin{array}{l} {\rm{Log}}E{\rm{ }}\left[{Yt} \right] = \alpha + \beta Tt, l + ns\left( {timet, {\rm{ }}df} \right) + \\ \;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;ns\left( {RHt, {\rm{ }}3} \right) + ns(Raint, {\rm{ }}3) \end{array} $ | (3) |
式中：t—观测的周数(1, 2, 3…313)；
Yt—观察t周的流感样病例占全病例的百分比(%)；
α—常数；
Tt, l—周平均气温与滞后周的交叉基；
l—滞后周数(0~3)；
β—Tt, l的系数。
在敏感性分析中，PM10纳入模型中进一步验证周平均气温、相对湿度、相对湿度与ILI%之间的关系，以平均气温(TM)为例，模型如下
| $ \begin{array}{l} {\rm{Log}}E{\rm{ }}\left[{Yt} \right] = {\rm{ }}\alpha + \beta Tt, l + ns\left( {timet, {\rm{ }}df} \right) + \\ \;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;ns\left( {RHt, {\rm{ }}3} \right) + ns\left( {Raint, {\rm{ }}3} \right) + \\ \;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;ns(P{M_{10t}}, 3) \end{array} $ | (4) |
使用B样条函数(df=3, degree=3)来估计气温对ILI是非线性效应，使用自然样条函数(df=2)来估计气温的滞后效应[15-16]，由于流感的潜伏期为(7~10)d左右[17]，滞后时间选为2周；timet(1, 2, 3, …, 313)为时间序列变量，用于控制时间的长期趋势；Rht为相对湿度；Raint为降雨量；PM10t为可吸入颗粒物；自由度(df)的选择依据赤池信息量准则(Akaike information criterion, AIC)的值最小为原则。采用近似的方法分别分析了相对湿度和绝对湿度对ILI的影响。
最后，分别将平均气温和相对湿度、绝对湿度分别分成三组，即平均气温(＜19.53℃, 19.53℃~26.22℃, ＞26.22℃)、相对湿度(＜75%, 75%~81.86%, ＞81.86%)和绝对湿度(＞15.15 mb, 15.15~23.90 mb, ＞23.90 mb)，分别组成九个亚组纳入模型研究平均气温和相对湿度对ILI的联合作用。
以上所有分析为双侧检验，P＜0.05为显著性水平，所有统计分析采用R软件(3.4.1版本)，及DLNM软件包进行分析。
2 结果 2.1 基本特征广州市2010—2015年期间，监测医院的门诊就诊总量为761 822人次，其中流感样病例数为38 503例，占门诊总量的5.05%。每周平均流感样病例数为100人次。周平均气温为22.99℃，相对湿度79.00%，绝对湿度18.77 mb，PM10为63.63 μg/m3(表 1)。
| 变量 | P25 | 均值 | P75 | 最小值 | 最大值 |
| 周平均ILI病例数/人 | 64 | 100 | 156 | 24 | 428 |
| 周平均门诊总病例数/人 | 1 873 | 2 301 | 2 859 | 877 | 4 890 |
| ILI占总病例数百分比/% | 3.41 | 4.40 | 5.54 | 2.17 | 9.64 |
| 平均气温/℃ | 17.00 | 22.99 | 27.27 | 7.330 | 31.57 |
| 相对湿度/% | 73.00 | 79.00 | 83.00 | 44.71 | 95.43 |
| 绝对湿度/mb | 13.33 | 18.77 | 25.33 | 5.43 | 27.98 |
| PM10/μg/m3 | 50.51 | 63.63 | 83.09 | 26.61 | 232.16 |
时间分布趋势显示，不同年份之间的ILI差别较大，2011年发病水平较高，2013年发病水平最低。发病高峰期主要在冬春季和夏季(图 1)。
|
| 图 1 ILI%和气象因素一般特征 |
2.2 气温与ILI%的关系分析
ILI发病风险与平均气温存在相关性，随着气温上升，ILI风险呈先上升后降低的趋势，当平均气温为14℃时，ILI风险最高。与25℃相比，平均气温为14℃时ILI的风险增加0.053 8%(95%CI：0.035 1%~0.072 6%)。低温对流感样病例的影响大于高温，主要呈现为低温效应(图 2)。
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| 图 2 气温、湿度与ILI%之间的关系 |
2.3 湿度与ILI%的关系分析
ILI与相对湿度的有一定的相关性，随着相对湿度的增加，ILI的风险先上升后降低。当相对湿度为66%时，ILI风险最高。与50%相比，相对湿度为66%时ILI的风险增加0.026 5%(95%CI：0.002 2%~0.050 8%)。而绝对湿度与ILI%的相关性则较明显。随着绝对湿度的增加，ILI风险呈先上升后下降的趋势。当绝对湿度为10 mb时，ILI风险最高。与22 mb相比，绝对湿度为10 mb时ILI的风险增加0.049 1%(95%CI：0.031 8%~0.066 4%)。在绝对湿度为(10~20) mb范围ILI风险较高(图 2)。
2.4 气温与湿度对ILI的联合作用将平均气温与相对湿度、绝对湿度分别进行联合分析，随着平均温度与相对湿度的不断降低，ILI风险不断上升，低温低相对湿度组ILI风险最高(图 3)；同样地，随着平均气温与绝对湿度的不断降低，ILI风险不断增加，低温低湿组与低温中度绝对湿度组ILI的风险均较其他组高(图 4)。综合分析，相对湿度、绝对湿度与平均温度的联合作用下，低温低湿环境下ILI的风险较高。
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| 图 3 气温与相对湿度对ILI风险的联合作用 |
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| 图 4 气温与绝对湿度对ILI风险的联合作用 |
2.5 敏感性分析
将PM10分别纳入气温、相对湿度、绝对湿度与ILI%关系的模型中进行控制，与未纳入PM10的模型的进行比较。结果显示，PM10对气温、绝对湿度与ILI%的关系影响较小，对相对湿度有一定的影响，相对湿度对ILI%的影响没有统计学意义(表 2和图 5)。
| 影响因素 | 未纳入PM10的RRMax(95% CI) | 纳入PM10后的RRMax(95% CI) |
| 气温 | 0.053 8%(0.035 1%, 0.072 6%) | 0.054 9%(0.036 3%, 0.073 5%) |
| 相对湿度 | 0.026 5%(0.002 2%, 0.050 8%) | 0.220 9%(-0.001 5%, 0.045 7%) |
| 绝对湿度 | 0.049 1%(0.031 8%, 0.066 4%) | 0.051 9%(0.348 5 & , 0.688 9%) |
|
| 图 5 模型纳入PM10后温度、相对湿度、绝对湿度分别与ILI%的关系 |
3 讨论
流感流行趋势可以用每日或每周流感样病例数来反映[8, 18]，是流感监测的重要指标。ILI%一般在1%~10%之间，广州市2010—2015年的ILI%平均值为5.05%，与其他研究结果基本一致[3, 19-22]。
2010—2015年6年间ILI就诊百分比出现数个发病高峰，不同年份均观察到相类似的季节性效应，即冬春季和夏季各有一个高峰。有研究表明，流感流行峰值时间与气候等因素相关，温带地区流感流行高峰多在冬春季[11]，可能原因是通过动力学共振，流感病毒传播效率的季节性轻微变化可以产生强烈的流感发病季节周期[23]，而绝对湿度的季节性循环可能是产生这种共振的因素[4]。热带地区流感流行高峰多分布于夏季[24]，近年来，部分热带、亚热带地区[25]也报道每年在冬春季还存在一个发病高峰。广州处于亚热带季风气候区，相对温和湿润，因此在冬春季交替换季以及夏季湿热天气出现流感高峰。
本研究表明，ILI的风险与平均气温存在相关性，随着气温的上升，ILI风险呈先上升后降低的趋势，当平均气温为14℃时，ILI风险最高。这与上海地区、南京地区的报道一致[3, 9]。与25℃相比，平均气温为14℃时ILI的风险增加0.053 8%，当平均气温大于14℃时，ILI发生的相对危险度随气温的升高而降低，气温低时，ILI的相对危险度较高。这些发现，为有效识别流感爆发早期，风险评估及预警流感大流行的发生提供重要信息。
在平均气温与ILI%关系的研究中，低温效应均大于高温效应，主要呈现为低温效应。这种低温效应与James T等[26]的研究结果一致。低温可能会促使人们待在室内的时间增多，导致室内拥挤，从而增加人与人之间的接触机会[27]；动物实验发现[28]，低温下，鼻粘膜粘液的分泌会增加黏液层的粘度，并减少纤毛运动的频率，呼吸的冷空气会减缓粘液纤毛的清除速度，从而促进呼吸道内的病毒传播；另外，低温冷却粘膜层，寄宿在上呼吸道的病毒更稳定，有利于其进一步扩增进而引起病毒的再次感染。
研究表明，ILI的风险与相对湿度有一定的相关性，随着相对湿度的增加，ILI的风险先增加后降低。当相对湿度为66%时，ILI风险最高。而绝对湿度与ILI%的相关性则较明显，随着绝对湿度的增加，ILI风险呈先上升后下降的趋势。当绝对湿度为10 mb时，ILI风险最高。ILI发病危险度较高集中在绝对湿度为(10~20) mb。将PM10进一步纳入模型中可见，控制因素PM10对气温、绝对湿度与ILI%的关系影响较小，对相对湿度与ILI%关系有一定影响，相对湿度对ILI%的影响较不稳定，进一步说明了在研究气象因素与ILI之间的关系中，绝对湿度是比相对湿度更稳定的气象指标。越南热带、亚热带地区相似研究也发现[6]，ILI季节性与绝对湿度的季节性关系最为密切。Jeffrey等[29]发现流行性感冒的季节性和个别冬季流感爆发的发生与绝对湿度的下降密切相关。Jeffrey等[29]和Melvin等[4]也发现绝对湿度在对流感的传播和季节性解释上比相对湿度更有意义，蒸气压在控制空气中流感病毒的传播时的作用比气温和相对湿度都要大。可能原因是，高空气湿度水平会导致含脂血症病毒如流感病毒的表面失活，进而影响流感病毒的稳定性。近年来，低绝对湿度已被证明可以增加流感病毒的传播能力，并已被确定为影响温带地区流感的发生的因素[6]。动物实验也表明[28]，当绝对湿度降低时，流感病毒的传播能力增强。美国流行病学的研究表明，绝对湿度是流感发病的良好预测指标[29]。将气温与相对湿度、绝对湿度分别进行联合分析表明，在低温低湿气象条件下，ILI的风险更高，这与以往的研究结果近似。例如，James T等[27]研究也发现，干冷环境下发生季节性流感的风险明显升高。我们前期对H7N9的研究也发现[12]，我国南方地区在低温低湿天气条件时，发生H7N9流行的风险高于其他时间。目前在国内大多文献研究关注相对湿度这一因素，进一步开展绝对湿度与ILI之间的关系及其机理研究将对流感传播流行的预测与防控提供有效帮助。
虽然本研究发现气象因素可以影响流感流行，但仍有一定的局限性：首先本研究所选择用的时间段为2010—2015年，研究时间仍较短，不同年份的流感病例的突然增加或降低与疾病的长期流行趋势有关，相对较短的研究时间尚不能揭示这一流行趋势，仍需长时间观测；其次，气象因素对人群中ILI的风险有一定的影响，但由于流感流行有很多未知的混杂因素，本研究没有控制这些混杂因素；调查仅在广州市人群分析了气象因素与ILI%的关系，样本量有限，难以外推，其他地区还有待进一步研究。
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