, , Bai Xuetao
空气传播性疾病的流行是在病原体、宿主和环境因素多重作用下的复杂过程，目前可以确认人体吸入含有病原微生物的气溶胶是主要感染方式[1]。病原微生物气溶胶具有来源多样、活性易变、沉积再生、扩散复杂以及感染广泛的特征，是空气传播性疾病扩散传播感染人体的主要途径[2-3]。病原微生物气溶胶常以低浓度状态存在，易发于人群密集的公共场所，因传播途径、暴露人群复杂易变，同时由于微生物气溶胶的来源追踪、传播机制和人群健康效应的研究进展缓慢，使空气传播性疾病的早期预防和控制成为难点[1, 4]。健康风险评价特别是微生物风险评价研究的发展，为病原微生物气溶胶人群健康风险评价方法提供了技术手段。
1 健康风险评价研究进展健康风险评价(health risk assessment)在环境领域的应用始于美国EPA于1976年出版的Guidelines for Carcinogenic Risk Assessment指南，评价颗粒物和化学物质的工业排放与癌症发生风险之间的关系，用以保护工人和相关人群的健康[5]。健康风险评价是以人群健康为直接或间接指标进行风险评价的过程。
健康风险评价是在特定时间和/或环境条件下，有害因素对特定人群或生态系统潜在影响的评估过程。对于健康风险评价，有害因素包括空气、水、土壤中的化学污染物和病原微生物，电磁场和辐射，极端天气和气候变化等。其核心是探讨危害的暴露(exposure)及健康风险(risk)之间的关系，除有害物质的暴露水平外，也需考虑暴露介质(空气、水、土壤)和暴露途径(皮肤、呼吸、消化)对健康风险的影响，风险是有害健康效应发生概率和有害健康效应程度的函数，如果暴露的发生基于一定的概率，此时的风险评估需要考虑暴露的可能性[6]。
1.1 健康风险评价的类型 1.1.1 定性和定量风险评价根据风险的表征方式和评价方法，可将风险评价分为3个等级，即定性风险评价、半定量风险评价和定量风险评价，其预估风险准确性和实施难度逐渐增加而风险评价的不确定性逐渐降低[7]。定性风险评价是对预期发生的风险以是/否的形式表征，半定量风险评价是评价不同条件下预期风险的相对高低。定量风险评价是在剂量—反应关系基础数据累积、风险评价模型应用以及不确定性分析发展的基础上，通过风险概率或概率密度函数表征风险发生的可能性，并评价风险预测过程中的不确定性[7-8]。
1.1.2 人群和个体风险评价在进行健康风险评价前，需要明确预估风险的对象是个体还是群体。个体风险是指人群中个体承受的风险，该个体可以是典型个体、高暴露或易感个体，通过分析不同暴露条件下的预期健康结局发生的概率而进行个体风险评价。群体风险是指暴露于特定有害因素的目标人群的健康风险，通常以目标人群中预期健康结局发生数占人群总数的百分比来表征健康风险[9-10]。
1.1.3 化学物和微生物风险评价化学物风险评价(chemical risk assessment)和微生物风险评价(microbial risk assessment)是健康风险评价的两种常见类型。化学物风险评价的研究起步较早，基本上已经形成系统评价框架、标准评价流程和成熟评价方法，微生物风险评价的研究进展相对缓慢，这主要与其各自的特征有关。化学物风险评价特征包括，具有特定结构的化学物质才具有活性，不能繁殖或复制，不会发生二次传播，可以被新陈代谢并具有化学活性，产生蓄积作用；有阈值且在阈值之上暴露水平与健康效应成正相关，某一种化学物质常只对特定的组织或器官有明确的效应[11]。微生物的特征使得其风险评价更加复杂，具体表现在一个微生物就具有感染性，微生物可以在宿主和环境介质中繁殖，产生二次传播，部分微生物所引起的有害健康效应谱广泛，剂量反应关系数据获得困难[12]。
1.1.4 累积风险评价常规健康风险评价是对单一有害因素进行风险评估，而环境污染物常不是单独存在的，其有害健康效应存在累积风险。环境污染物包括物理性、化学性和生物性等有害因素，为探讨暴露于多种环境有害因素下的人群健康风险，累积风险评价(cumulative risk assessment)应运而生。美国环境保护署(EPA)于2003年发布的累积风险评价框架中将累积风险评价定义为，对暴露于多种环境有害因素下的综合有害健康效应特征和量化的相关科学信息进行组织和分析的决策技术。在实际应用中，常见两种方式：① 评价一组相同毒作用模式或毒理学终点的化学物质的健康风险；② 评价化学物质和非化学物质混合物的健康风险。累积风险评价方法是基于单一有害因素健康风险评价方法以及多种有害因素联合风险估算模型的发展而发展的，目前，累积风险评价仍集中于化学混合物的有害健康效应的预估[13-14]。
1.2 健康风险评价指南美国环境保护署(EPA)随着健康风险评价方法的研究进展及应用需要，颁布了一系列的风险评价相关指南、实施手册、风险评价模型并及时更新暴露评价和剂量—反应关系数据库以及应用数学模型等，其主要的风险评价指南见表 1。
| 风险评价指南 | 颁布年代 |
| Guidelines for Chemical Mixture Risk Assessment | 1986 |
| Guidelines for Mutagenicity Risk Assessment | 1986 |
| Guidelines for Developmental Toxicity Risk Assessment | 1991 |
| Guidelines for Reproductive Toxicity Risk Assessment | 1996 |
| Probabilistic Analysis in Risk Assessment | 1997 |
| Guidelines for Ecological Risk Assessment | 1998 |
| Guidelines for Neurotoxicity Risk Assessment | 1998 |
| Risk Characterization Handbook | 2000 |
| Framework for Cumulative Risk Assessment | 2003 |
| Guidelines for Carcinogen Risk Assessment | 2005 |
| A Framework for Assessing Health Risk of Environmental Exposures to Children | 2006 |
| Guidance on the Development, Evaluation and Application of Environmental Models | 2009 |
| Guidelines for Microbial Risk Assessment | 2012 |
1.3 微生物风险评价的数据基础
微生物风险评价按照危害鉴定、暴露评价、剂量—反应关系和风险评估的评价流程，需要四部分的数据作为基础[15-16]。第一，确定微生物种属及其检测方法，并从宿主样品中分离出微生物，分析宿主从暴露微生物到感染、发病、死亡的全过程，明确微生物传播途径及致病特征，探讨疾病产生的原因，调查宿主易感性及开展相应的流行病学调查。第二，明确微生物的时间、空间和地区分布，微生物污染浓度水平、扩散传播模式、生长繁殖特征及其影响因素，微生物的毒力和致病机制及所致疾病的病原学特征，分别分析水、食物、空气、土壤及其他介质的暴露量，根据人体暴露途径，包括消化、呼吸、皮肤、结膜及其他潜在途径，估算内暴露剂量，调查暴露人群的范围、暴露时间及个体的行为特征等。第三，明确宿主的年龄、免疫、遗传背景、营养状况及社会行为特征，有害健康效应或疾病的持续周期、严重程度、传染性、发病率、死亡率等，收集动物模型的剂量反应关系数据，根据环境中微生物暴露的低剂量特征，进行外推，评价剂量反应关系函数的拟合优度及适用性。第四，明确预测风险的报告形式，定性、半定量或定量。在暴露评价和剂量反应关系研究的基础上，建立微生物风险评价方法，并对该方法预测风险的不确定性进行分析。
2 微生物风险评价模型 2.1 基于动物实验数据的风险评价模型常见的剂量—反应关系模型见表 2。剂量—反应关系模型是在动物模型的剂量—反应关系数据的基础上建立的，通过筛选并汇总合理的动物实验中微生物的暴露和反应资料拟合数学模型，结合环境暴露水平、人群内暴露剂量、易感性及个体差异、高剂量向低剂量外推等因素，构建基于剂量—反应关系的风险评价模型，其中剂量指微生物的暴露量，反应可以是感染、发病或死亡等指标[17]。该类风险评价模型最先用于食源性和水源性病原微生物风险评价，近年有研究将其应用于病原微生物气溶胶健康风险评价的合理性。
| 模型名称 | 模型概念公式 |
| LogNormal | |
| Logistic | |
| Weibull | |
| Exponential | |
| Beta-Poisson | |
| Probit | |
2.2 不基于动物实验数据的风险评价模型
剂量—反应关系模型是在病原微生物的动物模型数据基础上建立的，而多数微生物缺乏充足的动物模型资料难以建立合理的剂量—反应关系。Wells-Riley模型最先用于评价建筑通风系统对室内空气质量的影响，随后用于缺乏微生物动物模型数据或人群感染剂量及人群发病资料的情况下预估微生物的健康风险，虽然其应用的前提是宿主对病原体完全易感即所有吸入的病原体均可导致感染，有高估风险的可能，但结合不确定性分析及模型处理技术，仍是快速评价微生物健康风险的重要模型之一[17-18]。Wells-Riley基础模型如公式(1)
| $P = \frac{D}{S} = 1 - \exp \left( { - \frac{{1qtp}}{Q}} \right)$ | (1) |
式中：P—为易感人群的感染概率；
D—被感染个体数；
S—为易感人群数；
I—为传染源个数；
q—为传染病病原微生物的浓度；
p—为个体呼吸率；
t—为暴露时间；
Q—为新风量。
2.3 蒙特卡罗模型蒙特卡罗模拟(monte carlo simulation)是采用不同统计取样技术来提供定量问题近似解决方案的随机模拟方法，特别适用于当输入参数值为分布形式时的暴露水平计算。模拟过程包括四个步骤：定义输入参数的统计分布；从统计分步中随机取样；使用随机选取的参数系列迭代计算；分析输出值并建立内暴露水平和风险等的概率分布曲线。蒙特卡罗模拟方法是进行风险评价特别是定量风险评价的有效工具之一，但是其要求输入参数为分布形式、变量和不确定性易混肴、暴露数据要求高、异常值影响较大等因素，使得的蒙特卡罗模型的构建复杂。有研究将马尔可夫链(markov chain)与蒙塔卡罗模拟相结合，提高模型性能[19]。
蒙特卡罗模拟技术最先应用于风险评价中的暴露评价和剂量—反应关系拟合，随着对风险评价模型预测准确性的要求越来越高，其开始应用于不确定性分析和灵敏度分析。美国EPA指出，完整的风险评价应包含不确定性分析(uncertainty analysis)，其意义在于，为确保风险评价模型合理预测健康风险，对收集数据、构建模型、评价风险的过程中所有可能出现的不确定性进行分析，以及因模型整合带来的不确定性传递对风险评价结果的影响[16, 20]。另外，敏感性分析(sensitivity analysis)也是在模型构建后进行性能评价的重要方法，通过敏感性分析可以定量估算输入参数和模型组成部分对模型所预测健康风险的影响程度，进而筛选关键参数，优化模型性能，并分析影响人群健康风险的主要环境参数为制定降低人群感染风险措施提供理论依据[21]。
2.4 贝叶斯网络模型贝叶斯网络模型(bayesian network model)是一种用于描述变量间不确定性因果关系的图形网络模型，常用于不确定性系统模型建立，由于网络结构要求节点之间不能形成任何闭环，也被称作有向无环图，也是风险评价常用模型之一。贝叶斯网络模型是基于历史数据和/或专家决策来构建；以图形的方式来直观的显示变量之间的因果关系；可以进行反向概率繁殖，通过风险的变化预测输入参数的概率。但是由于贝叶斯网络模型在时间动态性上较弱，且需要将连续性变量离散化，使得其预测准确性相对较差。
贝叶斯网络模型在健康风险评价研究中应用广泛。一方面，风险评价模型的合理性和准确性首先取决于建模数据的准确性，而很多风险评价的暴露和剂量—反应关系数据获得困难，贝叶斯网络模型可以采用专家决策来弥补数据不足的缺陷，提高模型预测的准确性。另一方面，当风险评价模型预测结果与监测数据或实际数据偏差较大时，需要对模型进行校正，常见的校正方法是调整剂量—反应关系函数的参数或替换模型部分，但这两种方式缺乏客观性，贝叶斯网络模型可以将实际风险数据或监测数据整合到模型中进行贝叶斯修改，进一步优化模型结构[22]。
3 常见病原微生物气溶胶健康风险评价 3.1 军团菌气溶胶健康风险评价军团菌是一种广泛存在于自然和人工水系统、集中空调系统、土壤、花卉培育土等环境中的兼性胞内革兰氏阴性杆菌。军团菌在空气中常以低浓度状态存在，主要通过气溶胶方式扩散传播，感染人体，引起散发或爆发军团菌病。军团菌病包括军团病和庞蒂亚克热，军团病是由嗜肺军团菌感染后引起的一种以肺炎为主要表现的疾病，病死率在5%~40%之间，世界范围内军团病时有爆发，相应的风险评价方法学研究亦逐步开展。
Armstrong等[23-25]基于SPA浴池环境军团病爆发资料进行嗜肺军团菌气溶胶定量风险评价方法研究，包括动物模型选择、剂量—反应关系模型建立，拟合优度评价、定量风险评价模型构建及评价三部分主要内容。选择基因猪嗜肺军团菌吸入暴露模型，收集嗜肺军团菌剂量—反应关系资料，考虑种属和个体差异、高剂量向低剂量外推等因素，以感染和死亡两种不同程度的反应，比较β-泊松分布、指数、probit、logistic和Weibull模型的拟合优度，其中β-泊松分布和指数模型适用于嗜肺军团菌吸入暴露的剂量反应关系模型。在SPA浴池嗜肺军团菌定量风险评价模型构建中，入选参数包括随机风速、新风率、气溶胶发生率、水中嗜肺军团菌浓度、暴露时间、呼吸率，采用蒙特卡罗模拟方法进行模型构建和灵敏度分析。研究结果显示，当相对于水体，军团菌在气溶胶中存在10倍浓缩时，模型估计SPA浴池上方空气中嗜肺军团菌气溶胶浓度在50~180 CFU/m3，浴池15 m内工作人员肺部嗜肺军团菌截留剂量均值是10 CFU，95%区间是1.3~34.5 CFU，当嗜肺军团菌在人体肺部截留剂量是10 CFU时，感染风险是0.4，发生军团病风险是0.0009。灵敏度分析显示，呼吸率、暴露时间和气溶胶发生率是模型主要影响因素。
Bouwknegt等[26]基于荷兰多起冲浪浴池军团病爆发资料，采用Armstrong拟合的剂量反应关系函数，通过检测水中嗜肺军团菌浓度估计气溶胶浓度，建立定量风险评价模型，当运转浴池水中嗜肺军团菌浓度100 CFU/L，暴露时间15 min的男性和女性的感染风险分别是0.29和0.22。随后Azuma等[27]采用Armstrong的剂量反应关系模型评价家庭浴室的军团菌风险，基于日本目前水质指南规定水中军团菌小于100 CFU/L，每年军团菌感染和军团病死亡的风险分别是10-2和10-5，而可接受的风险水平是10-4和10-7。
由于缺乏军团病爆发时人群军团菌暴露水平资料，且嗜肺军团菌气溶胶采样和检测方法的局限，多通过检测水中军团菌浓度后根据经验数据估算暴露水平，使得暴露评价过程存在较大误差，这也是微生物气溶胶定量风险评价方法研究的主要局限。
3.2 分枝杆菌气溶胶分枝杆菌包括结核分枝杆菌复合群(mycobacteria tuberculosis complex，MTC)、非结核分枝杆菌(nontuberculosis mycobacteria，NTM)和麻风分枝杆菌。结核病和非结核分枝杆菌病的流行是在病原体、宿主和环境因素多重作用下的复杂过程，结核分枝杆菌复合群由具有高度同源性的结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌组成，除田鼠分枝杆菌外，都可通过空气传播感染人体，导致结核病，目前认为痰涂片阳性患者是结核病的主要传染源。非结核分枝杆菌是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的所有分枝杆菌，部分是致病菌，多为条件致病菌，广泛存在于污水、土壤、海水、自来水等环境中，以气溶胶方式扩散传播，污染的环境是主要传染源。
近年，结核病出现复苏趋势，亚洲和非洲部分国家结核病发病率和死亡率持续增长，多重耐药结核病的频发，推动了分枝杆菌气溶胶风险评价方法的研究进度。Jones等[28]将飞机客舱内乘客暴露分为四个情景，即坐位/走动的传染性乘客、有/没有循环空气过滤器，采用多区马尔科夫链(Markov)模拟处于飞机客舱不同位置乘客的结核杆菌暴露水平和时空分布特征，蒙特卡罗模拟结核分枝杆菌气溶胶释放率，将指数分布函数与动物实验数据结合进行剂量—反应关系评价，预测飞机客舱内乘客结核分枝杆菌感染风险，研究结果显示，四情景下，每169个乘客的预期发病率的95%置信区间是10-6~10-1。随后，Chen等[29]基于风险概率传播模型探讨客运火车上结核分枝杆菌暴露的感染风险，首先基于咳嗽产生的结核分枝杆菌气溶胶浓度和粒径分布估算结核分枝杆菌气溶胶浓度，收集通风率、暴露人数、暴露时间、结核病人释放气溶胶的发生率等暴露因素，通过蒙特卡罗模拟客运火车车厢内气溶胶的暴露水平，然后基于Wells-Riley数学模型计算感染风险，并进行敏感性分析。结果显示：对于粒径≤0.5 μm的结核分枝杆菌气溶胶，其发生率是几何均数54.29、几何标准偏差3.05的对数正态分布，感染风险是0.059，95%置信区间0.007~0.42。上述研究考虑空气循环因素对机舱内微生物浓度的影响，但其缺乏人群感染资料，难以进行模型评价。
3.3 流感病毒气溶胶健康风险评价流行性感冒病毒(influenza virus)属正粘液病毒科，是一种有包膜的单负链RNA病毒，有甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，引起人类及动物流行性感冒，其中甲型流感病毒是流行最为频繁和引起全球流感流行的重要病原体，乙型流感病毒可引起中小型流行或局部暴发，丙型仅引起散发病例。流行性感冒(influenza)是第一个实现全球监测的病毒性急性呼吸道传染病，具有突然暴发、迅速蔓延的流行特点，多数学者认为，流感病毒的传播机制有近距离的密切接触和远距离的气溶胶传播两种方式，气溶胶传播由于传播距离远影响因素多而成为风险评价研究热点之一。
Liao等[30]基于概率传播动态模型探讨室内空气流感和SARS感染与公众健康风险之间的关系，在流行病学数据和流行曲线基础上，将标准易感—传染—恢复(SIR)结构、Wells-Riley数学模型和传播参数相结合，采用蒙特卡罗模拟分析感染概率和感染力及其不确定性，非参数正态K-S检验分布的拟合优度。其中流感病毒的情景设置为波音747飞机客舱，流感的基本再生数中值是10.4，即，在波音747飞机客舱内流感爆发，从1个病例到基本再生数超过10的概率是50%。SARS的情景设置在医院和学校，在流感爆发期间，对于存在单个病例的学校，基本再生数超过2的概率是50%，而在医院基本再生数超过3.8的概率是50%。由于流感病毒的动物实验数据匮乏，合理的剂量—反应关系构建困难，且流感病毒传播途径尚存在争议，其风险评价研究多集中在传播模式和影响因素的探讨，已有学者研究温度和相对湿度对流感病毒传播的影响[31]。
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