2. 江西省疾病预防控制中心
, He Jiafen2
镉(cadmium，Cd)是一种具有高毒性的重金属元素，在自然环境中多以硫化物的形式与非铁金属矿石(如锌、铅、铜等)共存[1]。环境中镉污染的途径主要分为3类：① 空气污染，主要来自工业生产过程中有色金属的冶炼、煅烧，矿石的烧结，含镉废弃物的处理等；② 水体污染，主要是由工业废水排放引起，如锌、铅、铜矿的选矿和电镀、碱性电池等工艺的废水排入地面水或渗入地下水；③ 土壤污染，一是工业废气中的镉扩散沉降累积于土壤之中，二是用含镉工业废水灌溉农田，使土壤受到严重污染。此外，人类工农业生产、运输和居民生活中向环境排放的含镉污染物也会造成土壤的污染。
镉主要通过消化道和呼吸道途径进入生物体内，食物以及饮水是非职业接触和非吸烟人群镉暴露的主要来源[2]。镉在人体内的生物半衰期为10~30年，极易在人体内蓄积。由于尿镉可以反映人体在长期镉暴露后的负荷情况，常被用作衡量镉损伤的生物指标。目前我国使用的镉暴露致镉损伤的尿镉判定标准有两种：一种是适用于职业人群的职业卫生标准5 μg/g Cr[3]，另一种是适用于普通人群的环境卫生标准15 μg/g Cr[4]，此外，WHO提出尿镉的临界值为10 μg/g Cr[5]。
自20世纪50—60年代日本出现“痛痛病”以来，人们开始研究环境中镉暴露对人体健康的影响，现已证明镉可造成肾脏以及骨骼的损伤，包括肾小管功能障碍、慢性肾病[6]、骨质疏松[2]、骨折[7]等。1993年，国际癌症研究机构(IARC)明确指出镉是人类和实验动物肺癌的肯定致癌物，归类为一类致癌物[8]。此外，镉暴露也是其他疾病的危险因素，包括生殖系统异常、心血管疾病、糖尿病以及肿瘤等[9-12]。其中，环境镉暴露对生殖系统和胚胎发育的不利影响已成为镉暴露研究中的一个重要方向，阐明镉暴露对生殖系统的影响及毒理效应机制，一方面能够为防治镉暴露对生殖系统及胚胎发育的不利影响提供理论依据，另一方面对制定镉的人体健康基准和相关标准也具有重要意义。本文就近几年来环境中镉暴露对生殖系统和胚胎发育影响的研究进行综述。
1 环境镉暴露影响人类生殖健康 1.1 环境镉暴露对男性生殖健康的影响镉暴露可以影响男性生殖健康。长期低剂量的镉暴露会使男性精液中精子总数减少，活动精子的百分比降低，进而影响男性生殖功能。一项在印度阿萨姆邦南部居民中进行的研究发现[13]，该区男性不育症的发病率较高，男性精液中总精子数和水源地重金属含量呈负相关，说明环境镉暴露水平与男性生殖功能有着密切联系。此外，体内镉水平也和男性生殖健康息息相关。有学者通过对美国纽约191例人群样本进行分析，结果显示，患有不育症的男性血镉和精镉含量显著高于普通对照组，活动精子数量和精子浓度与血镉含量呈负相关[14]。类似的研究还包括Mendiola等[15]对西班牙东南部男性居民精浆、血浆和全血中重金属含量和男性生殖参数之间关系的分析，尽管结果显示病例组和对照组3种体液中重金属浓度无明显差别，但精液中非活动精子的百分比与镉的含量存在显著的正相关。国内部分学者也做过类似的研究，发现不育组精镉水平高于正常组，镉含量与精子畸形率呈正相关，与精子密度、精子存活率、活跃精子密度呈负相关[16-18]。
1.2 环境镉暴露对女性体内激素水平的影响长期的镉暴露不仅对男性生殖功能有负面影响，还会引起女性体内性激素稳态的破坏。体内高镉水平可引起女性体内抑制素B(serum inhibin B，卵巢储备功能主要标记物)和促黄体生成素(luteinizing hormone, LH，由垂体产生的一种激素，可刺激女性卵巢分泌雌激素)水平的紊乱。Gollenberg等[19]从参加美国第三次健康和营养调查的人群中选取了705名6~11岁的女性，研究抑制素B、LH与镉暴露的关系，结果发现相对于那些体内高铅水平的女性，体内镉和铅水平均较高的女性表现出与抑制素B更显著地负相关关系，提示高镉可能影响抑制素B的水平。此外，当镉在体内累积到一定水平时，雌二醇(estradio，E2，卵巢成熟滤泡分泌的一种天然雌激素)稳态也会受到影响。Jackson等[20]对252名妇女进行为期两个月的调查后认为，镉暴露对绝经前期妇女的性激素水平有一定影响。调整年龄、种族/民族以及体内铅、汞水平的影响后发现，孕妇血中每增加1 μg /L的镉，可引起体内E2水平提高21%。职业暴露过程中高剂量镉的接触对机体产生的影响可更有力的证明这一点。虞敏等[21]选取某镉电池工厂女工作为研究对象，结果表明暴露组尿镉水平和异常率均明显高于对照组，高浓度暴露组工人在月经期血清促卵泡生成素(follicule-stimulating hormone，FSH，促进卵泡的发育和成熟，协同LH促使成熟卵泡分泌雌激素和排卵)水平和E2水平、增殖期血清LH水平、分泌期血清LH和E2水平均低于对照组。由此可见，抑制素B、E2、LH和FSH水平都会受到长期镉暴露的影响，体内性激素水平的改变势必会对女性生殖健康产生影响。
1.3 环境镉暴露对妊娠过程以及新生儿的影响长期镉暴露除影响男、女性的生殖系统外，还对女性的妊娠过程乃至新生儿健康造成影响。首先，体内高镉水平可造成女性不良妊娠结局的发生率增加。相关学者招募了69名怀孕0~20周21~41岁的尼日利亚妇女进行病例对照研究，结果显示病例组血清镉水平显著升高，提示病例组出现的复发性流产可能与血清中镉水平较高有关[22]。另一个相似的研究通过将先天性畸形胎儿和难免流产胎儿各组织、脐血及其胎盘和母亲血中各元素与正常对照组比较[23]，发现镉含量普遍偏高，提示镉是不良妊娠的危险因素。其次，孕妇体内高镉水平可能会引起早产儿死亡风险增加，吴思英等[24]在分析2003年福建省污染区居民的疾病死亡谱时发现, 污染区早产儿死亡率较高，其标化死亡率远远高于山区和同县的非污染区。第三，孕期血镉水平升高可以通过胎盘累积作用使胎儿生长受限的风险增高。Ikeh-Tawari等[25]对160名孕期妇女进行随访后发现，与正常体重的新生儿相比，低出生体重儿血镉水平较高，身体质量指数较低，提示镉对新生儿出生体重有一定影响。更确切的流行病学证据来自Menai等[26]对901名孕妇进行的孕期血镉含量与婴儿出生体重和胎儿生长受限风险关系的一项队列研究，证明妊娠期间孕妇的血镉水平和胎儿出生体重呈负相关。在我国，有学者通过将脐带血中镉含量较高的新生儿与正常组比较[27]，发现其出生身长比后者低2.24 cm。因此可见，镉暴露会降低新生儿的身长。
2 环境镉暴露影响生殖系统的发生机制到目前为止，镉暴露影响生殖系统的具体机制还没有完全明确，研究范围多涉及生殖器官结构改变、信号传导、细胞凋亡、氧化应激、内分泌干扰、遗传毒性等多种机制及其相互之间的协同作用，其实验对象多为大小鼠及斑马鱼等。
2.1 环境镉暴露影响睾丸结构功能的发生机制研究发现，雄性生物的睾丸在胚胎期就表现出对镉暴露较高的敏感性[28]。给孕期小鼠注射一段时间1.5 mg/(kg·d)镉后，取雄性胎鼠睾丸作光、电镜观察[29]，结果表明孕期微量镉暴露可引起睾丸组织形态发生改变，睾丸支持细胞核和线粒体肿胀，髓样结构形成，较多的脂滴堆积于间质细胞内。推测其可能的机制为镉通过干扰类固醇合成急性调节蛋白(StAR)和睾丸间质细胞，细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(P450scc)的表达，抑制睾酮合成[30-32]，从而影响雄性胎鼠性腺的分化与发育，此外，小鼠睾丸组织中一种编码Zrt-Irt-相似蛋白(ZIP8) 的cdm基因(即Slc39a8基因)是其对镉敏感的重要原因[33]。ZIP8蛋白是负责转运Cd2+、Zn2+、Mn2+或HCO3-的载体蛋白，主要在睾丸间质血管内皮支持细胞中表达，在其他微血管内皮细胞中则鲜有表达。通过研究镉对大鼠睾丸的毒性作用后发现，镉会增加睾丸脂质过氧化，破坏睾丸支持细胞的紧密连接，导致血睾屏障(blood-testis barrier，BTB，动物睾丸中血管和精细管之间的物理屏障)解体，从而引起睾丸组织损伤[34]。
2.2 环境镉暴露影响卵巢结构功能的发生机制镉暴露会影响卵巢的结构和功能。每天用0、0.5、2.0和8.0 mg/kg氯化镉给大鼠灌胃一段时间后，大鼠的卵巢湿重、卵巢/体重和原始卵泡的数量均有明显减少，而闭锁卵泡的数量有所增加[35]。出现这一情况的可能原因：一方面，镉抑制了卵巢SCF/c-kit系统。c-kit是SCF的受体细胞，两者结合可诱导激活下游细胞内蛋白磷酸化信号转导通路(kit-pi3k-akt-FKHRL1，kit-pi3k-akt-gsk-3和ERK1/2通路)[36]。镉通过干扰以上的信号转导通路影响激素合成，从而抑制孕酮合成过程中关键酶(即StAR和P450Scc)基因的表达；另一方面，随着镉水平的升高，卵巢颗粒细胞凋亡率明显升高，说明镉诱导了卵巢颗粒细胞的凋亡。其可能的机制是镉通过诱导bax基因(促进卵巢颗粒细胞凋亡的主要基因，约21%与bc-l2同源，是bc-l2家族中一种重要的促凋亡基因)表达增强，使bc-l2/bax失衡[37]。故而在长期的镉暴露后，卵巢的超微结构会发生明显改变，包括透明带和颗粒细胞皱缩，线粒体肿胀出现稀疏嵴，粗面内质网扩张等，从而使卵巢的功能受到影响。
2.3 环境镉暴露干扰性激素稳态的发生机制镉对体内性腺系统的干扰作用也被认为是镉对生殖系统损害的作用机制之一。一定程度的镉暴露，可对下丘脑—垂体—性腺(HHG)轴产生损害[38]，间接抑制雌激素的合成，从而影响卵泡的发育。另外，低剂量的镉暴露还会作用于大鼠的催乳素(prolactin，PRL)基因，增强垂体脂质过氧化的表达[39]，影响PRL的合成和释放，血浆中的LH、促甲状腺激素和皮质酮的节律性发生紊乱，对垂体功能造成不利影响。
此外，镉也可以通过遗传毒性作用对生殖系统产生间接影响。研究显示镉可对机体DNA的复制和修复过程产生一定的影响，包括诱导基因突变、染色体畸变、微核和姐妹染色单体的交换等[40-41]。通过遗传毒性途径和其他途径综合作用，对人体生殖系统健康及新生儿的生长发育产生不利影响。
3 研究展望加强镉暴露对人群影响的流行病学调查。到目前为止，镉暴露对生殖系统影响的相关流行病学研究多为横断面研究，且大多样本量较小，因此在分析暴露和结局的因果联系时受到限制，结果不具有足够的说服力。环境镉暴露对人群健康的影响仍然需要大规模的横断面研究以及队列研究、病例对照研究进行进一步的探索，从而为环境镉暴露对人体健康的影响提供直接证据。
加强镉暴露对人群生殖系统影响的发生机制的研究。镉对生殖系统影响的机制目前尚未完全清楚，因此，还需要从蛋白水平、基因水平等方面探究镉暴露对人群生殖系统影响的发生机制，了解镉毒性作用的靶点，寻找有效的生物标志物，为人群的风险筛查提供依据。
加强镉环境健康基准和人体健康基准的研究。由于存在不同的人群卫生标准，难于对群体慢性镉损伤的早期健康效应进行确切的判定。后期的研究需要综合考虑环境镉暴露的来源和区域污染特征，针对不同区域建立不同的环境基准和人体健康基准。
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