双酚A(bisphenol A，BPA)是生产高分子材料如聚碳酸酯(PC)、环氧树脂等的原材料，被广泛应用于食品和饮料的容器、牙齿密封剂、婴儿奶瓶及某些家庭用具等的生产。当这些生活用品不完全聚合或暴露于高温、碱等环境中时，BPA就会释放或溶出，通过环境暴露进入人体。BPA化学结构与雌激素类似，是一种环境内分泌干扰物。目前研究发现BPA不仅广泛存在于食物、水、车间空气等外环境中，在人类尿液、血液以及母乳中也有检出报道^[1]。近年来，性激素相关肿瘤发病率呈上升趋势，国内外学者就环境内分泌干扰物对机体肿瘤发生发展的影响进行了研究。本文就BPA与性激素相关肿瘤关系的研究进展作一综述。

1 BPA与环境污染 1.1 水和空气中BPA的污染

BPA是一种人工合成的化学物质，原本在自然界中并不存在，但近年来随着塑料的广泛应用及相关产业的迅速兴起，我国上海、武汉和广州等地区均报道水环境中含有BPA。龚剑等^[2]报道珠江广州河段枯水期表层水中BPA的分布与工业废水、生活污水等排放有关，BPA质量浓度介于0.098~0.541 μg/L。薛晓飞等^[3]发现武汉市区两条河流和6个湖泊中检出BPA，质量浓度为0.009~0.199 μg/L。马晓雁等^[4]发现黄浦江水中BPA质量浓度为0.17~3.52 μg/L，以黄浦江水为原水的自来水厂出厂水水样，BPA的质量浓度为0.14~0.58 μg/L。

空气也是职业人群暴露BPA的一种途径。He等^[5]对我国华中和华东地区以BPA为原料工厂的工人职业暴露进行了调查，结果表明，90%工人血液中可检测到BPA；另外，换班后工人尿液中的BPA含量显著高于换班前，并与车间空气中BPA的含量相关。因此，职业人群暴露应该受到更大的关注。

1.2 食品和日用品中BPA的污染

在食品包装方面，BPA广泛用于食品容器的衬里、饮料的包装和奶瓶等食品容器的生产制造。但食物与食品容器长时间(或高温)接触都可能会使BPA向内容物迁移。Nam等^[6]研究发现，随着温度的升高，聚碳酸酯奶瓶中BPA的迁移可以分为滞后、稳定、老化3个阶段；在碱性环境中，pH值的升高会加速聚碳酸酯的水解，促进BPA的溶出，而pH≤5的酸性环境会延缓聚碳酸酯瓶的老化，从而减少BPA的迁移。

2 BPA与肿瘤的关系 2.1 与乳腺肿瘤的关系

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着环境污染加剧及工业化进程的加快，近年来其发病率在全球呈现上升趋势。Salehi等^[7]认为环境因素、不健康的行为和生活方式以及遗传因素均与罹患乳腺癌有关，但环境因素是导致乳腺肿瘤发生的一个重要因素。

余增丽等^[8]研究了BPA对乳腺癌细胞株(MCF-7) 增殖的影响，结果表明，MCF-7细胞经9.6×10^-6 mol/L BPA处理24 h，可促进细胞增殖和DNA合成，并推进G₀/G₁期细胞进入S期，提高细胞增殖指数；当培养时间延长至96 h，在低浓度条件下也可促进细胞增殖。Betancourt等^[9]进行的动物实验发现，与对照组相比，孕期母鼠口服250 μg/(kg·d)BPA，出生后雌性仔鼠第100 d单次灌胃30 mg/kg二甲基二苯蒽(DMBA)的小鼠，其乳腺肿瘤发生率显著增加，且缩短了DMBA介导肿瘤发生的潜在时间；仅孕期母鼠口服250 μg/(kg·d)BPA的子代雌性小鼠出生后第100 d与出生第50 d相比，增强了细胞增殖效应，孕期母鼠BPA暴露可增加子代小鼠罹患乳腺增生或乳腺癌的风险性，并缩短DMBA介导肿瘤的潜在时间。Lamartiniere等^[10]研究表明围产期和出生后早期BPA暴露改变乳腺癌易感性，缩短肿瘤潜伏期，更加易于罹患乳腺癌疾病。

化疗耐受是乳腺癌患者治疗面对的一个重要问题，顺铂作为高效的DNA损伤药物，却极少对乳腺癌患者治疗成功。LaPensee等^[11]报道了低剂量(0.01~10 nmol/L)的BPA能拮抗顺铂杀死乳腺癌细胞的效应，导致顺铂治疗乳腺癌患者失败。

2.2 与卵巢肿瘤的关系

卵巢癌是一种常见且恶性程度较高的妇科肿瘤，到目前为止，人们对其发病机制还不十分清楚。Salehi等^[12]认为长期接触BPA等内分泌干扰物可能增加患卵巢癌的危险性。

Hwang等^[13]利用BG-1卵巢癌细胞评价BPA转录水平上对基因改变的影响，结果表明在雌激素受体阳性的BG-1卵巢癌细胞上，BPA通过调节雌二醇反应性基因表现雌激素效应。Newbold等^[14]利用CD-1小鼠实验模型研究新生期BPA暴露对生殖的远期效应，后代雌性CD-1小鼠在出生后1~ 5 d分别接受10、100、1 000 μg/(kg·d) BPA皮下注射，18月龄时检查卵巢和生殖道组织的变化，结果表明100 μg/(kg·d) BPA染毒组卵巢囊性增生率显著增加。日本学者Takeuchi等^[15]调查了患有卵巢功能障碍的女性血清BPA水平，发现BPA可在所有受试者血清中被检出，患有多囊卵巢综合征的女性血清BPA浓度水平显著高于正常女性。

综上所述，细胞试验、动物试验和人群BPA血清水平调查结果均显示，BPA可能与卵巢肿瘤具有一定的正关联性。

2.3 与子宫内膜肿瘤的关系

子宫内膜癌(endometrial carcinoma)是妇科常见的恶性肿瘤，随着寿命的延长、雌激素替代疗法的日益增多等因素，其发生率已呈上升趋势^[16]。Newbold等^[14]利用小鼠实验动物模型研究新生儿时期BPA暴露对其生殖系统的远期效应，发现新生儿暴露BPA会造成严重的子宫病变如子宫腺肌病、子宫肌瘤、非典型增生和间质息肉。Hiroi等^[17]利用酶联免疫吸附试验检测绝经前女性体内BPA水平与子宫内膜增生的关系，正常子宫内膜对照组血清BPA浓度为(2.5±1.5) ng/mL，单纯子宫内膜良性增生组血清BPA浓度为(2.9±2.0) ng/mL，两组间血清BPA浓度无显著性差异，具有恶性潜在性的复杂性子宫内膜增生组血清BPA浓度为(1.4±0.4) ng/mL，另外绝经后子宫内膜癌组血清BPA的浓度为(1.4±0.5) ng/mL，后两组BPA血清浓度与与正常对照组和单纯子宫内膜良性增生组比较均有显著性差异，结果表明体内血清BPA浓度与复杂性子官内膜增生及子宫内膜癌的发生负相关，提示BPA与子宫内膜增生恶性转变可能有一定的关系，但是解释低水平的BPA如何造成这种子宫内膜恶性转变的机制还有困难，一个可能的解释是在复杂性子宫内膜增生及子宫内膜癌患者体内BPA代谢能力增强，抑或BPA对子宫内膜发挥抗雌激素样作用，更低的BPA水平对发展成复杂性子宫内膜增生和子宫内膜癌是一个更有利条件。

2.4 与前列腺肿瘤的关系

前列腺癌是男性普遍易患的一种肿瘤，不断增加的研究资料也表明，环境雌激素BPA可能影响前列腺癌的发生和进展。

Prins等^[18]将新生大鼠在出生后第1、3、5 d分别给予低剂量(0.1 μg/kg)BPA、中剂量(10 μg/kg)雌二醇和高剂量(2.5 mg/kg)雌二醇暴露，在大鼠成年(90 d)后，每个剂量组分成两组，一组空胶囊剂做对照，另一组雌二醇和生理剂量的睾酮联合持续暴露16周，7个月后前列腺组织学检查发现，新生期暴露于高剂量雌二醇组的大鼠前列腺瘤形成的发生率及得分显著高于正常对照组，而低剂量雌二醇组大鼠前列腺癌前病变的发生率及得分仅略有增加，新生期单独BPA暴露组未发现明显的前列腺病理学改变，而新生期BPA暴露联合成年后睾酮和雌二醇暴露的大鼠前列腺瘤形成的发生率及得分显著高于正常对照组，因此，暴露环境剂量水平的BPA大鼠成年后患前列腺肿瘤的风险增加。Prins等^[19]为了研究BPA对人前列腺致癌作用的影响，利用人前列腺干样细胞接种裸鼠，构建正常人前列腺动物模型，发育期通过口服低剂量、高剂量BPA暴露，分别造成0.39和1.35 ng/mL的血清游离BPA水平，高剂量组前列腺上皮内瘤样病变和腺癌发生率与空白对照组相比分别增加到33%和36%，而连续的发育期BPA体外暴露(200 nmol/L)和体内暴露(250 μg/(kg·bw))联合作用下，前列腺上皮内瘤样病变/腺癌发生率增加到45%，结果表明人类前列腺干祖细胞是直接的BPA靶标，发育期低剂量的BPA暴露增加了前列腺上皮激素依赖癌症的风险。

3 结语

综上所述，目前对环境雌激素双酚A与性激素相关肿瘤的关系有了初步的认识，特别是BPA与生殖系统肿瘤的发生发展存在一定的关联性，但因种属、暴露剂量、暴露方式等因素而有所不同。从目前国内外研究来看，大部分研究都局限在细胞学实验、动物实验中，尤其目前仍缺乏更多人群流行病学方面的研究资料，同时研究又易受到生活方式、遗传因素、特殊习惯以及年龄等诸多方面的影响，人群中性激素相关肿瘤发生率的增加是否与BPA有直接关系，亟待更加深入具体的研究和探讨。